Введение к работе
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) наряду с симпато-адреналовой является одной из основных систем, участвующих в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы (ССС), а сама ССС индикатором адаптационных реакций целостного организма (Меерсон, 1993; Агеев и др., 2008). Истощение адаптационных возможностей сердца при ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии приводит к развитию сердечной недостаточности. В таком состоянии организм обладает настолько сниженными функциональными резервами, что даже небольшие нагрузки (как физические, так и эмоциональные) могут нарушить его неустойчивое равновесие со средой (Арутюнов, Рылова, 2000; Крыжановский, 2002). Значительную роль в развитии хронической сердечной недостаточности играет повышение активности РААС. Наиболее активный компонент РААС - ангиотензин II (АТII) вызывает вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза альдостерона и усиление работы сердца (Лапина и др., 2008). Эффекты АТII обусловлены действием гормона на ангиотензиновые рецепторы, стимуляцией выброса норадреналина, повышением активности сосудодвигательного центра.
В случае длительного увеличения концентрации АТII, что наблюдается при сердечно-сосудистой патологии, будет происходить развитие гипертрофии и ремоделирование сосудов и миокарда, что приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления, росту постнагрузки на сердце и усугублению клиники заболевания ССС, в том числе и хронической сердечной недостаточности (ХСН) (Агеев и др., 2008; Лапина и др., 2008; Прибылова, Осипова, 2009; Cleland, McGowan, 1998; Ryden, 1999; Levine, 2000; Whorlow, Krum, 2000).
Одним из инструментов для изучения роли РААС в регуляции функций ССС являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), которые препятствуют образованию из ангиотензина I АТII. Ингибиторы АПФ представляют весьма разнородную группу, отличающуюся по физико-химическим (растворимости, индексу липофильности) и фармакологическим (биодоступности, лекарство-пролекарство, биотрансформации) свойствам, а, следовательно, и по проявлению своей активности в условиях различной патологии (Верткин, Талибов, 2007; Новиков, 2007). Их широко используют в клинике при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, т.к. подавляя активность РААС, они положительно влияют на функциональное состояние миокарда: снижают гипертрофию, риск развития аритмий (Леонова, 2003; Мареев, 2004; Cowie et al., 1999).
Одним из методов определения влияния РААС на сердечную деятельность может служить анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР), который позволяет оценить состояние регуляторных механизмов ССС и широко применяется в физиологии и клинике (Баевский, Иванов, 2001). Однако механизмы РААС, оказывающей свое влияние на регуляцию сердечного ритма организма при подавлении ее активности различными по природе ингибиторами АПФ у животных, находящихся в различных состояниях, до сих пор до конца не изучены. В литературе имеются лишь единичные публикации о влиянии на показатели ВСР подавления активности РААС ингибиторами АПФ у лабораторных животных и только в условиях нормы (Bernardi et al., 1998; Dias da Silva et al., 2006; Touma et al., 2009), поэтому актуальным является проведение сравнительного анализа воздействия различными по природе ингибиторами АПФ на ВСР в условиях нормы и дезадаптации на примерах кратковременного иммобилизационного стресса и экспериментальной модели ХСН.
Изучить роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и ингибиторов АПФ в регуляции сердечного ритма у крыс в норме и при дезадаптации – иммобилизационном стрессе и при экспериментальной хронической сердечной недостаточности.
-
Исследовать механизмы регуляции сердечной деятельности на разных моделях дезадаптации на основе анализа вариабельности сердечного ритма.
-
Установить особенности регуляции сердечного ритма при ингибировании активности РААС у наркотизированных животных с помощью различных по природе ингибиторов АПФ: эналаприла, квинаприла, периндоприла и лизиноприла.
-
Изучить состояние системы регуляции сердечной деятельности у крыс при кратковременном иммобилизационном стрессе в условиях ингибирования РААС.
-
Исследовать состояние механизмов регуляции сердечного ритма у крыс при экспериментальной ХСН и с помощью ингибиторов АПФ оценить участие РААС в нарушении адаптации сердечно-сосудистой системы.
Впервые проведено комплексное исследование по выяснению роли РААС в регуляции сердечного ритма у крыс, находящихся в различных состояниях (наркоз, иммобилизационный стресс, экспериментальная ХСН), путем снижения ее активности различными по природе ингибиторами АПФ с применением статистических, геометрических методов и метода спектрального анализа ВСР.
У наркотизированных крыс однократное снижение активности РААС квинаприлом привело к выраженному увеличению тонуса парасимпатического отдела АНС. Остальные ингибиторы АПФ (эналаприл, периндоприл и лизиноприл) наоборот повышали активность симпатического отдела АНС.
Однократное ингибирование активности РААС у крыс, находящихся в состоянии кратковременного иммобилизационного стресса, привело к возрастанию активности симпато-адреналовой системы (особенно при введении эналаприла) и снижению тонуса парасимпатического отдела АНС.
Впервые показано, что длительное снижение активности РААС путем использования различных ингибиторов АПФ у крыс с экспериментальной ХСН вызвало разнонаправленное изменение активности АНС. По сравнению с интактными животными лизиноприл и, особенно, эналаприл вызвали повышение тонуса парасимпатического отдела, а квинаприл и периндоприл –симпатического отдела АНС.
Результаты, полученные в настоящем исследовании, дополняют знания о роли РААС в регуляции деятельности ССС, о значении снижения ее активности различными по природе ингибиторами АПФ, об особенностях влияния их на функционирование систем, регулирующих сердечную деятельность, у наркотизированных животных и у крыс в условиях дезадаптации на примере иммобилизационного стресса и модели ХСН.
Полученные экспериментальные данные имеют существенное значение для медицины, т.к. позволяют сделать аргументированный выбор ингибиторов АПФ при лечении различной патологии ССС. Исходя из наших данных, наибольшую стабильность в условиях экспериментальной патологии проявил липофильный квинаприл.
