Содержание к диссертации
Введение
1. Введение 4
1.1. Актуальность темы 4
1.2. Цели и задачи 6
1.3. Научно-практическая значимость 7
1.4. Положения, выносимые на защиту 8
1.5. Апробация результатов 8
2. Обзор литературы 9
2.1. Перекисное окисление липидов в организме и его регуляция 9
2.1.1. Развитие представлений об окислении в биологических системах 9
2.1.2. Основные свободнорадикальные соединения в организме и их источники 13
2.1.3. Источники активных форм кислорода в ткани мозга 17
2.1.4. Антиоксидантные соединения и особенности антиоксидантной системы мозга 20
2.1.5. Антиоксидантные соединения пептидной природы 22
2.2. Роль свободнорадикальных процессов в регуляции функций организма... 24
2.2.1. Редокс-гомеостаз при различных патологических состояниях 24
2.2.2. Роль свободнорадикальных процессов в регуляции работы мозга 27
2.2.3. Перекисное окисление липидов в ткани мозга и поведение животных.30
2.2.4. Влияние антиоксидантов на поведение животных 32
2.3. Методы фармакологического анализа обучения и памяти у животных 35
3. Материалы и методы 41
3.1. Животные и введение препаратов 41
3.2. Тестирование основных параметров поведения экспериментальных животных 43
3.3. Изучение формирования условного рефлекса пассивного избегания 44
3.4. Выработка условного рефлекса активного избегания 46
3.5. Функциональные нарушения реакции активного избегания 48
3.6. Выработка пищедобывательного условного рефлекса 49
3.7. Оценка состояния процессов перекисного окисления липидов в ткани мозга 51
3.8. Определение содержания аминокислот и нейромедиаторов в ткани мозга.55
3.9. Статистический анализ данных 57
4. Результаты и обсуждение 58
4.1. Действие карнозина на поведение животных в тестах 58
4.1.1. Характеристика поведения животных в открытом поле 58
4.1.2. Характеристика поведения животных в тёмно-светлой камере 60
4.1.3. Характеристика поведения животных в приподнятом крестообразном лабиринте 61
4.1.4. Сопоставление результатов поведенческих тестов 63
4.2. Действие карнозина на выработку условного рефлекса пассивного избегания 65
4.3. Действие карнозина при длительном обучении животных 67
4.3.1. Выработка условного рефлекса активного избегания 67
4.3.2. Поведение животных при функциональных нарушениях реакции избегания 72
4.3.3. Выработка пищедобывательного условного рефлекса 75
4.4. Содержание моноаминов в гипоталамусе крыс Wistar при обучении и влияние карнозина 79
4.5. Содержание медиаторных аминокислот в гипоталамусе крыс Wistar при обучении и влияние карнозина 88
4.6 Характеристика процессов перекисного окисления липидов в структурах головного мозга интактных крыс Wistar 92
4.7. Перекисное окисление липидов в ткани мозга крыс Wistar при обучении в ситуации отрицательного подкрепления и протекторная роль карнозина... 95
4.8. Перекисное окисление липидов в ткани мозга крыс Wistar при обучении в ситуации положительного подкрепления и протекторная роль карнозина 104
4.9. Перекисное окисление липидов в ткани мозга крыс Wistar и протекторная роль карнозина при выработке УРПИ 110
5. Заключение 113
6. Выводы 126
Список сокращений 127
Список литературы
- Научно-практическая значимость
- Антиоксидантные соединения и особенности антиоксидантной системы мозга
- Изучение формирования условного рефлекса пассивного избегания
- Содержание моноаминов в гипоталамусе крыс Wistar при обучении и влияние карнозина
Научно-практическая значимость
Важная роль кислорода в процессах жизнедеятельности организма была отмечена ещё А. Лавуазье, который определил жизнь как процесс медленного горения (Кривобокова, 1971). В самом определении жизни уже заложена главенствующая роль окисления для её поддержания и развития. Кислород, появившийся на Земле как закономерный результат жизнедеятельности живых организмов 3200 млн. лет назад, является с тех пор главным фактором в эволюции сложных органических макромолекул: белков, жиров и углеводов (Falkowski, Godfrey, 2008). Окисление макромолекул приводит к изменению их структуры и функции, что является препятствием к поддержанию стабильного функционирования живых организмов. Клетка организма оказывается зависимой от процесса кислородного окисления, поскольку он лежит в основе эффективных энергетических механизмов, но в то же время обратной стороной этих процессов является повреждение компонентов самой клетки в результате их окисления. Это определяет основное направление эволюции клетки в кислородной атмосфере Земли: наиболее эффективное использование процесса окисления для жизнедеятельности клетки (окислительное фосфорилирование и др.) и, в то же время, развитие антиоксидантных систем, предотвращающих окислительную деструкцию органических структур.
Одним из первых шагов в исследовании роли и механизмов окисления в живых организмах была сформулированная в 1897г. А.Н. Бахом перекисная теория окисления органического вещества, параллельно развивавшаяся в работах К. Энглера и В. Виланда в Германии. В теории Баха метаболизм кислорода рассматривался как сопряженные реакции окисления с образованием пероксидных соединений и использование данных соединений для дальнейшего окисления органических молекул (Bach, Chodat, 1903). Несмотря на открытие впоследствии механизмов окисления без включения кислорода в состав молекулы, положения теории Баха подтверждаются для целого ряда окислительных процессов в клетке: неферментативного аутоокисления белков и липидов, а также ферментативного окисления с образованием промежуточного пероксида, как в случае флавопротеинов (Nicholls, 2007).
Другое важное открытие в области биологического окисления связано с участием в этом процессе свободных радикалов – атомов, имеющих в электронной оболочке неспаренный электрон (Владимиров, 2000), обуславливающий их химическую активность. Первое открытие в области свободных радикалов принадлежит М. Гомбергу, продемонстрировавшему в 1900 г. возможность существования «трёхвалентного углерода» - сложного органического радикала трифенилметила (Gomberg, 1900). Первые открытия в области свободнорадикальной биологии связаны с работами Н.Н. Семенова и Н.М. Эмануэля, исследовавших механизмы цепных реакций свободнорадикального окисления в газовой фазе, а затем в жидкофазных системах углеводородов и жиров (Эмануэль, 1966). Перекисное окисление органических соединений, инициируемое свободными радикалами, происходит по механизму разветвлённых и вырожденно-разветвлённых радикальных реакций, в ходе которых количество активных радикальных продуктов возрастает со временем, ускоряя процесс. Большой вклад в развитие теории свободнорадикальных процессов внесли работы Ю.А. Владимирова, исследовавшего перекисное окисление липидов в биологических мембранах (Владимиров, Арчаков, 1972). Процесс перекисного окисления липидов (ПОЛ) состоит из четырёх основных стадий: инициации (1), продолжения (2,3), разветвления (4) и обрыва (5) цепи (Владимиров, 2000). Инициация (1), как правило, происходит за счёт внедрения в липидный бислой мембраны свободных радикалов и образования при их контакте с ненасыщенными жирными кислотами липидных радикалов (L.). включением кислорода в состав молекулы - образованием липоперекиси (LOO.), которая восстанавливается в гидроперекись (LOOH) за счет окисления соседних молекул с образованием новых липидных радикалов. Разветвление цепи (4) происходит в присутствии ионов металлов с переменной валентностью (Fe , Cu), которые вызывают разложение гидроперекиси с образованием радикалов (LO.), инициирующих новые цепи окисления липидов, тем самым ускоряя реакцию. Обрыв цепи (5) происходит при устранении в субстрате активных молекул липоперекисей за счёт их взаимодействия друг с другом или молекулами – ингибиторами реакции с образованием стабильных продуктов. На примере развития перекисного окисления в липидной фазе на уровне клетки были проанализированы основные негативные эффекты, связанные с окислительной модификацией и изменением структуры липидов: инактивация мембраносвязанных белков, увеличение ионной проницаемости мембран, уменьшение стабильности липидного бислоя (Владимиров, Арчаков, 1972). Это определило дальнейшие исследования перекисного окисления липидов как одного из механизмов повреждения на уровне ткани (Gutteridge, 1995).
В то же время, было сформулировано представление (Эмануэль, Лясковская, 1961; Эмануэль, Островский, 1981), что малотоксичные ингибиторы реакции перекисного окисления липидов могут играть роль протекторов при негативных воздействиях, связанных с перекисным окислением липидов. Соединения, препятствующие развитию процессов свободнорадикального окисления, получили название антиоксидантов. В рамках современных представлений антиоксиданты определяются как «вещества, которые, присутствуя [в среде] в низкой концентрации, по сравнению с окисляемым субстратом, значительно снижают или предотвращают окисление этого субстрата» (Sies, 1993). Таким образом, активность процессов свободнорадикального окисления в клетке регулируется системой антиоксидантной защиты, включающей как низкомолекулярные вещества (витамин Е, С, глутатион и др.), так и ферменты (супероксиддисмутаза, каталаза и др.). За счёт этого в клетке поддерживается определённый окислительно-восстановительный баланс – редокс-гомеостаз (Schafer, Buettner, 2001). Смещение этого баланса в пользу окисления, вызывающее повреждение биологических макромолекул, получило название окислительного стресса (Sies, 1997).
Антиоксидантные соединения и особенности антиоксидантной системы мозга
Отличия между животными опытной и контрольной групп обнаружились по количеству реакций избегания в опыте. Сравнение двух групп животных проводили по стандартному критерию обученности – достижению 75% уровня воспроизведения. В 5ом опыте 41% животных, получавших карнозин, достигли поставленного критерия, в то время как в контроле – только 6% (Z=2,75, p=0,006). Эти различия в воспроизведении навыка и отразились на средних значениях реакции избегания в дальнейшем. К концу обучения только 33% животных контрольной группы достигли 75%-критерия устойчивого воспроизведения (Рис. 10), в то время как на фоне введения карнозина критерия достигли 65% животных. Таким образом, под влиянием карнозина изменялась структура опытной группы – большее количество животных было способно устойчиво воспроизводить реакцию избегания.
Дополнительно был проведён анализ устойчивости воспроизведения навыка – способности животных последовательно воспроизводить несколько реакций 70 избегания подряд (Рис. 11). Несмотря на описанные ранее (см. Рис.9) различия в группах, по данному параметру средние значения по группам к 8ому опыту достоверно не отличались, но 4 так и ускорение первого проявления реакции избегания. Положительный эффект карнозина сказался также в ускорении перехода к устойчивому воспроизведению навыка в виде достижение критерия 75% избегания. К концу обучения большее количество животных, получавших карнозин, достигало данного критерия.
Учитывая полученные нами данные об общем ускорении процесса обучения под действием карнозина, интерес представляла характеристика психоэмоционального фона, на котором происходило обучение животных. Для
На графике представлены средние значения с ошибкой среднего. По оси абсцисс – последовательные дни опытов (по две точки – начало и конец опыта), по оси ординат – количество реакций избегания, повторенных в опыте подряд. Чёрная сплошная линия – контрольная группа, пунктирная линия – опытная. Звёздочками отмечена достоверность отличий по критерию Манна-Уитни с p 0,05. усилении ориентировочно исследовательской активности, этого мы провели анализ двигательной активности и эмоциональных реакций. Оказалось, что уже в первом опыте животные, получавшие карнозин, демонстрировали большую двигательную активность по сравнению с контрольными, получавшими физ.раствор (Рис.12). #
Двигательная активность экспериментальных животных в камере На графике представлены средние значения с ошибкой среднего. По оси абсцисс - последовательные дни опытов, по оси ординат - количество пересеченных квадратов в пробе. Чёрная сплошная линия - контрольная группа, пунктирная линия - группа, получавшая карнозин. - достоверность отличий по критерию Манна-Уитни с р 0,05, # -отличия на уровне тенденции по критерию Манна-Уитни с р 0,07 В последующих опытах незначительно снижалась в обеих группах, однако у животных, получавших карнозин, оставалась в среднем выше, достигая статистически значимого уровня в 5-6ом опытах. Повышение активности под воздействием карнозина также выявляется при анализе эмоциональных реакций. У животных опытной группы меньше выражено замирание в 5ом (280±16 сек против 343±18 сек в контроле, р=0,03) и 8ом (291±45 сек против 473±48сек, р=0,01) опытах. В 8ом опыте у животных опытной группы достоверно повышалось количество стоек -74±15 против 19±6 в контроле, р=0,01. Соответственно, в данном тесте карнозин, так же как в ТСК и ПКЛ (см. Главы 4.1.2, 4.1.З.), продемонстрировал свой активирующий эффект на поведение животных. Можно предположить, что положительный эффект на обучение связан с общей активацией поведения животных в стрессовых условиях, что оказывается особенно важно в первом опыте - при первом столкновении с ситуацией электроболевого стресса. В целом, эффекты карнозина в данном эксперименте проявились как на начальном этапе обучения, так и на этапе воспроизведения навыка. 4.3.2. Поведение животных при функциональных нарушениях реакции избегания
Поскольку совместное применение сбоя и пространственной переделки навыка даёт более выраженные функциональные нарушения, способствуюшие более полному выявлению ноотропных свойств (Иноземцев, Прагина, 1992), в данном тесте, согласно описанной методике (см. Главу 3.5.), использовали именно такой вариант стрессорного воздействия.
В ходе эксперимента было выявлено, что сочетанное изменение пространственных и причинно-следственных отношений в среде в 21ой пробе 9 опыта привело к обратимому нарушению воспроизведения реакции избегания у экспериментальных животных обеих групп (Рис.13). В первых 10 пробах после воздействия воспроизведение реакции избегания у контрольной группы снижалось до 47,8±7,8%, p=0,01. У животных, получавших карнозин, это снижение было не столь выражено, как в контроле, составляя 72,7±5,1% (достоверных отличий от базового уровня нет). Вследствие этого наблюдалось достоверное превышение процента реакций избегания у опытных животных по сравнению с контрольными. Отставленного эффекта от функциональных нарушений не наблюдалось, и в обеих группах к 11-20ой пробе наблюдалось полное восстановление воспроизведения до базового уровня.
Изучение формирования условного рефлекса пассивного избегания
Сравнение динамики выработки пищедобывательного рефлекса на свет у животных, получавших физ.раствор и карнозин, не выявило существенных изменений под действием карнозина (Рис.15А). Так, анализ обучения согласно введенным критериям, использовавшимся также для УРАИ, показал, что все животные, независимо от получаемого вещества, уже во 2ом опыте демонстрировали проявление памятного следа (воспроизведение условной реакции на свет в первых двух пробах), в 4ом опыте – начало формирования навыка (повторение УР 3 раза подряд) -, а к 7ому опыту достигали 75% критерия обученности. В отличие от УРАИ, при выработке пищедобывательного рефлекса все животные, получавшие как карнозин, так и физ.раствор, в итоге достигали 100% уровня воспроизведения навыка.
Уже начиная с 7ого опыта, все животные демонстрировали стабильное воспроизведение реакции на свет с коротким латентным периодом 2,5±0,2 сек, и отличий животных, получавших карнозин, от контрольной группы по параметру устойчивости (последовательное воспроизведение нескольких реакций подряд) не наблюдалось. А
На графике представлены средние значения с ошибкой среднего. По оси абсцисс – последовательные дни опытов, по оси ординат – количество условных реакций (в % от числа проб в опыте). Чёрная сплошная линия – контрольная группа, пунктирная линия – опытная. Круглый маркер на графике – проявление реакции в 1-2 пробах опыта, квадратный маркер – проявление реакции три раза подряд в опыте. - достоверность отличий по критерию Манна-Уитни с p 0,05.
Так как в данной методике использовался дополнительный привлекающий стимул - шорох у кормушки - представляло интерес проанализировать реакцию экспериментальных животных и на него. Животные, получавшие карнозин, оказались более чувствительны к его действию: уже в первом опыте количество реакций на шорох у опытной группы составило 39,3±4,1 против 23,9±4,8 в контроле, р=0,008 (Рис.15Б). За счет этого опытные животные в первых двух опытах имели возможность получать больше подкрепления. Таким образом, карнозин способствовал установлению ассоциации между шорохом и подкреплением. Поскольку шорох как условный стимул, более близкий к подкреплению, сохранял значение только на начальном этапе обучения, по мере выработки условной реакции на свет реакция на него исчезала у всех животных.
На графике представлены средние значения с ошибкой среднего. По оси абсцисс – последовательные дни опытов, по оси ординат – количество межсигнальных реакций (в % от числа проб в опыте). Чёрная сплошная линия – контрольная группа, пунктирная линия – группа, получавшая карнозин. Звёздочками отмечена достоверность отличий по критерию Манна-Уитни с p 0,05.
Анализ межсигнальных реакций позволил выявить различия между контрольной и опытной группами как на начальном этапе, так и на этапе стабильного воспроизведения УР (Рис. 16А и 16Б). В 3 опыте, животные, получавшие карнозин, демонстрировали достоверно большее количество как переходов между отсеками, так и неподкрепляемых подходов к кормушкам в межсигнальный период. В то же время, на этапе стабильного воспроизведения отличия наблюдались только по количеству переходов между отсеками, достигая значимого уровня в 13 опыте. Если увеличение межсигнальных реакций на начальном этапе может быть интерпретировано как компонент ориентировочно-исследовательской активности, то на этапе стабилизации оно, вероятно, связано с процессом обучения. Об этом свидетельствует характерная динамика межсигнальных реакций (Рис. 16А и 16Б), демонстрирующая достоверное увеличение по мере обучения животных. Как следует из рис. 16А и 16Б, в 10-14ом опытах у животных, получавших карнозин, наблюдается большее число межсигнальных реакций в виде переходов между отсеками, но не подходов к кормушкам. Для выявления возможных причин межсигнальных переходов был дополнительно проведен анализ общей двигательной активности по количеству пересеченных квадратов. Этот параметр оказался более чувствителен к действию карнозина. Двигательная активность, как и межсигнальные переходы, прогрессивно увеличивалась в процессе обучения и после 8-9ого опыта оставалась на относительно постоянном уровне у обеих групп животных (Рис.17). Значения двигательной активности для животных, получавших карнозин, в результате обучения достигали достоверно более высокого уровня, чем в контрольной группе, и оставались на этом уровне после 10го опыта. пищедобывательного условного рефлекса На графике представлены средние значения с ошибкой среднего. По оси абсцисс – последовательные дни опытов, по оси ординат – количество пересеченных квадратов в пробе. Сплошная линия – контрольная группа, пунктирная – опытная. - достоверность отличий по критерию Манна-Уитни с p 0,05
Таким образом, увеличение двигательной активности можно рассматривать как причину увеличения количества межсигнальных переходов. Интересно, что в отличие от количества условных реакций этот параметр оказался чувствителен к действию карнозина. Это может быть связано с тем, что он не был лимитирован числом возможных реакций в пробе, как условные реакции, и на фоне большей вариативности мог больше изменяться под действием карнозина.
В целом, при выработке пищедобывательного рефлекса основной эффект карнозина был направлен на формирование первой ассоциативной связи (шорох – подкрепление) и наблюдался только на начальном этапе обучения. В то же время, формирование реакции на свет не выявило отличий от контрольной группы, и на этапе воспроизведения навыка влияние карнозина проявлялось только в увеличении двигательной активности.
Содержание моноаминов в гипоталамусе крыс Wistar при обучении и влияние карнозина В данном фрагменте исследований была дана оценка влияния карнозина на содержание моноаминов в гипоталамусе крыс линии Wistar в условиях выработки условного рефлекса активного избегания и пищедобывательного условного рефлекса
В ситуации выработки рефлекса с положительного подкреплением – пищедобывательного условного рефлекса (ПУР) - составляли характеристику содержания нейромедиаторов в гипоталамусе у животных в двух временных точках: при обучении (4ый опыт) и при воспроизведении навыка (14ый опыт) а в ситуации с отрицательным подкреплением (УРАИ) – при воспроизведении навыка (8ой опыт) и при воздействии психоэмоционального стресса (функциональные нарушения навыка в 9ом опыте). В качестве характеристики нормы использовали содержание моноаминов в гипоталамусе интактных животных, не участвовавших в эксперименте, и все изменения оценивались в процентах относительно интактных значений.
Содержание моноаминов в гипоталамусе крыс Wistar при обучении и влияние карнозина
Активность процессов перекисного окисления липидов, отражавшаяся в накоплении гидроперекисей (h) демонстрировала обратную картину. Как видно из рис. 26, у животных, получавших карнозин, уровень гидроперекисей оставался в пределах нормы как при воспроизведении УРАИ (110,9±2,6% в коре и 109,5±4,3% в стволе), так и при функциональных нарушениях навыка (108,0±3,5% в коре и 101,7±2,9% в стволе), в то время как у контрольных животных, получавших физ.раствор, при воспроизведении УРАИ значения этого параметра для коры (123,8±7,0% от нормы) достоверно превышали его уровень в норме. В стволе достоверных отличий от нормы у контрольных животных не было (110,4±3,6%), , также не было достоверных отличий от нормы при функциональных нарушениях навыка (114,2±6,1% в коре и 106,4±3,4% в стволе).
Максимальная способность к окислению (Н) изменялась только у животных контрольной группы, получавших физ.раствор, в стволовых структурах при функциональных нарушениях навыка (109,3±2,3% от нормы; Рис.26). Во всех других пробах, как у животных контрольной группы, так и животных, получавших карнозин, данный параметр не отличался от значений интактной группы. Таким образом, максимальная способность к окислению оказалась наиболее устойчивым параметром в исследованных структурах. Это может свидетельствовать о том, что при выработке УРАИ процессы ПОЛ активируются умеренно, поскольку отсутствует глубокое повреждающее воздействие.
Был проведен анализ корреляционных отношений между параметрами ХЛ у животных, получавших карнозин и физ.раствор в условиях выработки УРАИ. Анализ позволил выявить наиболее значимые связи, которые дополняют характеристику окислительных процессов в норме, представленную по результатам интактных животных (см. Главу 4.6).
У всех экспериментальных животных в модели УРАИ, также как у интактных, была обнаружена корреляция (г=0,5) между уровнем гидроперекисей в коре и стволовых структурах (Рис.27А), что говорит о параллельном развитии в них процессов перекисного окисления липидов. Кроме того, у всех экспериментальных животных в условиях выработки УРАИ взаимосвязаны также параметры активности антиоксидантной системы в коре и стволе мозга (r=0,6) – увеличение уровня антиоксидантов происходит параллельно в обеих структурах (Рис. 27Б). На рисунке 27Б также видно, что значения параметра тау, отражающего уровень АО защиты, у животных, получавших карнозин, превышали соответствующие значения контрольной группы как в коре, так и в стволовых структурах (Это дополняет средние значения, которые представлены на Рис.26). В ткани мозга экспериментальных животных, однако, не наблюдалось корреляции между уровнем накопленных гидроперекисей и уровнем активности антиоксидантной системы (r=0,2).
В целом, можно заключить, что в ходе выработки у животных УРАИ, также как в интактной группе, процессы перекисного окисления липидов в коре и стволе взаимосвязаны и развиваются параллельно. То же самое можно сказать и про изменения активности антиоксидантной системы в коре и стволе.
Наиболее значимые связи между параметрами перекисного окисления липидов и поведения экспериментальных животных в модели УРАИ
Белые точки – контрольные значения, черные точки – животные, получавшие карнозин, представлена линия тренда и коэффициент непараметрической корреляции Спирмена, для всех представленных параметров уровень достоверности соответствует p 0,05.
Учитывая достоверные отличия животных, получавших карнозин, как по уровню воспроизведения реакции избегания (см. Главу 4.3.1.), так и по исследованным показателям перекисного окисления липидов, интерес представляло сопоставление данных изменений и выявление возможных связей между ними (рис.27В, Г)
Рисунок 27Г также иллюстрирует, что оба эти параметра у животных, получавших карнозин, увеличиваются параллельно и превышают значения для контрольных животных. Этот факт подтверждает высказанное предположение, что именно прямая антиоксидантная активность карнозина и, соответственно, нормализация окислительного метаболизма в нервной ткани, обуславливает его потенцирующий эффект на обучение.
Для уровня воспроизведения навыка в стрессовых условиях – в первые 10 проб после функциональных нарушений (См. Главу 4.3.2.) – также обнаружена связь с развитием перекисного окисления липидов в мозге. Корреляционный анализ показал сильную отрицательную зависимость (r=-0,8) между воспроизведением реакции избегания после функционального нарушения и уровнем накопленных в стволе гидроперекисей (Рис.27В).
Поскольку, как было показано ранее, уровень гидроперекисей от выработки УРАИ к моменту его функциональных нарушений не увеличивался (Рис.26), в данном случае влияние оказывают именно гидроперекиси, накопленные на стадии обучения. Соответственно, адаптогенный эффект карнозина в условиях функциональных нарушений навыка, отмеченный ранее, также обусловлен его прямым антиоксидантным действием – способностью препятствовать накоплению гидроперекисей.
С точки зрения выявления механизмов действия карнозина интересными представляются также связи между параметрами перекисного окисления липидов и уровнем нейромедиаторов и медиаторных аминокислот в гипоталамусе, учитывая их прямое влияние на успешность обучения в данной модели. Обнаружена существенная отрицательная корреляция содержания серотонина с уровнем гидроперекисей (r=-0,7), и положительная корреляция - с активностью антиоксидантной системы (r=0,6) (Рис. 28 А и Б).
