Введение к работе
Актуальность темы
В настоящее время большое внимание уделяется изучению механизмов вазоконстрикции и вазодилатации. Немаловажную роль в этом играет исследование влияния различных эндогенно-синтезирующихся субстанций на сократимость сосудов, в частности, веществ, выделяющихся из периадвентициальной жировой ткани, как наименее изученной субстанции, принимающей участие в регуляции функции сосудов.
До 80-х годов XX века существовал традиционный взгляд на жировую ткань как на простой энергонакопитель, поэтому обычно жировую ткань, окружающую практически все сосуды, удаляли при изучении их сократительных свойств. Поскольку позднее было показано, что жировая ткань выделяет ряд биологически-активных веществ, изучение роли жировой ткани в паракринной регуляции сосудистого тонуса, особенно тонуса резистивных сосудов, которые принимают участие в регуляции сопротивления кровотоку, приобретает большое значение. Нарушение паракринной регуляции сосудистого тонуса может быть причиной сосудистой дисфункции при гипертензии и метаболических заболеваний. По данным M. Gollasch и др. (2004), периадвентициальный жир (ПАЖ), окружающий аорту и брыжеечную артерию обладает вазорелаксирующим свойством. На аорту ПАЖ действует через АТФ-зависимые калиевые каналы (Lohn M., 2002), а на брыжеечную артерию - через потенциал-управляемые калиевые каналы (Verlohren S., 2004), что свидетельствует о различных механизмах действия ПАЖ у разных типов сосудов.
Скелетные мышцы нижних конечностей млекопитающих представляют собой большой орган, на кровоснабжение которого необходимо около 30% общего объема циркулирующей крови. Поэтому тонус сосудов, кровоснабжающих скелетные мышцы, вносит важный вклад в общее кровяное давление. Кроме того, известно, что нарушение кровоснабжения скелетных мышц организма является одним из факторов, лимитирующих их работоспособность и одной из причин нарушения функций и возникновения патологических процессов в тканях (Mironova ZS., 1982). Следовательно, изучение факторов, влияющих на сократимость скелетных артерий, является актуальным. В частности, важным является изучение влияния ПАЖ на сократимость мелких артерий, снабжающих скелетные мышцы.
Цель и задачи исследования
Целью настоящей работы явилось изучение влияния периадвентициального жира на сократимость мелких артерий крысы и исследование путей реализации этого действия. Исходя из поставленной цели, были сформулированы следующие задачи:
-
Выявить влияние периадвентициального жира на сократимость a. gracilis.
-
Установить клетки-мишени действия ПАЖ – эндотелия или/и гладких мышц сосудистой стенки
-
Исследовать роль эндотелия в механизме действия жировой ткани.
-
Выявить ионные каналы, опосредующие эффект периадвентициального жира.
-
Изучить свойства выходящего калиевого тока в изолированных гладкомышечных клетках a. gracilis.
-
Определить влияние блокатора KCNQ (KV7) каналов на выходящий калиевый ток в свежеизолированных гладкомышечных клетках a. gracilis.
Научная новизна работы
Получены принципиально новые данные об экспрессии потенциал-управляемых калиевых каналов семейства KV7 в гладкомышечных клетках мелких артерий.. Изучен эффект специфического блокатора KV7 каналов XE991 в концентрации 10 мкМ и 100 мкМ на выходящий К+-ток в гладкомышечных клетках мелких артерий на примере a. gracilis
Впервые исследована гипотеза о влиянии периадвентициальной жировой ткани на сократимость мелких артерий, принимающих участие в регуляции общего периферического сопротивления. Были изучены пути реализации антиконтрактильного действия ПАЖ.
Впервые показано, что периадвентициальный жир, окружающий артерию, снабжающую скелетную мышцу, обладает антиконтрактильным действием на сосуд. Обнаружено, что эффект периадвентициального жира на сосуды реализуется путем активации KV каналов, относящихся к семейству KV7, локализованных в гладкомышечных клетках.
Теоретическая и практическая значимость результатов исследования
Полученные данные существенно развивают современные представления о механизмах регуляции сосудистого тонуса и роли в этом адипокинов. Теоретическое значение работы заключается в том, что впервые изучено паракринное влияние периадвентициальной жировой ткани на артериальный тонус мелких сосудов. Полученные данные увеличивают потенциальную важность периадвентициального жира и KV каналов, локализованных в ГМК в регуляции сократимости сосудов. Кроме того, в гладкомышечных клетках a. gracilis методом patch-clamp было показано наличие потенциал-управляемых калиевых каналов подсемейства KV7 и исследовано влияние специфического блокатора XE991.
Практическая значимость результатов заключается в том, что на базе полученных экспериментальных данных можно осуществить целенаправленный поиск и изучение фармакологических препаратов для регуляции сосудистого тонуса и лечения сердечнососудистых нарушений.
Апробация работы
Основные положения работы докладывались на Международной студенческой научной медицинской конференции им. Пирогова, РГМУ, (Москва, 15 мая 2005 года); Международном молодежном научном форуме «Ломоносов-2005» (Москва, 12-15 апреля 2005 года); Научной конференции сотрудников института физиологии университета Росток (Германия, Росток, 6 ноября 2006 год); Совместной конференции институтов физиологии университетов городов Росток, Аарус, Лундт (Германия, Росток, 5 декабря 2005 год); 85-ом съезде Немецкого физиологического общества (Германия, Мюнхен, 26-29 марта 2006 года); XI ганзейском съезде по физиологии (Германия, Любек, 20 июня 2006 года); Научной конференции лаборатории физиологии сердца университета Торонто (Канада, Торонто, 29 сентября 2006 год); 86-ом съезд съезде Немецкого физиологического общества (Германия, Ганновер, 26-29 марта 2007 года); Всероссийской конференции молодых исследователей (Санкт-Петербург, 20-21 апреля 2007 года). Диссертация апробирована на совместной научной конференции кафедры фундаментальной и прикладной физиологии МБФ РГМУ, кафедры нормальной физиологии и кафедры общей патологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (Россия, Москва, 10 октября 2007 года).
Внедрение результатов исследования
Результаты диссертации внедрены в практическую деятельность и используются в научно-исследовательской работе и учебном процессе на кафедре нормальной физиологии РГМУ и кафедре фундаментальной и прикладной физиологии медико-биологического факультета РГМУ.
Публикации
Материалы диссертации изложены в 7 научных публикациях в отечественных и зарубежных изданиях, в том числе 1 статья – в научном журнале, рекомендованном ВАК РФ.
Структура и объем работы
Диссертационная работа состоит из 5 глав: обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты и их обсуждение, выводы и список использованной литературы.
Работа изложена на 149 страницах машинописного текста, включая 6 таблиц, 39 рисунков и список литературы из 207 источников.
