Исследование пространственной памяти и спектрально-корреляционных характеристик ЭЭГ гиппокампа и фронтальной коря на модели болезни Альцгеймера Муганцева Екатерина Александровна

Содержание к диссертации

ВВЕДЕНИЕ 6

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 9

1.1 Болезнь Альцгеймера: вводные замечания 9

1. Краткая клиническая характеристика заболевания 9

2. Генетическая и спорадическая формы БА 10

3. Эпидемиология БА 11

4. Повреждение структур головного мозга при болезни Альцгеймера И

5. Молекулярные механизмы болезни Альцгеймера 13

6. Гипотеза амилоидного каскада 15

7. Модели болезни Альцгеймера на животных 19

1. Трансгенные мыши - модели БА 19

2. Введение р-амилоида в центральную нервную систему 21

3. Модель амилоидоза мозга, вызванного удалением обонятельных луковиц 22

1.9 Исследования обучения и памяти на моделях болезни Альцгеймера 23

4. Декларативная и недекларативная память 23

5. Пространственная память 25

6. Методы исследования пространственной памяти 26

7. Основные тесты на пространственную память в водном лабиринте Морриса 27

8. Исследования памяти на моделях болезни Альцгеймера 30

1.10 Электрофизиологические исследования на моделях болезни
Альцгеймера 34

1.10.1. Исследование долговременной синаптическои потенциации на
моделях болезни Альцгеймера 34

1.10.2 Исследование электроэнцефалограммы (ЭЭГ) гиппокампа и коры на
моделях болезни Альцгеймера 35

ПОСТАНОВКА ЦЕЛИ И ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ 39

Цель исследования 39

Задачи исследования 39

Глава 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 40

9. Животные 40

10. Стереотаксические операции 40

11. Модель болезни Альцгеймера 40

12. Исследование пространственной памяти в водном лабиринте Морриса.. 41

2.5 Установка для видеорегистрации и компьютерного представления
данных 43

6. Количественный анализ пространственного обучения 44

7. Электроэнцефалографические исследования 44

8. Определение активности ферментов антиокислительной системы 45

9. Гистология 46

2.10 Статистический анализ 46

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ 48

3.1 Быстрое пространственное обучение при случайном положении
невидимой цели 48

2. Индивидуальные различия пространственного обучения при введении АР25-35 в боковые желудочки мозга 50

3. Изменение активности СОД и каталазы в гиппокампе и коре после введения р-амилоида 54

4. Нарушение пространственного обучения через различные сроки после ВВеДеНИЯ А(3₂5-35. 56

5. Нарушения пространственного обучения у старых крыс 62

6. Влияние А(3₂5-з5 на спектральные и корреляционные характеристики ЭЭГ взрослых и старых животных 66

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ 72

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 82

ВЫВОДЫ 83

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 84

Список сокращений

АР АРР

БА ДВП МРТ ЭЭГ

(е4-АРОЕ)

в/ж введение

PS1,PS2

амилоидный бета-пептид

предшественник амилоидного бета-петида (Amyloid Precursor Protein) болезнь Альцгеймера

долговременная потенциация

магнитно-резонансная томография

электроэнцефалограмма

аполипопротеин Е

супероксиддисмутаза

внутрижелудочковое введение

пресенилины 1, 2 (presenilin 1, presenilin 2)

¹ ( I'

Введение к работе

Память - фундаментальный процесс головного мозга. Исследование механизмов памяти в норме и патологии является одним из главных направлений современной биологии и нейронауки.

Болезнь Альцгеймера (БА) - наиболее распространенное нейродегенеративное заболевание людей пожилого и старческого возраста. Она характеризуется прогрессивным снижением памяти и развитием деменции (слабоумия). Агрегированный амилоидный бета-пептид (1-42) (Ар ь42) играет ключевую роль в патогенезе Б А. Гиппокамп и фронтальная кора поражаются на ранней стадии заболевания (Dickerson, Sperling, 2009; Haass and Selkoe, 2007; Grothe et al., 2009). Физиологические, клеточные и молекулярные механизмы БА во многом остаются неизвестными, несмотря на интенсивные исследования многих ведущих лабораторий мира. Отсутствуют методы лечения, которые эффективно задерживают развитие нейродегенеративного процесса и восстанавливают когнитивные процессы (Haass and Selkoe, 2007; Rafii, Aisen, 2009).

Существует несколько экспериментальных моделей БА in vivo для исследования механизмов заболевания и разработки способов его лечения. Трансгенные мыши - модели БА значительно продвинули изучение молекулярных механизмов этого заболевания и разработку способов его лечения (Haase, Selkoe, 2007; Howlett, Richardson, 2009; Gotz, Ittner, 2008). Однако ни одна из* современных экспериментальных моделей Б А не является универсальной.

Введение в центральную нервную систему (в желудочки мозга или непосредственно в мозг, гиппокамп или кору) агрегированного амилоидного Р-пептида, или его токсического фрагмента Ар₂5-з5, позволяет исследовать его действие на когнитивные, физиологические, молекулярные процессы и изучать антиамилоидное действие лекарственных средств (Nitta and Nabeshima, 1996; Stepamchev et al, 2006; Klementiev et al., 2007; Manzano et al, 2009).

Одними из ранних симптомов БА являются прогрессирующие нарушения пространственной памяти (Burgess et al., 2001). При исследовании нарушений памяти на моделях БА во многих случаях наблюдаются мягкие нарушения памяти, что не соответствует клиническим данным. Характеристика нарушений когнитивных процессов является одним из узких мест в экспериментальных моделях БА (McDonald, Ovennier, 1998; Koistinaho et al., 2001). Важная задача заключается в расширении тестов для исследования памяти. На моделях БА широко применяется изучение пространственной памяти в водном лабиринте Морриса (Morris, 2001; Ashe, 2001; D'Hooge, De Deyn, 2001). В тестах P. Морриса исследуется так называемая аллоцентрическая память. При решении задачи животные запоминают постоянное положение невидимой платформы по внешним ориентирам, находящимся- за. пределами водного лабиринта (Morris, 1984; Bast et al., 2009). Другой вид пространственной памяти, зависит от положения тела и головы в пространстве, так называемая эгоцентрическая память. Эти виды памяти существенно различаются по физиологическим механизмам (Bast et al., 2009; Nitz, 2009). Исследование этого вида пространственной памяти на моделях БА начато только в самое последнее время (Delpolyi et al, 2008). В нашей группе на базе водного лабиринта Морриса был разработан новый когнитивный тест. Крысы должны были формировать пространственную память при случайном' положении невидимой цели (Щеглов, Подольский, 2001; Подольский и Щеглов 2004; Podolski et al., 2007).

В последнее время исследование зависимости нарушения когнитивной деятельности от межнейронных взаимосвязей в структурах головного мозга вызывает повышенный интерес. По современным представлениям взаимосвязь между нейронной активностью различных областей головного мозга лежит в основе когнитивной деятельности (Ливанов, 1972; Chailakhyan, 1990; 1998; Ivanitsky, 2009; Uhlhaas, Singer, 2006; Sirota A. et al, 2008). Предполагается, что механизмы нарушения памяти при БА связаны со снижением связи нейронной активности между различными областями мозга (Uhlhaas, Singer, 2006; Arun et al. 2009). Исследования, выполненные на людях, страдающих БА, показали ухудшение пространственной памяти и нарушение передачи информации между полушариями мозга (Delbeuck et al., 2003). Однако имеются лишь единичные работы, в которых авторы изучали осцилляторные процессы в неокортексе на экспериментальных моделях БА in vivo (Uhlhaas, Singer, 2006; Bokde et al., 2009). He проводилось специального исследования влияния центрального введения р-амилоида на осцилляторную активность и пространственную синхронизацию различных областей мозга.

Таким образом, не было исследовано влияние центрального введения р-амилоида на пространственную память при случайном положении цели. Не изучено влияние Р-амилоидов на спектрально-кореляционные характеристики ЭЭГ гиппокампа и фронтальной коры у взрослых и старых животных, не проводилось исследований индивидуальных различий действия Р-амиолида на когнитивные процессы.

Похожие диссертации на Исследование пространственной памяти и спектрально-корреляционных характеристик ЭЭГ гиппокампа и фронтальной коря на модели болезни Альцгеймера

Исследование нейропротекторных свойств фуллеренов С60 на модели болезни Альцгеймера у крысМакарова, Екатерина Григорьевна

Механизмы регуляции сократимости миокарда в модели болезни альцгеймераЛеушина Алина Владимировна

Исследование процессов актуализации долговременной и кратковременной памяти при восприятии коротких интервалов времениЕсипенко Елена Александровна

Исследование участия каспаз зрелого мозга крыс в механизмах памяти и обученияМаркина Елена Вячеславовна

Исследование закономерностей влияния новых соединений пептидной природы с ноотропной активностью на обучение и память крысБорликова Гиляна Германовна

Исследование эффектов трансплантации фетальной мозговой ткани и мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток на течение экспериментальной нейродегенерации с потерей памятиСамохин Александр Николаевич

Влияние полидана на условнорефлекторную память и структурно-метаболические характеристики гиппокампа крысКурская Оксана Васильевна

Иммунотерапевтическая активность фрагментов альфа7-субъединицы ацетилхолинового рецептора и прионного белка в экспериментальных моделях болезни АльцгеймераКамынина, Анна Владимировна

Эффект производных гамма-карболина на прогрессию протеинопатии в трансгенных моделях болезни АльцгеймераКухарский, Михаил Сергеевич

Механизмы агрегации мутантных белков в моделях болезни Хантингтона и амиотрофического бокового склерозаЛазарев, Владимир Федорович