Введение к работе
Актуальность исследования. Вопросы физиологии полового созревания как наиболее важного этапа формирования функциональной активи ости женской половой системы являются областью пристального научного интереса. Физиологическое течение пубертата удевочек сопровождается строго определенной последовательностью появления вторичных половых признаков, что связано со спецификойдействия гормонов и онтогенезом рецепторного аппарата. В норме первым клиническим признаком пубертата является эстрогени-зация молочныхжелез (телархе), за которой примерно через полгода следует половое оволосение. Фшиологический вариант пубертата с эстрогенной манифестацией в виде созревания молочныхжелез присущ подавляющему большинству девочек (90-95%) (Rosenfield R. L., 1994). У 5-6% девочек имеется изолированное пубархе—появление андрогензависимых вторичных половых признаков (оволосение лобка и/или подмышечных впадин) до эстрогешсации. Ранее патологическим считалось только изолированное пубархе, появившееся преждевременно, до 8-летнего возраста, а проблема изолированного, но своевременного пубархе в виде появления полового оволосения в физиологические (8-12 лет) сроки (так называемый «синдром неправильного пубертата», или «инвертированный пубертат») во всем мире сводилась не более чем к нарушению последовательности появления вторичныхполовыхпрзнаковов, что значительно мешало определению его сущности. Согласно самым современным представлениям, изолированное пубархе независимо отсроков манифестации (в физоиологических рамках пубертата или преждевременно) свидетельствует о гиперпродукции адреналовыхандрогеиов при преждевремеш юм и/или усиленном адрсиархе (Ibanez L., 2004; СемичеваТ. В., 2003). Этот процесс является следствием генетическидетерминированной гиперактивности и более раннего созревания цитохрома Р450с17а, приводящего к усилению биосинтеза андрогенов не только в надпочечниках, но и в яичниках (Rosenfield R. L, 1999; DunaifA., 2001). В последующем гиперактивный ова-риальный стероидогенез явится основой формирования синдромов, связанных с функциональной гиперандрогенией. Именно поэтому изучение роли изолированного пубархе в качестве предиктора их развития очень актуально. В 1995 году была высказана гипотеза о неблагоприятном репродуктивном прогнозе при изолированном пубархе, которому была определена роль диагностического маркера функциональной гиперандрогении (Малявская СИ., Ши-лин Д. Е., Терновская В. А.). Проспективное когортное изучение естественной эволюции физиологического пубертата и изолированного пубархе позволит охарактеризовать закономерности формирования основных проявлений,
факторы риска, исходы и подтвердитьггаїиі^у шір^диктор
Г..;іИОїЕКА
юйролиизоли-3
рованного пубархе в формировании синдромов, связанных с функциональной гиперандрогенией.
Совершенно очевидна также необходимость раннего выявления сложных нарушений обмена веществ, формирующих метаболический инсулиире-зистентный синдром, ассоциированный с избытком андрогенов у женщин. Разработка способов профилактики преморбидных метаболических нарушений лимитирована дефицитом фундаментальных знаний в отношении секреции инсулина, метаболизма липидов, системы фибршюлиза и пуринового обмена, особенно остро ощущаемых в отношении ранних этапов формиро-ваннияфункциональнойгиперандрогении.Высокаямедико-социальнаязна-чимость синдромов, связанных с овариалыюй гиперпродукцией андрогенов, отсутствие данных об особенностях процесса полового созревания и метаболических нарушениях у девочек с изолированным пубархе делают научные исследования в этом направлении очень актуальными.
Цель исследования: изучить эволюцию полового созревания у девочек с физиологическим пубертатом и изолированным пубархе для выявления основных закономерностей, определяющих формирование синдрома гиперанд-рогегаш и инсулинрезистентности, и для разработки программы диагностики, скрининга и долгосрочного мониторинга репродуктивных и метаболических нарушений с ранних этапов онтогенеза.
Задачи исследования
1. Оценить динамику полового созревания у девочек с физиологическим
пубертатом и изолированным пубархе и его значение как раннего маркера
функциональной шперандрогешш на доклиническом этапе ее эволюции.
-
Изучить характер секрещпішісулшіа,особсшюсти спектрагашидовиші-попротеидов,сссгожшепурішовогообмеіиііштпромбогешіуюактішностьзн-дотелия у девочек с физиологическим пубертатом и изолированным пубархе.
-
Сравнить распространенность избыточной массы тела, ожирения, гипе-ринсулинемии, ітсулщфезистентности, нарушеїшя толерантности к глюкозе, дислипидемии, гиперурикемии и гемостатических нарушений удевочек с физиологическим пубертатом и изолированным пубархе.
-
Установить взаимосвязи клинических, гормональных, метаболических и инструментальных показателей, выявить предикторы формирования овари-ального поликистоза и метаболических нарушений удевочек с изолированным пубархе.
5. Разработать для девочек с изолированным пубархе алгоритм комплек
сной диагностики и критерии формирования групп риска функциональной ш-
перандрогении и метаболического инсулипрезистентного синдрома.
Положения, выносимые на защиту
1. Физиологическому течению пубертата соответствует эстрогензависи-
мый дебют в виде увеличения молочных желез. Изолированное пубархе яв
ляется не вариантом физиологического полового развития, а признаком до-
пубертатной гиперандрогении и предиктором синдрома поликистозных яични
ков. Половое созревание удевочек с изолированным пубархе сопровождает
ся прогрессированием андрогенизации с последующей манифестацией в 85,4%
случаев функциональных вариантов овариалыюй гиперандрогении.
-
Удевочек с изолированным пубархе, по сравнению с детьми с физиологическим пубертатом, наблюдается повышенная частота признаков метаболического инсулинрезистентного синдрома, —гиперинсулинемии, инсулин-резистентности, нарушение толерантности к глюкозе, гиперхолестеринемии, гипертриппщеридемни, снижение толерантности к пищевому жиру, повышение уровня мочевой кислоты на фоне снижения ее клиренса, снижение фибрин олитической активности эндотелия.
-
Повышенный уровень мочевой кислоты и/или снижение ее экскреции и при физиологическом пубертате, и при изолированном пубархе связаны с ги-перинсулинсмией и ннсулннрезистентностью, атерогенным профилем липо-протеидов и сочетаются с повышенной частотой основных компонентов метаболического инсулинрезистентного синдрома.
-
Неблагоприятными прогностическими факторами формирования функциональной гиперандрогении и метаболического синдрома удевочек с изолированным пубархе являются: отклонения от нормальной массы тела при рождении (макросомия и задержка внутриутробного развития), наличие пятен «кофе с молоком», дебют гиперандрогении аксиллярным оволосением, повышение уровня мочевой кислоты и снижение ее клиренса.
-
Использование изолированного пубархе в качестве маркера функциональной гиперандрогении и инсулинрезистентности необходимо для выявления групп высокого риска развития и ранней профилактики синдрома полики-стозныхяичников и метаболического инсулинрезистентного синдрома в последующие этапы репродуктивной жизни.
Концепция работы. Сравнительноепроспективное изучение эволюции полового созревания удевочек с эстрогетависимым физиологическим пубертатом и изолированным пубархе позволило обосновать концепцию неблагоприятного репродуктивного и метаболического прогноза при изолированном пубархе, которому определена роль раннего диагностического маркера функциональной гиперандрогении и многочисленных метаболических нарушений в рамках инсулинрезистентпого синдрома. В основе концепции лежит положение о прогредиентномтечении изолированного пубархе с про-
грессированием патологической андрогеиизации и формированием типичного симптомокомплекса синдрома поликистозных яичников на фоне возрастной активизациигипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Метаболические нарушения в рамках инсулинрезистентного синдрома предшествуют клинической манифестации овариалыюй гиперандрогении. Трансформация изолированного пубархе в синдром поликистозных яичников в 85,4% и повышенная частота сшщромообразующих признаков метаболического ин-сулшфезистеїгшогосгащрома свидетельствуют об этиопатогенетической специфичности, морфонозологической обособлешюсти, высокой клинико-диагностической значимости и прогностической роли изолированного пубархе как предикторного признака синдрома поликистозных яичников на доклиническом этапе его эволюции.
Научная новизна исследования
Впервые проведено проспективное динамическое сравнение метаболического и репродуктивного статуса девочек с изолированным пубархе и физиологическим пубертатом в процессе полового созревания.
Впервые показано, что на фоне спонтанного пубертатау 85,4% девочек с изолированным пубархе развивается клинический симптомокомплекс синдрома поликистозных яичников, что подтверждает гипотезу о его раннем дебюте, манифестирующем изолированным пубархе до начала истинного полового созревания. Впервые предложены адаптированные к детскому возрасту клинические, гормональные и ультразвуковые критерии диагностики формирующегося синдрома поликистозныхяичников.
Представлены сведения о характере секреции инсулина удевочек на ранних стадиях полового созревания. Показано, что при физиологическом пубертате чувствительность к инсулину развивается параллельно усилению его секреции, а при изолированном пубархе птеринсулипемия и инсутшрезнс-тєнтность предшествуют эстрогенизации и овариалыюй гиперпродукции анд-рогенов.
Впервые показано, что девочки с изолированным пубархе отличаются от девочек с физиологическим пубертатом повышенным содержанием холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, мочевой кислоты, снижением клиренсауратов, фибршюлитической активности эндотелия; пролонгированной птерхолестеринемией и гапертріюіицеридемией постпраидиалыю; среди них увеличенадоля детей с гипертриглицеридемией, птерхолестеринемией, пшерурикемией. Впервые представлены сведения о частоте встречаемости и сочеташш компонентов метабол ипк^линреоисгентнфги д р о -ма удевочек с физиологическим пубертатом и изолированным пубархе.
Впервые показано, что удевочек с изолированным пубархе уровень мочевой кислоты в крови, снижение ее реналыюй экскреции, наличие пятен «кофе с молоком», дебют гиперандрогении с оволосения аксиллярных впадин, задержка внутриутробного развития и макросомия при рождении являются факторами прогноза формирования метаболического инсулинрезистентного синдрома и функциональной гиперандрогении.
Предложен алгоритм скрининга и длительного мониторинга девочек с изолированным пубархе для ранней индивидуальной профилактики репродуктивных и метаболических осложнений синдрома гиперандрогеннии.
Практическая значимость и внедрение результатов
Важное теоретическое и научно-практическое значение выполненной работы заключается в том, что изучение клинической эволюции изолированного пубархе позволило обосновать концепцию о его предикторном значении для формирования синдрома поликистозных яичников. По сравнению с детьми с физиологическим течением пубертата удевочек с изолированным пубархе повышена частота признаков метаболического инсулинрезистентного синдрома. Инсулинрезистетность, гиперинсулинемия, нарушения метаболизма углеводов, липидов,дисфибринолиз, абдоминальное жироотложение, повышения уровня мочевой кислоты в крови и снижение ее экскреции могут быть установлены задолго до клинической манифестации синдрома поликистозных яичников. Поэтому выявление изолированного пубархе при диспансерных осмотрах позволит выделить группу реального риска гиперандроген-ных форм бесплодия и метаболического инсулинрезистентного синдромауже с допубертатного возраста.
Результаты данной работы могут быть основой для разработки региональной программы по превентивной терапии групп высокого риска формирования метаболического синдрома, атакжедля фармакодинамически обоснованного выбора лекарственных препаратов, воздействующих на основные компоненты инсулинрезистентного метаболического синдрома. Результаты исследования легли в основу программы скрининга, диагностики и долгосрочного мониторинга за состоянием здоровья девочек с изолированным пубархе. Практическое внедрение данных результатов имеет не только медицинское, но и социально-экономический значение, посколькуиспользо-вание предложенных алгоритмов будет способствовать снижешпо метаболического и репродуктивного риска с ранних периодов онтогенеза у детей с формирующимся синдромом поликистозных яичников.
Выявленная связь повышенного уровня мочевой кислоты с формированием овариалыюго поликистоза и основными компонентами метаболическо-
го синдрома открывает перспективы идополнительные возможности для профилактики и лечения. Эти факты обладают научной новизной и являются перспективными для дальнейшего изучения.
Разработанные рекомендации применяются в повседневной практике об-следованиядевочек с синдромом гиперандрогении в стационаре и поликлинике Архангельской областной детской клинической больницы, консультативной поликлинике СГМУ, в учебном процессе СГМУ. Материалы диссертации использованы при разработке методических рекомендаций «Показатели полового созревания девочек г. Архангельска и критерии диагностики его нарушений» (Архангельск, 1996), «Обмен мочевой кислоты удетей» (Архангельск, 2002), «Дислшшдемии удетей и подростков» (Архангельск, 2002), «Здоровье женщины: современные аспекты практической гинекологии и эндокринологии» (Архангельск, 2003). Настоящее исследование проводилось в рамках Региональной научно-технической программы «Здоровье населения Европейского Севера» по подпрограмме «Охрана здоровья матери и ребенка», имеет номер государственной регистрации 0120004216.
Апробация работы
Основные положения представлены и обсуждены на Международной конференции «Социальная работа в России» (Архангельск, 1994), VI и VII Международном Соловецком форуме (Архангельск, 1994,1995), 2-м съезде ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, 1995), Fifth World Congress ofUltrasound in Obstetrics and Gynecology (Kyoto, 1995), III съезде врачей ультразвуковой диагностики в перинатологии и неонатолопш (Москва, 1996), III Всероссийском съезде эндокринологов (Москва, 1996), Всероссийской научно-практическойконференциидетских и подростковых гинекологов (Баранаул, 1996), III Всеросс. конгрессе «Экология и здоровье детей —основаустойчивого развития общества (С.-Петербург, 1997), IV Международном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1997), республиканском совещании-семинаре главных детских эндокринологов субъектов РФ (Смоленск, 1999), IV Всероссийском конгрессе эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (С.-Петербург, 2001), VII Конгрессе педиатров России «Детская гастроэнтерология: настоящее и будущее» (Москва, 2002); К и X Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2002,2003), III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы нейроэццокринологии» (Москва, 2003), II Всероссийском конгрессе «Политика здорового питания в России» (Москва, 2003).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 33 печатных работы.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 328 страницах и
