Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы .10
1.1. Физиологические параметры иммунной системы и их физиологическое взаимодействие при защите организма человека в меняющихся условиях среды .10
1.2. Функциональная активность лейкоцитов и лимфоидных популяций человека при адаптации .23
1.3. Влияние цитокинов на активность дифференцировки лимфоцитов и антителообразования 33
1.4. Физиологическое состояние человека в неблагоприятных климатоэкологических условиях среды 35
Глава 2. Материалы и методы исследования .44
Глава 3. Соотношение клеточных популяций и антителообразования у клинически здоровых людей (г. Москва) 54
Глава 4. Соотношение клеточных популяций и Антителообразования у клинически здоровых людей (г. Архангельск) 77
Глава 5. Корреляционные соотношения фенотипов лимфоидных популяций в физиологическом иммунном ответе .95
Заключение 107
Выводы .128
Практические рекомендации .129
Список литературы .130
- Функциональная активность лейкоцитов и лимфоидных популяций человека при адаптации
- Влияние цитокинов на активность дифференцировки лимфоцитов и антителообразования
- Физиологическое состояние человека в неблагоприятных климатоэкологических условиях среды
- Соотношение клеточных популяций и Антителообразования у клинически здоровых людей (г. Архангельск)
Функциональная активность лейкоцитов и лимфоидных популяций человека при адаптации
Иммунную систему человека составляют примерно 1012 диффузно распределнных клеток различных типов, главным образом лимфоцитов и их фенотипов; общая масса всех этих клеток достигает 1 кг. Они образуются из полипотентных стволовых клеток костного мозга, которые дают начало лейкоцитам, дифференцирующимся далее по двум различным направлениям: миелоидному и лимфоидному. Миелоидная линия дифференцировки обеспечивает образование гранулоцитов и моноцитов, которые в дальнейшем выполняют фагоцитарную функцию и играют главную роль в базисной защите. Лимфоидная линия дифференцировки дат клетки, осуществляющие специфический иммунный ответ, - Т- и В-лимфоциты и их фенотипы [119].
Предметом физиологических и эколого-иммунологических исследований является изучение состояния иммунитета в различных условиях среды обитания.
Созревание и дифференцировка лимфоцитов сопровождается изменением его рецепторного аппарата. Наличие на поверхности лимфоцита соответствующих молекул, дифференцирующих маркеров (Claster Differention - СD), позволяет различать фенотипы лимфоцитов: CD3- зрелые функционально активные лимфоциты, CD5 – все Т-клетки, CD4 – хелперы индукторы, CD8 – супрессоры-киллеры, CD10 – пре В-клетки, CD11 – клетки моноцитарного ряда, CD20 и CD22 – В-клетки, CD25 – клетки с рецепторами к интерлейкину-2, CD71 – клетки с рецепторами к трансферрину, CD95 – клетки с рецепторами к апоптозу и другие [ 48, 49, 53, 92, 95, 106, 110, 112, 114, 115] .Многочисленные литературные данные свидетельствуют о большом значении равновесия (или уравновешивания) физиологических процессов организма с окружающей средой [100]. У северян чаще развиваются заболевания, сопровождающиеся извращенными окислительными процессами (преобладают формы вредного для клеток и тканей перекисного окисления), происходят другие изменения обмена веществ [2, 3, 6].
По мнению ряда авторов [76, 77, 80, 87, 88] в механизме развития иммунного дисбаланса первичным и основным процессом является повреждение, разрушение, дезорганизация структур и функций организма. Все реактивные, защитные компенсаторные, приспособительные процессы всегда являются вторичными, развивающимися вслед за повреждениями, вызванными тем или иным воздействием на организм [2, 3]. Известно, что в ходе развития любого иммунного дисбаланса или патологии, приспособительные и компенсаторные реакции сами могут становиться вредными для организма человека и тяжело влиять на его физиологическое состояние [157].
Активация лимфоцита в периферических лимфоидных тканях - это инициированные внешними сигналами (следовательно, через рецепторы для этих сигналов на клеточной мембране лимфоцита) биохимические реакции внутри клетки приводящие к активизации и транскрипции с определенных генов, что в свою очередь приводит к пролиферации и додифференцировке лимфоцита (т.е. биосинтезу специфических цитокинов и мембранных молекул). Почему пролиферация обязательный процесс при активации лимфоцита в начале развития иммунного ответа? Пролиферация в периферических тканях в норме - исключительное свойство именно лимфоцитов. Другие клетки крови, в том числе клетки доиммунных механизмов резистентности к инфекциям, фагоциты, в периферических тканях не пролиферируют, даже будучи активированными к действию после встречи со своим целевым объектом. Обязательность пролиферации для лимфоцитов объясняется все тем же уникальным свойством лимфоцитов -огромным числом вариантов рецепторов для антигена (1016-1018). Отсюда следует, что численность лимфоцитов с конкретным рецептором - один или мало, если учесть перекрестно-реагирующие с разной аффинностью рецепторы, то несколько тысяч клеток. Для адекватной санации от антигена лимфоцитов нужного клона надо столько, сколько потребуется. Поэтому пролиферация клона заложена в жизненную программу каждого лимфоцита – в периферической крови после встречи с антигеном [117].
Запрограммированность лимфоцитов на пролиферацию объясняет еще два явления, характеризующих именно лимфоидную ткань. Первое -запрограммированность на апоптоз - обязательное как ни в одной другой ткани явление у млекопитающих. Второе: опухолевая трансформация лимфоцитов происходит чаще, чем в клетках других гистотипов, так как в нормальных механизмах пролиферации есть чему «сломаться» в сторону патологического лимфопролиферативного процесса.
Активация Т-лимфоцита антигеном осуществляется при сочетанном взаимодействии некоторых молекул на поверхности Т-лимфоцита с рядом комплементарных молекул на поверхности антигенпредставляющей клетки. Это взаимодействие принимает морфологическую форму, получившую название супрамолекулярных агрегатов. Недавно на лимфоцитах от трансгенных по генам TCR мышей (у которых все Т-лимфоциты имеют одинаковый TCR, антиген для которого точно известен) люди научились прямо наблюдать эти структуры под флюоресцентным микроскопом высокого разрешения. Взаимодействующие молекулы мембран между двумя клетками называют еще межклеточным интерфейсом. Интерфейс между Т-лимфоцитом и антигенпредставляющей клеткой состоит из следующих молекул. Со стороны Т-лимфоцита эти молекулы следующие: TCR, СD4 или СD8, СD28, CD40L, СD45. Со стороны антигенпредставляющей клетки комплементарные молекулы-лиганды соответственно следующие: «пептид -MHC-I или II», В-7.1 и В-7.2, СD40 [117].
Влияние цитокинов на активность дифференцировки лимфоцитов и антителообразования
Уровень содержания Т-клеток естественных киллеров CD16+ повышен и в среднем составил 0,45±0,01109 кл/л, без существенных различий по полу. Дефицит содержания Т-хелперов не установлен; Т-хелперы составляют 28,57±0,39% от общего содержания лимфоцитов. Уровни содержания в периферической крови москвичей цитотоксических Т-клеток относительно высоки, в среднем составляют 0,49±0,01109 кл/л без существенных различий у женщин и мужчин. В среднем у 132 человек содержание CD8+ было выше общепринятых границ (88,84%), в том числе у 90 женщин (93,75%) и 42 мужчин (75,00%).
Содержание натуральных киллеров CD8+ в среднем составило 0,45±0,01109 кл/л, не выявлено различий их уровней у мужчин и женщин. Значительные уровни их концентраций ( 0,5 109 кл/л) наблюдали у 26 женщин и 17 мужчин (соответственно 26,04 и 30,36%). Концентрации натуральных киллеров в периферической крови у москвичей составляют 20,74% от общего содержания лимфоцитов, 42,45% от содержания зрелых Т-клеток и 38,46% от концентрации CD5+.
Содержание малодифференцированных клеток CD10+ в среднем 0,30±0,01109 кл/л, что достаточно велико и существенно не отличается у женщин и мужчин.
Уровень содержания активированных Т-лимфоцитов с рецептором к IL-2 довольно высок, составляет в среднем 0,72±0,01109 кл/л, без существенных различий в зависимости от пола обследуемых (с колебаниями у женщин и мужчин, соответственно, 0,70±0,01109 кл/л и 0,75±0,02109 кл/л; р 0,001). Уровень активированных через рецептор IL-2 Т-лимфоцитов составил в среднем 33,31% (соответственно 34,95% для женщин и 31,66% для мужчин) от общего содержания лимфоцитов и 36,79% от концентрации зрелых Т-лимфоцитов.
Количество клеток с антигенами HLA-DRII в среднем составило 0,54±0,01109 кл/л без значимых различий у женщин и мужчин. Доля клеток, активированных через антигены HLA-DRII, составила в среднем 24,95%, в том числе 26,21% у женщин и 23,68% у мужчин. Относительное содержание HLA-DRII в составе зрелых Т-лимфоцитов составило в среднем 50,94%, в том числе 48,65% у женщин и 49,11% у мужчин. р 0,001; р 0,01 при сравнении группы женщин с группой мужчин
Концентрации лимфоцитов, активированных через рецептор к трансферрину, были низкими и одинаковыми у женщин (0,39±0,02109 кл/л), и мужчин (0,39±0,03109 кл/л), составляя соответственно 18,93 и 17,11% от общего количества лимфоцитов (рис.3). Известно, что экспрессия рецепторов CD71+ обеспечивает дифференцировку и созревание Т-лимфоцитов [57, 110, 111]. Выявление трансферрина методом ИФА имеет повышенные средние значения 3,36±0,16 г/л, при этом у женщин данный показатель достоверно выше - 3,39±0,10 г/л, чем у мужчин 3,34±0,22 г/л. Частота повышенных уровней транферрина колеблется в пределах 58-59%, (рис. 4). Рис. 4. Частота регистрации дефицита активных Т-лимфоцитов в периферической крови у жителей г. Москва, (%).
Доля активированных Т-клеток СD25+ от общего содержания зрелых Т-лимфоцитов составила 36,79% в среднем, 36,79% у женщин и 36,79% у мужчин и соответственно 36,79, 35,14 и 34,82% от содержания зрелых Т-лимфоцитов (рис.1-2). В тоже время концентрации сывороточного трансферрина были повышены более, чем у половины обследуемых лиц. В целом содержание данного железосодержащего белка в сыворотке крови было повышено у 88 обследуемых (57,89%), в том числе у 57 женщин (59,38%) и 31 мужчины (55,36%). Между содержанием сывороточного трансферрина и концентрациями CD71+ установлена отрицательная взаимосвязь очень высокой значимости (r=-0,76).
Среднее содержание естественного митогена РЭА составило 3,30±0,33 нг/мл; выявлена статистически достоверная разница среднего уровня РЭА у женщин и мужчин (соответственно 1,40±0,13 и 5,21±0,11; p 0,001). Частота повышенных концентраций изучаемых в работе гликопротеинов находится в пределах 3-3,5%; статистически значимых корреляций с уровнями пролиферативной активности лимфоцитов и их фенотипами не установлено (r 0,33; p 0,05).
Установлено существенное различие в уровне содержания клеток, меченых внешним фас-лигандом CD95+ и подготовленных к апоптозу. У женщин концентрация указанных клеток была значительно выше (0,79±0,36 и 0,44±0,02109 кл/л, p 0,001). Устанавливается также тенденция к более высокому содержанию Т-лимфоцитов в составе CD5+. Функциональную активность клеток определяли в реакциях бласттрансформации в иммуноглобулинах и цитокинах. В функциональной активности лимфоцитов преобладает ответ на Кон А, содержание в среднем 52,85±1,26%. Уровень бласттрансформирующего эффекта на фитогемагглютинин был 39,37±0,76% (спонтанная БТЛ 18-20%). Полученные данные свидетельствуют о высоком уровне бласттрансформации у москвичей и преобладании ответа В-лимфоцитов, поскольку на Кон А отвечают и Т- и В-лимфоциты (p 0,01).
Бласттрансформирующая способность лимфоцитов периферической крови жителей г. Москвы характеризуется высоким уровнем спонтанной бласттрасформации лимфоцитов (19,57±0,18%) без значимых различий у мужчин и женщин. На относительно высоком фоне спонтанной бласттрансформации регистрируется низкая активность на митогены Т-лимфоцитов (39,37±0,76%) без разницы таковой у женщин и мужчин. Анализ лимфоцитограммы свидетельствует о высоком уровне спонтанной лимфопролиферации: содержание больших гранулярных лимфоцитов составляет в среднем 19,57±0,65. Отмечается довольно низкая активность РБТЛ с фитогемагглютинином (39,37±0,76%). Бласттрансформация В-клеток под влиянием конканавалина А, напротив, очень велика и составляет в среднем 52,85±1,26%.
Так, повышенная фоновая активизация иммунологических клеток с выраженной спонтанной бласттрансформацией лимфоцитов приводит к торможению бласттраснсформирующей активности под влиянием ФГА или иной стандартной антигенной нагрузке. Это может сказываться при необходимости реализации противоинфекционной защиты, трансплантационных реакций и противоопухолевого иммунитета. Довольно сильная связь наблюдается между спонтанной и индуцированной ФГА бласттрансформацией (r=0,81). Учитывая, что между активностью спонтанной бласттрансформацией и индуцированной конконвалином А взаимосвязи нет, можно полагать, что фоновая спонтанная бласттрансформация отражает преимущественно таковую у Т-лимфоцитов [32 126].
Физиологическое состояние человека в неблагоприятных климатоэкологических условиях среды
Итак, установлено, что активизация пролиферативных процессов клеток миелоидного ряда приводит к увеличению концентрации пропердина и С3 в крови, увеличению общего содержания лимфоцитов путем перераспределения части маргинального пула в циркулирующий пул.
Известно, что NK-клетки синтезируют ростовые факторы – грануло-макрофагальный и гранулоцитарный колониестимулирующий, цитокины TNF-, IL-12, IL-15, IL-18 и IL-10, а также IFN, который стимулирует экспрессию HLA-1 на поверхности антиген представляющих клеток. Молекулы класса I экспрессируются практически на всех клетках организма, что позволяет цитотоксическим клеткам найти любую клетку, несущую измененную молекулу I или другой е вариант (HLA-DRII). Таким образом, NK являются промежуточными клетками, выполняющими цитотоксические реакции врожденного и адаптивного иммунитета.
Практически во всех случаях регистрируется прямая взаимосвязь содержания NK и CD8+. Так у лиц (44 человека) с повышенными концентрациями NK ( 1,0109 кл/л; в среднем 1,24±0,11109 кл/л) содержание Т-цитолитических лимфоцитов составило в среднем 0,67±0,08109 кл/л; в группе лиц (49 человек) с относительно низкой концентрацией натуральных киллеров ( 0,3109/л; в среднем 0,26±0,05109 кл/л) уровень содержания CD8+ составил в среднем 0,32±0,06109 кл/л; p=0,023). Подобная закономерность выявлена при анализе соотношения содержания натуральных киллеров и Т-хелперов лимфоцитов в периферической крови у людей данных обследуемых групп (соответственно 0,66±0,09109 кл/л и 0,41±0,08109 кл/л; p=0,02). Интерес представляет тот факт, что при активизации натуральных киллеров параллельно активизируется и Т-хелперная активность, и CD8+. Другими словами, активизация натуральных киллеров не предопределяет направление дифференцировки Т-лимфоцитов
Стимулирующее влияние NK на дифференцировку Т-лимфоцитов вероятнее всего связано с наличием на поверхности NK дифференцировочных антигенов Т-лимфоцитов (CD6, 7, 8) и способностью этих клеток секретировать широкий спектр интерлейкинов. [223]. Важное значение для лимфопролиферации играет напряженность кислорода в тканях [42, 166]. В условиях гипоксии подавляется дифференцировка нормальных киллеров из гемопотических стволовых клеток, при этом снижается экспрессия мРНК транскрипционных факторов, влияющих на дифференцировку натуральных киллеров [206]. Для развития иммунного ответа необходимы по крайней мере 3 сигнала для развития иммунного ответа: запуск активности Т-клеточного рецептора для антигена, действие костимулирующих молекул и влияние провоспалительных цитокинов. Экспрессия костимулирующих молекул обеспечивает дополнительный приток в клетку железа для повышения активности кислород зависимых реакций (CD71+), активирующее влияние IL 2 (CD25+) и HLA-DRII. Известно, что пролиферативные процессы связывают с перестройкой метаболизма клетки [187, 203]. Важное значение для развития иммунной реакции играет напряженность кислорода в тканях [42, 166]. Пролиферация клетки связана с экспрессией рецептора к трансферрину [180]. Лимфоциты и NK начинают активно синтезировать IL-2 сразу после появления мембранного рецептора к трансферрину. Это объясняется тем, что сам трансферрин стимулирует синтез ДНК, активирует Т-лимфоциты, выработку интерлейкина-2, стимулирует пролиферацию моноцитов.
Молекулам HLA DRII отводится ключевая роль в регуляции активности всех антиген представляющих клеток [61] Снижение экспрессии HLA-DR+ характерно для иммунодефицитов и хронических воспалительных процессов [103, 118]. Стимулирующие молекулы CD71+, HLADRII и CD25+ выявлены соответственно на мембране 37,68±1,28, 52,04±1,32 и 68,86±1,23% зрелых Т 112 лимфоцитов (CD3+). Существенных различий в зависимости от групп обследуемых людей не выявлено (соответственно 36,79±1,31; 50,94±1,29; 67,93±1,35 и 38,54±1,25; 53,13±1,35 и 69,79±1,12).
Дифференцировка Т-лимфоцитов приводит к двум независимым субпопуляциям, одна из которых запрограммирована на киллерно/супрессорную функцию, отвечая на HLA I; вторая активируется HLA II и призвана индуцировать (помогать) другим типам клеток в иммунном ответе [146, 149]. Превращение антиген-реактивной Т-клетки в супрессорную происходит по типу обратной связи: степень супрессорной активности увеличивается пропорционально числу активированных клеток, а основной мишенью действия супрессоров, являются те же индукторные клетки, ответственные за активацию данного пути дифференцировки [147, 181]. Приобретение цитолитической и индукторной функций связано с потерей предшественниками дифференцирующих молекул [132, 202]. Мы предполагаем, что приобретение супрессорных функций индукторами CD4+ связано с потерей клеткой мембранных HLA-DRII -рецепторов. Так, разделив анализируемые результаты исследования на группы с низким (35 человек) и высоким (47 человек) содержанием HLA-DRII+ (в среднем соответственно 0,25±0,06109 кл/л и 0,81±0,11109 кл/л; p=0,02), установлены значительные различия содержания в данных группах клеток с мембранным CD4+: соответственно 0,38±0,07109 кл/л) и 0,79±0,11109 кл/л; p=0,02). Активационные молекулы CD71+, HLA-DRII+ и CD25+ выявлены соответственно в 37,68±1,28, 52,04±1,32 и 68,86±1,23% зрелых Т-лимфоцитов (CD3+). Существенных различий в зависимости от групп обследуемых людей не выявлено (соответственно 36,79±1,31; 50,94±1,29; 67,93±1,35 и 38,54±1,25; 53,13±1,35 и 69,79±1,12).
Соотношение клеточных популяций и Антителообразования у клинически здоровых людей (г. Архангельск)
Изменение функции антиген-реактивной Т-клетки на супрессорную происходит по типу обратной связи: Cтепень супрессорной активности увеличивается пропорционально числу активированных клеток, а основной мишенью действия супрессоров, являются те же индукторные клетки, ответственные за активацию конкретного пути дифференцировки [147, 181]. Приобретение супрессорных функций обычно связано с потерей дифференцирующих молекул [132, 202]. Возможно, что приобретение супрессорных функций индукторами CD4+ связано с потерей клеткой мембранных HLA-DRII. Так, разделив анализируемые результаты исследования на группы с низким (35 человек) и высоким (47 человек) содержанием клеток HLA-DRII (в среднем соответственно 0,25±0,06109 кл/л) и 0,32±0,11109 кл/л; p=0,022 и 0,026), установлены значительные различия содержания в данных группах клеток с мембранным CD4+: соответственно 0,38±0,07109 кл/л) и 0,79±0,11109 кл/л; p=0,025 и 0,029). Содержание Т-хелперов (CD4+) ассоциировано с экспрессией HLA-DRII и, возможно, что потеря индукторной функции Т-хелпером связана с прекращением экспрессии и щетингом клеткой антигенов HLA-DRII.
Концентрации СD5+ были равны в среднем 1,12±0,02109 /л, в том числе 1,17±0,04109 кл/л у жителей Москвы и 1,06±0,07109 кл/л у жителей Архангельска. Кластер CD5+ экспрессируют как Т-лимфоциты, так и В-клетки. Известно, что СD5+ экспрессирует минорная часть В-лимфоцитов, 125 преимущественно синтезирующая IgM и аутоантитела. Скорее всего, экспрессия СD5+ касается только инициации IgM, а совпадение с синтезом аутоантител связано с тем, что секреция аутоантител, особенно у практически здоровых людей, ограничивается преимущественно синтезом класса макроиммуноглобулинов без заметного переключения на синтез IgG. Удельный вес содержания CD10+ (0,29±0,02109 кл/л) от CD5+ (1,12±0,06109 кл/л) составляет 25,89±0,35% в среднем, в том числе 25,64±0,48% у жителей Москвы и 25,47±0,51% у жителей Архангельска. Концентрации В-лимфоцитов и CD10+ оказались практически одинаковыми (концентрации В-лимфоцитов соответственно 0,33±0,02 в среднем, 0,32±0,03 и 0,33±0,04109 кл/л у жителей Москвы и Архангельска). Поэтому относительные уровни удельного веса CD10+ и В-лимфоцитов в составе CD5+ также практически равнозначны. Поскольку экспрессия CD10+ предшественниками клеток гемопоэтического ряда предопределяет их развитие по В-клеточному типу [142], можно полагать, что в периферической крови В-клеточная популяция представлена преимущественно клетками, способными к пролиферации.
Принимая во внимание, что супрессивная роль IgM (или В-клеток, их синтезирующих) на антителообразование известна, можно предположить, что экспрессия СD5+ как-то связана с этой супрессией. И, вероятнее всего, суть заключается в том, что, как известно, СD5+ стимулирует синтез естественного иммунодепрессанта IL-10 В-клетками через систему STAT3 [150], тем самым снижает активность антителообразования.
Поддержание иммунного гомеостаза обеспечивается и апоптозом иммунокомпетентных лимфоцитов, которому повергаются зрелые дифференцированные клетки, меченные СD95+, в том числе Т- и В-лимфоциты. В среднем доля помеченных к апоптозу клеток среди зрелых Т-лимфоцитов составила 55,34±1,67, в том числе 57,55±1,85 и 53,13±2,09% у жителей Москвы и Архангельска соответственно. Было бы более объективно определять данный уровень от содержания CD5+, включающего не только Т-клетки, но и В-лимфоциты. Клетки, меченные для апоптоза, в общей сумме содержания Т- и В-зрелых лимфоцитов составляют в среднем 50,13±1,46 (соответственно 52,14±2,13 и 48,11±1,87% у жителей Москвы и Архангельска). Создается впечатление, что уровень апоптоза, индуцированного внешним путем, соизмерен уровню активизации. Вполне логично предположить, однако, что в инициации апоптоза внешним путем могут преобладать факторы межклеточного пространства. Во всяком случае, выявляется прямая зависимость содержания СD95+ и концентраций пропердина, а также ЦИК и IgM. Итак, клетки, меченные для апоптоза, в общей сумме содержания Т- и В-зрелых лимфоцитов (CD5+) составляют в 50,13±1,46 (соответственно 52,14±2,13 и 48,11±2,87% у жителей Москвы и Архангельска); выявляется прямая взаимосвязь содержания СD95+, с одной стороны, и концентраций пропердина, а также ЦИК и IgM,с другой (r=0,59; 0,48 и 0,51).
Полученные в исследовании результаты позволяют утверждать, что в условиях воздействия на организм человека комплекса разных неблагоприятных факторов меняющейся среды (мегаполис средней полосы и Приарктический регион) развивается практически однотипная реакция повышения фоновых уровней антитело-зависимых, клеточно опосредованных реакций, что сокращает резервные возможности регуляции с риском формирования функциональной недостаточности Т-лимфоцитов, дисиммуноглобулинемии и дефицита фагоцитарной защиты: дефицит активных фагоцитов 85,53% среди жителей Москвы и 92,10% у проживающих в Архангельске, дефицит содержания в крови IgA соответственно в 78,19 и 64,47% и зрелых Т-лимфоцитов соответственно 45,39 и 51,31%. У проживающих в неблагоприятной климатической обстановке выше частота регистрации повышенных концентраций IgM (соответственно 56,32 и 38,16%), IgE (23,03 и 9,21%) и РЭА (9,87 и 3,21%).
Полученные в работе результаты исследования свидетельствуют о том, что физиологическая регуляция иммунного ответа характеризуется вовлечнностью минимального количества фенотипов лимфоцитов и других иммунологических показателей, меньшим удельным весом их от общего количества лимфоцитов и минимальным количеством жстких корреляционных взаимосвязей. В то же время большая вовлечнность фенотипов лимфоцитов, больший удельный вес их от общего количества лимфоцитов, множество жстких корреляционных связей способствуют формированию иммунных дисбалансов, что в конечном итоге может проявиться развитием вторичных экологически зависимых иммунодефицитов.
