Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
I. Тиролиберин, его химическая структура, образование и распространение в организме 9
II. Физиологическая роль тиролиберина в организме
Физиологическая роль тиролиберина в центральной нервной системе 22
Влияние тиролиберина на работу дыхательной и сердечно сосудистой систем организма 33
Глава 2. Методы исследования 41
Ишемическая модель аритмий 41
Введение тиролиберина 42
Ограничение симпатических и парасимпатических влияний на сердце 44
Раздражение сенсомоторной зоны коры больших полушарий 44
Регистрация импульсной активности бульбарных кардиоваскулярных нейронов 48
Глава 3. Результаты собственных исследований
Влияние тиролиберина на развитие острой ишемии миокарда в условиях сохраненной иннервации сердца
Влияние тиролиберина на развитие ишемических аритмий в условиях ограничения нервных влияний на сердце
Влияние тиролиберина на развитие сердечных аритмий при раздражении сенсомоторной зоны коры больших полушарий
Импульсная активность бульбарных кардиоваскулярных нейронов при введении тиролиберина
Глава 4. Обсуждение полученных результатов
Выводы
Литература
- Тиролиберин, его химическая структура, образование и распространение в организме
- Влияние тиролиберина на работу дыхательной и сердечно сосудистой систем организма
- Раздражение сенсомоторной зоны коры больших полушарий
- Влияние тиролиберина на развитие острой ишемии миокарда в условиях сохраненной иннервации сердца
Введение к работе
Актуальность исследования. Ишемическая болезнь сердца в настоящее время является основной причиной смертности людей в разных странах мира. На ее долю приходится примерно 50% всех случаев летальности от сердечно-сосудистых заболеваний (Гельцер Б.И., Фрисман М.В., 2002; Шевченко Ю.Л., Покровский В.И., 2002; 2003). Также наряду с высокой распространенностью этой патологии в последнее время отмечается ее «омоложение» среди мужского и женского населения (Константинов В.В. с соавт., 1997, Какулия М.Ш., 2001).
В настоящее время имеется много данных о нарушениях местных процессов при ишемии миокарда (электрофизиологические, биохимические изменения), которые лежат в основе развития сердечных аритмий. Кроме того, многочисленные клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о важной роли нервной системы в патогенезе ишемических аритмий. В связи с этим, в последнее время уделяется много внимания поиску различных форм коррекции нарушений, возникающих в центральной нервной системе при различной патологии сердца. Особый интерес в этом плане представляют нейропептиды. В настоящее время в центральной нервной системе млекопитающих описано более 500 физиологически активных пептидов (Ярыгин К.Н., 1997). Они отличаются исключительно высокой биологической активностью, влияя на функции отдельных клеток в пикомолярных концентрациях. Некоторые пептиды обладают способностью оказывать нормализующее действие на функционирование многих систем организма при патологиях разного рода (Ашмарин И.П. с соавт., 1992; Бастрикова С.Н. с соавт., 1996).
Одним из пептидов, обладающим широким спектром биологической активности является тиролиберин - гипоталамический рилизинг-гормон,
ГЛаВНОЙ функцией КОТОрОГО ЯВЛЯеа'СЯ СТИМУЛЯЦИЯ »крАтга[и -гир^тргчпы^ру
">ОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА С Петербург
гормона передней доли гипофиза (Nair R. et al., 1970). Одним из наиболее изученных эффектов тиролиберина является его стимулирующее действие на дыхание. Известно, что дыхательная и сердечно-сосудистая системы выполняют общую, важнейшую для осуществления жизнедеятельности организма функцию, которая заключается в адекватном снабжении тканей организма кислородом. Как в нормальных физиологических, так и в клинических условиях имеют место сложные и неоднозначные взаимодействия процессов регуляции дыхания и кровообращения. Так, ряд клинических данных свидетельствует о том, что изменения со стороны дыхательной системы могут быть фактически единственными внешними проявлениями коронарной недостаточности (Пархотик Й.И., 1975; Воронин И.М., 2000; Панкин О.А., 2001; Сыркин А.Н., 2001). Поэтому актуальной задачей физиологии и медицины является поиск биологически активных веществ, способных оказывать одновременно положительный эффект на функции как дыхательной, так и сердечно-сосудистой систем организма при различных патологических состояниях.
Исследований о влиянии тиролиберина при патологиях сердечнососудистой системы крайне мало. В основном они представлены данными, которые получены при развитии геморрагического шока, где тиролиберин способен повышать артериальное давление и сократимость сердца (Holaday I. et al., 1983; Gurll E. et al., 1982; Ono T. et al., 1989; Zheng D. et al., 1990; 1992). Работы по влиянию тиролиберина на развитие ишемических нарушений сердечного ритма в литературе мы не встретили.
Цели и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилось изучение возможных нейрогенных механизмов влияния тиролиберина на ритмическую активность сердца при нарушении коронарного кровотока. В работе были поставлены следующие задачи:
-
Изучить влияние тиролиберина на развитие ишемических аритмий при сохраненной иннервации сердца.
-
Изучить изменение гемодинамических показателей на разных стадиях развития ишемии миокарда на фоне введения тиролиберина.
-
Исследовать роль парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы в реализации эффектов тиролиберина на развитие острой ишемии миокарда.
-
Изучить значение тиролиберина в развитии ишемических нарушений сердечного ритма при раздражении сенсомоторной зоны коры больших полушарий.
-
Исследовать характер импульсной активности бульбарных кардиоваскулярных нейронов на фоне введения тиролиберина.
Научная новизна и практическая значимость исследования.
Впервые показано, что тиролиберин оказывает выраженный антиаритмический эффект, снижая частоту развития идиовентрикулярных нарушений сердечного ритма, в том числе фибрилляции желудочков.
Установлено, что протективный эффект тиролиберина на частоту развития ишемических нарушений сердечного ритма, и особенно фибрилляции желудочков, реализуется в основном через симпатическую нервную систему.
В условиях стимуляции сенсомоторной зоны коры головного мозга тиролиберин снижает частоту развития ишемических нарушений сердечного ритма, включая фибрилляцию желудочков и стабилизирует артериальное давление.
Тиролиберин уменьшает импульсную активность афферентных и вставочных кардиоваскулярных нейронов уже на первых секундах после его введения.
Тиролиберин при развитии острой ишемии миокарда выступает как нейромодулятор, оказывающий нормализующее влияние на разных уровнях регуляции сердечно-сосудистой системы, снижая, тем самым, частоту развития нарушений сердечного ритма, включая фибрилляцию желудочков.
Результаты данного исследования вносят определенный вклад в понимание механизмов модуляции нейропептидами сердечного ритма при острой ишемии миокарда, и могут быть учтены при разработке новых методов лечения и профилактики осложнений ишемической болезни сердца.
Апробация материалов диссертации. Материалы диссертационного исследования представлены на ТХ и X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2002; 2003 гг.), Международной конференции, посвященной пятидесятилетию первой всесоюзной конференции «Критические и терминальные состояния Патофизиология и терапия» (г Москва, 2002 г.).
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ (в том числе 5 статей).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на И4 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов и материалов исследования, четырех глав результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов. Работа иллюстрирована 3 таблицами и 18 рисунками. Библиографический указатель включает 282 наименования работ, в том числе 97 отечественных и 185 зарубежных авторов.
Тиролиберин, его химическая структура, образование и распространение в организме
Тиролиберин (thyrotropin-releasing hormone, trh) был первым выделенным и идентифицированным аденогипофизотропным гормоном (Burgus R. et al., 1970; Nair R et al., 1970). їабайіе выделили тиролиберин в чистом виде и выяснили его гипоталамическую структуру Роджер Гуиллмин из Сан-Диего и Эндрю Шелли из Нью-Орлеана. В 1977 году они получили за это Нобелевскую премию (совместно с Розалиндой Яллоу). Тиролиберин имеет структуру трипептида: пироглутаминовая кислота - гистидин - пролинамид (Pyro-His-Pro-NH2) (Рис. 1)
Некоторыми авторами предложена гипотетическая схема синтеза; высвобождения и ресинтеза тиролиберина, согласно которой этот пептид, освобождаясь от своего белкового носителя, высвобождается пептидергическим нейроном (McKelvy J.F. et al., 1979). Под воздействием фермента РРСЕ (post proline cleaving enzyme) тиролиберин часто инактивируется в восстановленную форму, которая является также транспортной формой для активного обратного захвата. Внутри клетки в присутствии АТФ и ионов аммония происходит ресинтез тиролиберина, который в нейроне, связываясь с белком, образует прогормон протиролиберин.
Помимо описанного механизма образования тиролиберина, имеется также возможность нерибосомального пути его синтеза, так как в мозге обнаружена тиролиберин-синтетаза, а также неспособность ингибитора синтеза белков пуромицина блокировать продуцирование тиролиберина (Reichlin S., 1979).
Гормоны, секретируемые гипоталамусом - это сравнительно короткие пептиды, содержащие от 3 до 15 аминокислотных остатков. По сравнению с другими гормонами гипоталамические факторы выделяются в наименьших количествах. Так, для получения всего лишь 1 мг тиролиберина потребовалось 4 тонны ткани гипоталамуса, которую извлекали из мозга животных на бойнях (Ленинджер А., 1985).
В первых работах, направленных на изучение распространения тиролиберина. замороженный гипоталамус крыс резался на тонкие, взаимно перпендикулярные срезы, содержание гормонов в которых определялось по стимуляции освобождения тиреотропного гормона. Таким образом было показано существование трех областей, содержащих высокие концентрации тиролиберина: комплекс аркуатное ядро - срединное возвышение; дорсомедиальные ядра и более диффузный регион - преоптическая область (Brownstein М. et al., 1974; Krulich L. et al, 1974). В настоящее время наличие тиролиберина установлено не только у позвоночных животных, но и у круглых червей, моллюсков и даже у растений (Чернышова М.П., 1995; O Leari В., 1995). Относительно недавно были даны точные сведения о распространении тиролиберин-содержащих клеток в гипоталамусе человека (Walter Е., Kissel Т., 1994; Fliers Е. et al., 1998). Авторы использовали методы фиксации мозгового материала в параформальдегиде и пикриновой кислоте и окрашивание с двумя различными тиролиберин-антисыворотками. Много нейронов, содержащих тиролиберин было обнаружено в паравентрикулярном ядре, особенно в дорсокаудальной его части. Кроме того, клетки, продуцирующие тиролиберин были найдены в супрахиазматическом ядре, который является циркадными «часами» мозга. Высокая плотность тиролиберин-содержащих волокон имеется в срединном возвышении, а также вентромедиальном ядре и перифорниатной области. Следовательно, можно думать, что распределение тиролиберин-содержащих клеток у человека в основном совпадает с данными по крысам, за исключением отсутствия их в супраоптическом ядре.
Тиролиберин-продуцирующая система гипоталамуса взрослых животных и человека образована многочисленными нейросекреторными нейронами и волокнами, продуцирующимися в ядра гипоталамуса в срединное возвышение. В нейрогормональную регуляцию тиреотропной функции вовлечены главным образом нейроны паравентрикулярного ядра, в то время как тиролиберин, вырабатывающийся в других отделах гипоталамуса, обеспечивает регуляцию функциональной активности нейросекреторных нейронов (Угрюмов М.В., 1999).
Если данные о локализации в гипоталамусе нейронов, продуцирующих рилизинг-гормоны, часто неоднозначны (Дедов И.И., Дедов В.И., 1980), то все специалисты придерживаются единого мнения относительно области их освобождения - срединного возвышения. Действительно, в нем обнаружена исключительно высокая концентрация всех рилизинг-гормонов. Здесь они сбрасываются в петли первичных портальных капилляров. В связи с этим срединное возвышение послужило основным объектом исследований, ставивших целью идентифицировать морфологические носители рилизинг-гормонов.
В работе Джозефа с соавт. (Joseph S. et al., 1973) обнаружено, что содержание тиролиберина в срединном возвышении интактных половозрелых крыс равно 102-140 нг. С помощью цитоавторадиографии авторы получили данные о локализации тиролиберина в срединном возвышении. Спустя 10 минут после введения меченого тиролиберина в боковой желудочек метка переместилась в полость III желудочка, в "паренхиму" срединного возвышения и первичные портальные капилляры. Через 30 минут тиролиберин обнаруживался исключительно в эпендимных клетках. Рилизинг-гормон оказался включенным в околоядерную цитоплазму и отростки таницитов, транзиторно проходящих через внутреннюю зону срединного возвышения к портальным капиллярам.
Влияние тиролиберина на работу дыхательной и сердечно сосудистой систем организма
Известно, что дыхательная и сердечно-сосудистая система системы выполняют общую, важнейшую для осуществления жизнедеятельности организма функцию, которая заключается в адекватном снабжении тканей организма кислородом. Как в нормальных физиологических, так и в клинических условиях имеют место сложные и неоднозначные взаимодействия процессов регуляции дыхания и кровообращения. Так, ряд клинических данных свидетельствует о том, что изменения со стороны дыхательной системы могут быть фактически единственными внешними проявлениями коронарной недостаточности (Пархотик И.И., 1975: Воронин И.М., 2000: Панкин О.А., 2001; Сыркин А.Н. и соавт., 2001). Наиболее изученным аспектом влияния тиролиберина является его действие на дыхание. Способность тиролиберина стимулировать дыхание проявляется при его системном, интрацеребро-вентрикулярном введении, при инъекциях в область расположения дорсальной дыхательной группы (Воинов В.А. с соавт.. 1984, 1987; Инюшкин А.Н., 1988, 1998, Песков Б.Я., 1990). Так, внутривенно введенный тиролиберин в дозе 100-500 мкг/кг вызывает рост частоты и амплитуды дыхания, неисчезающий после билатеральной ваготомии (Сербенюк Ц.В. с соавт., 1988; Гурская И.Е. с соавт. 1989). Он нормализует нарушенный паттерн дыхания у наркотизированных кошек путем влияния на бульбарные структуры дыхательного центра без участия вышележащих отделов головного мозга (Слюта А.Д., 1993; Nink М. et al., 1990).
Известна способность тиролиберина снимать угнетающий эффект опиоидов на дыхание. В опытах на крысах внутривенное введение тиролиберина и его аналога RGH 2202 увеличивало дыхательную активность диафрагмы, снимая депрессивный эффект, вызванный морфием. Вероятно, это действие тиролиберина может быть связано с NMDA-рецепторами, локализованными в центральных дыхательных структурах, особенно в ядре солитарного тракта продолговатого мозга (Mori М. et al.. 1989; Воинов В.А. с соавт., 1993; Kharkevich D.A. et al., 1991; Takita К. et al., 2000).
В опытах с кровопотерей тиролиберин (100-500 мкг/кг в/в), подобно налоксону, активировал функции дыхательного центра у кошек в различные периоды его расстройств вплоть до атонального дыхания типа гаспинг (Воинов В.А., 1987). В предапноэтическом периоде этот эффект выражался в увеличении глубины, и, как правило, частоты дыхания. Особое значение в модуляции амплитуды и формы дыхательной активности имеет комплекс пре-Бётцингера, расположенный в продолговатом мозге, на который и воздействует тиролиберин (Greer J.J. et al., 1996; Sun Q.J. et al., 1996; Инюшкин A.H. с соавт., 1998.). Методами . количественной авторадиографии показано, что наибольшее количество рецепторов тиролиберина обнаружено в дорсальном моторном ядре солитарного тракта, на вагусных преганглионарных мотонейронах (Сербенюк Ц.В. с соавт., 1988; Manaker S., Zucchi P., 1993; Fodor M. et al., 1994). Возможно, механизм действия тиролиберина на уровне дыхательного центра заключается в деполяризации мембраны дыхательных нейронов и частичного ингибирования калиевого потока этих клеток (Инюшкин А.Н., Меркулова Н.А., 1993). Кроме того, влияние тиролиберина на дыхательный центр выражается в перестройке механизмов, определяющих частоту дыхания и продолжительность дыхательных фаз. Влияние тиролиберина на регуляцию глубины дыхания обусловлено его участием в модуляции рефлекса Геринга-Брейера (Песков Б.Я., Инюшкин А.Н., 1993)-. Таким образом, приведенные данные позволяют заключить, что тиролиберин принимает активное участие в механизмах центральной регуляции дыхания, в том числе и при критических состояниях организма.
Известна также роль тиролиберина в работе сердечно-сосудистой системы. В многочисленных исследованиях показано, что тиролиберин при любом способе введения увеличивает артериальное давление и частоту сердечных сокращений (Робу А.И., 1989; Jedrusiak J. et al., 1995; Nurminen J. et al., 1991; Garcia S.I. et al., 2001). По мнению многих авторов, действие тиролиберина на артериальное давление и частоту сердечных сокращений реализуется через активацию симпатической нервной системы (Brown М., Tache Y., 1981; Aibiki M. et al.; 1993; Suzuki S. et al., 1995: de Wardener H. et al., 2001 и др.). Seligsohn Е.Е. с соавт. (1992) указывают, что тиролиберин активизирует симпатическую нервную систему, действуя на агадренорецепторы, тем самым вызывая увеличение сосудистого сопротивления и среднего артериального давления. На роль а-адренорецепторов в гипертензивном эффекте тиролиберина указывают также и другие авторы (Закусов В.В. с соавт., 1983; Evequoz D. et al., 1994). Вместе с тем, есть данные о вовлечении Р-адренорецепторов в механизм повышения артериального давления при введении тиролиберина (Zheng D. et ah, 1992; Liu L. et al., 1995). Yashpal К. с соавт. (1989) указывают, что вазопрессорный эффект тиролиберина и увеличение частоты сердечных сокращений могут быть опосредованы через нехолиномиметическую передачу в симпатическом ганглии, где он функционирует как химический медиатор. В последнее время появились данные о том, что в гипертензивный эффект тиролиберина вовлечена ренин-ангиотензиновая система (Garcia S.A. et al., 2001; Philips M.,20Q1).
Участие в механизмах влияния тиролиберина на уровень частоты сердечных сокращений и артериального давления принимают также и центральные нервные структуры. Так, Nurminen J. с соавт. (1991) полагают, что пептид действует через центральный механизм, приводя к увеличению активности симпато-адреналовой системы и уменьшению вагусной кардиальной активности, что, в свою очередь, сопровождается артериальной гипертензией и тахикардией. Yan J. с соавт. (1992) указывают на участие в этих процессах rostral ventro-lateral medulla (RVL), так как внутрижелудочковое введение тиролиберина в дозе 10 мкг/кг увеличивало активность нейронов RVL, ответственных за регуляцию АД и ЧСС. Микровведения тиролиберина в средние преоптические ядра гипоталамуса крыс также приводили к гипертензивному эффекту (Siren A.L. et al., 1991). Имеются данные, что влияние тиролиберина на работу сердечнососудистой системы опосредуется серотонйнергической и дофаминергической системами (Nurminen J. et al., 1991; Jedrusiak J. et al., 1995).
Раздражение сенсомоторной зоны коры больших полушарий
Клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что в некоторых случаях даже, на фоне ишемического повреждения миокарда решающим фактором развития аритмий является характер влияния нервной системы на электрофизиологическое состояние миокарда (Симонов В.П., 1969; Федоров Б.М., 1963, 1968; Schvvarz P.J., Zuaneffi Y., 1988). Непосредственное влияние нервной системы на сердце осуществляется через эфферентные влияния симпатического и "парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, активность которых формируется в результате переработки нейронами ствола мозга афферентной импульсации из различных рецепторных зон, и нисходящих влияний структур ЦНС.
Многие литературные данные свидетельствуют об активации симпато-адреналовой системы при ишемии миокарда. Ряд исследователей отмечает связь между повышением симпатической активности и ростом электрической нестабильности миокарда (Malliani A. et al., 1980; Billman G.E., 1986;Kohino A. et al., 1986). В развитии аритмий сердца большое значение имеют локальные активирующие влияния отдельных симпатических нервов, вызывающие симпатический дисбаланс в миокарде (Schwartz Р., 1984; Szekeres L., 1986). Повреждение симпатических волокон в зоне инфаркта вызывает денервацию неповрежденных участков миокарда, что, в свою очередь, ведет к повышению чувствительности этих участков к катехоламинам, обусловливая повышение риска развития фибрилляции (Inoue S. et al., 1986).
Данные литературы, оценивающие влияние парасимпатической нервной системы на аритмогенез свидетельствуют о неоднозначном влиянии ее на эти процессы. Большинство авторов придерживаются мнения о защитном действии парасимпатических влияний на развитие аритмий при ишемии миокарда (Schwarz P.J. et al., J984; Zuaneffi.G. et al,. 1987; Ferrari G.M. et al., 1991). Показано, что влияние блуждающих нервов на возникновение сердечных аритмий обусловлено его способностью тормозить выделение норадреналина из симпатических окончаний и уменьшать уровень внутриклеточного ц-АМФ, что ведет к снижению аритмогенного потенциала адренергической системы и способствует повышению электрической стабильности миокарда (Gilmour R.F., Zipes D.P., 1982). Имеются также данные о том, что влияние парасимпатической нервной системы может приводить к развитию нарушений сердечного ритма (Фролькис В.В., 1980; Пшенникова М.Г. с соавт., 1988). Высокая активность блуждающих нервов может индуцировать возникновение аритмий вследствии избыточной холинореактивности, подавления функции синусового узла, угнетения или замедления атриовентрикулярнои проводимости, увеличения неоднородности реполяризации в смежных участках миокарда (Розенштраух Л.В., 1988; Higgins СВ., Vather S.F., 1973).
Данные же об участии нервной системы в развитии ишемических аритмий сердца при введении тиролиберина в литературе практически отсутствуют. В связи с этим необходимо было изучить роль парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы в развитии ишемических нарушений сердечного ритма при введении тиролиберина.
В следующей серии для выяснения роли парасимпатического отдела вегетативной нервной системы в антиаритмическом эффекте тиролиберина проводили двустороннюю перерезку блуждающих нервов. В контрольной серии без введения тиролиберина (10 опытов) показатели артериального давления незначительно увеличивались как непосредственно перед пережатием коронарного сосудапосле перерезки, так и на 30-й секунде развития ишемии (р 0,5, Табл. 2). В этой серии экспериментов 60% опытов осложнялось развитием нарушений сердечного ритма (Рис. 9), в том числе групповые экстрасистолы наблюдались в 50% опытов, желудочковая тахикардия - в 40%, фибрилляция желудочков - в 50% опытов (Табл. 3, Рис. 10).
Введение тиролиберина на фоне перерезки блуждающих нервов (13 опытов) также как и в предыдущей серии не приводило к достоверным изменениям артериального давления (р 0,5, Табл. 2). У животных этой группы количество идиовентрикулярных нарушений сердечного ритма уменьшалось на 20% (Рис. 9). Групповые экстрасистолы встречались реже на 11,5%, желудочковая тахикардия наблюдалась в 2,6 раза, а фибрилляция желудочков - в 3,2 раза реже по сравнению с опытами, проведенными в тех же условиях, но без введения тиролиберина (Табл. 3, Рис. 10).
Таким образом, в условиях билатеральной ваготомии наблюдается меньшая выраженность антиаритмического эффекта тиролиберина по сравнению с опытами, проведенными при интактной иннервации сердца (Табл. 3). В связи с этим нельзя исключить участие парасимпатического отдела вегетативной нервной системы в снижении частоты развития ишемических сердечных аритмий при введении тиролиберина.
В дальнейших экспериментальных исследованиях изучалось влияние тиролиберина на развитие нарушений сердечного ритма при выключении симпатергических влияний на сердце. В контрольной серии экспериментов без введения тиролиберина (9 опытов) после перерезки симпатических нервов артериальное давление достоверно снижалось на 15%, и продолжало снижаться к ЗОтй секунде развития;ишемии миокарда (р 0,05. Табл. 2, Рис. 1-І). При двусторонней - перерезке сердечных веточек звездчатых ганглиев сердечные аритмии развивались в 44,4% опытов (Рис. 11), 22% из них осложнялись развитием фибрилляции желудочков (Табл. 3, Рис. 12). После перерезки симпатических нервов и введения тиролиберина (10 опытов) артериальное давление достоверно снижалось в среднем на 12%, после окклюзии коронарного сосуда оно также продолжало уменьшаться (р 0,05, Табл. 2, Рис. И). Таким образом, в условиях двусторонней перерезки сердечных веточек звёздчатых ганглиев, введение тиролиберина не предотвращает падения артериального давления на ранних сроках развития острой ишемии миокарда, в отличие от опытов с интактной иннервацией сердца.
Влияние тиролиберина на развитие острой ишемии миокарда в условиях сохраненной иннервации сердца
Ишемическая болезнь сердца до сих пор является наиболее частой причиной поражения миокарда и смертности людей. Известно, что в развитии аритмий и ишемических повреждений миокарда важную роль играют неирогуморальные факторы. Определенное значение в плане нейрогуморального влияния на течение ишемии миокарда представляют нейропептиды, которым в последнее время уделяется немало внимания.
Особый интерес здесь представляет тиролиберин - гипоталамический рилизинг-гормон. Этот нейропептид обладает широким спектром биологической активности, что позволяет применять его в различных областях физиологии и медицины. Одним из наиболее изученных эффектов тиролиберина является его стимулирующее действие на дыхание. Известно, что в патогенезе ишемической болезни сердца важную роль играют изменения со стороны дыхательной системы, а в некоторых случаях нарушения со стороны внешнего дыхания могут быть фактически единственным проявлением сердечной недостаточности, то важен поиск веществ, способных оказывать одновременно положительный эффект на функции как дыхательной, так и сердечно-сосудистой систем организма при различных патологических состояниях.
В многочисленных исследованиях о- влиянии тиролиберина на работу сердечно-сосудистой системы показано, что под его действием повышается артериальное давление и частота сердечных сокращений (Робу А.И., 1989; Jedrusiak J. et al., 1995; Nurminen J. et al., 1991; Garcia S.I. et al., 2001 и др.). Кроме того, тиролиберин благоприятно влияет на течение геморрагического шока, увеличивает мозговой кровоток при черепно-мозговых травмах (Holaday I. et al., 1983; Koskinen L., 1985; Izumi Y. et al., 1995; Zheng D. et al., 1990; 1992). Тиролиберин играет большую стимулирующую роль в работе сердечнососудистой системы, в том числе при различных патологических состояниях, но механизмы этих влияний изучены недостаточно. Кроме того, практически отсутствуют работы о влиянии тиролиберина на развитие ишемии миокарда и ее осложнений. Учитывая вышеизложенное, необходимо было изучить нейрогенные механизмы влияния тиролиберина на развитие аритмий сердца при экспериментальной ишемии миокарда.
В связи с поставленной целью в начале было изучено влияние тиролиберина на развитие нарушений сердечного ритма при экспериментальной ишемии миокарда в условиях сохраненной иннервации сердца. Известно, что одним из неблагоприятных факторов, определяющих развитие, течение и исход ишемии миокарда, является нарушения со стороны гемодинамики. Так, в экспериментальных исследованиях было показано, что при снижении артериального давления путем кровопотери наблюдается увеличение зоны инфаркта миокарда (Deboer L. et al., 1982).
В результате проведенных исследований было выявлено, что тиролиберин при внутривенном введении в дозе 20 мкг/кг повышает артериальное давление и стабилизирует его на первых минутах окклюзии коронарного сосуда. Это является благоприятным фактором, так как ранее было выявлено наличие корреляции между уровнем падения артериального давления в ранние сроки развития ишемии миокарда и возникновением в последующем фибрилляции сердца (Косицкий Г.И. с соавт., 1985; Горожанин С.Л., 1987). Таким образом, тиролиберин способен предупреждать падение артериальное давление, вызванное пережатием коронарного сосуда.
На этом фоне тиролиберин снижает частоту развития идиовентрикулярных нарушений сердечного ритма, в том - числе групповых экстрасистол и желудочковой тахикардии в 2 раза, а фибрилляции желудочков - почти в 7 раз. Следовательно, способность тиролиберина стабилизировать артериальное давление является, по-видимому, одним из важных факторов, приводящих к резкому уменьшению развития тяжелых аритмий сердца при ишемии миокарда.
Известно, что в генезе нарушений сердечного ритма большая роль отводится экстракардиальным нервным влияниям (Федоров Б.М., 1963,1968; Ясиновская Ф.П., 1969; Косицкий Г.И. с соавт., 1984; Михайлова С.Д. с соавт., 1986, 1991; Бебякова Н.А., 1991, 1997; Malliani A.. et al., 1980; Zuaneffi Y., 1988 и др.). Определяющее значение в этом играют симпатический и парасимпатический отделы вегетативной нервной системы.
Для выяснения роли парасимпатического отдела вегетативной нервной системы в антиаритмическом эффекте тиролиберина проводили двустороннюю перерезку блуждающих нервов. В этих условиях введение тиролиберина не приводило к достоверным изменениям артериального давления. Количество зарегистрированных нарушений сердечного ритма уменьшалось на 20%, а фибрилляция сердца наблюдалась в 3,2 раза реже по сравнению с опытами, проведенными в тех же условиях, но без введения тиролиберина. Таким образом, в условиях билатеральной ваготомии протективный эффект тиролиберина хотя и наблюдается, но выраженность его.по сравнению с интактной иннервацией сердца меньше. В связи с этим нельзя исключить участие парасимпатического отдела вегетативной нервной системы в снижении частоты развития ишемических сердечных аритмий при введении тиролиберина.
