Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Нейропластичность единичной и множественной активности соматосенсорной коры кролика при обучении в парадигме болевого наказания 15
1.1. Ассоциативная нейропластичность и нейронные корреляты временной связи. Обзор основных прототипов нейронных коррелятов временной связи, использованных в исследовании 15
1.2. Пластичность фоновой активности нейронов в условнорефлекторном процессинге 25
1.3. Соматосенсорная нейропластичность: воспроизведение частотных параметров болевых раздражений в условных ответах нейронов коры 29
1.4. Фармакологический анализ системной нейропластичности временной связи 42
1.5. Нейропластичность сенсомоторной коры кролика при вероятностном подкреплении оборонительного рефлекса 61
Глава 2. Медленные нейронные осцилляции и биоуправляемое обусловливание единичной и мультиклеточной активности мозга кролика: оперантная нейропластичность как универсальный механизм системной интеграции и обучения 75
2.1. Мозговая пластичность биоуправляемого обучения нейронов головного мозга: мини-обзор 76
2.2. Пластичность формирования паттерна нейронной активности соматосенсорной коры на условный сигнал при биоуправляемом болевом подкреплении 90
2.3. Исследование импульсации корковых нейронов при наказании определенного кластера межспайковых интервалов: управление межспайковой нейропластичностью 97
2.4. Оперантная нейропластичность корковых популяций (мультиклеточных единиц), обучавшихся снижать или повышать частоту собственных разрядов, синхронизированных по обратной связи с наказанием и избавлением 109
2.5. Медленные колебания активности нейронных популяций, управляющие ноцицептивной стимуляцией посредством обратной связи: пространство осцилляторной нейропластичности 119
2.6. Спектральный анализ текущей частоты разрядов мультиклеточной активности мозга кролика при адаптивной саморегуляции 129
2.7. Динамическая организация нейронных популяций, изучаемая посредством раздельного биоуправления от амплитудных составляющих мультиклеточной активности 137
2.8. Адаптивное биоуправление медленными осцилляциями активности нейронных популяций как операционный принцип мозговой пластичности в системных механизмах обучения и модель функциональной системы Анохина 143
2.9. Нейропластичность и память при выработке устойчивых изменений нейронной активности методом программированного биоуправления .150
2.10. Формирование доминирующего локуса резонансных осцилляции медленноволновой активности как процессинг оперантного взаимодействия обучающихся нейронов 154
Глава 3. Изменения сердечного ритма кролика в Павловском аверсивном обучении и биоуправляемом обусловливании частоты сердцебиений при ноцицептивной стимуляции: пластичность висцеральной саморегуляции 165
3.1. Условные сердечно-сосудистые реакции при Павловском обучении (аверсивном подкреплении) 166
3.2. Нейронные показатели сердечно-сосудистого обучения 172
3.3. Классическое аверсивное обучение изменения частоты сердцебиений курарезированного кролика на звуковой и ноцицептивный сигналы при действии нейролептиков (аминазина и галоперидола): болевая нейропластичность 174
3.4. Сердечно-сосудистые изменения как корреляты инструментального обучения и как операнты при программированном биоуправлении частоты сердцебиений 188
3.5. Сердечно-сосудистые реакции - операнты при биоуправляемом обучении 190
3.6. Основные паттерны изменений сердечного ритма кролика при биоуправляемой болевой стимуляции: системная оперантная пластичность в сердечно-сосудистой регуляции 198
3.6.1. Хронические (фиксированные) животные 218
3.6.2. Обучение кроликов повышению частоты сердцебиений 219
3.6.3. Влияние задержки обратной связи 222
3.6.4. Двухфазная реакция частоты сердцебиений кролика на ноцицептивную стимуляцию (гомеостатическая пластичность) 224
3.6.5. Потенциация брадикардической реакции частоты сердцебиений кролика при ритмической и случайной ноцицептивной стимуляции: барорёфлекторная пластичность 228
3.6.6. Медленные модуляции сердечного ритма при обучении кролика методом адаптивного биоуправления 239
Заключение 256
Выводы 288
Библиография 292
Список сокращений 330
- Пластичность фоновой активности нейронов в условнорефлекторном процессинге
- Мозговая пластичность биоуправляемого обучения нейронов головного мозга: мини-обзор
- Формирование доминирующего локуса резонансных осцилляции медленноволновой активности как процессинг оперантного взаимодействия обучающихся нейронов
- Медленные модуляции сердечного ритма при обучении кролика методом адаптивного биоуправления
Введение к работе
Актуальность проблемы. Взаимодействие организма c окружающей средой является непременным условием его жизнедеятельности (Сеченов, 1873). Ведущая роль в процессах саморегуляции и межсистемной координации функций в организме принадлежит высшему отделу центральной нервной системы, головному мозгу. Интегративные и управляющие функции мозга осуществляются за счет высокой пластичности механизмов регуляции, свойств структур мозга, отдельных центров к постоянной динамической реорганизации и формированию функциональных систем, обеспечивающих достижение организмом необходимого «полезного результата» (Анохин, 1975).
Пластичность нейродинамических процессов является определяющей в механизмах анализаторной и регулирующей функции мозга, в его адаптивной деятельности. Основой физиологических механизмов нейропластичности мозга являются информационные перестройки импульсных потоков в нейронных сетях (Бундзен и соавт., 1978; Воронин, 1982; Сороко, 1984; Kaas, 1991; Buonomano, Merzenich, 1998; Kolb, Whishaw, 1998; Солнцева, Скребицкий, 2003; Толкунов, 2007; Fetz, 2008; Nicolelis, Lebedev, 2009; Цицерошин, Шеповальников, 2009; Бехтерева, 2010; Балабан, Коршунова, 2011 и др.).
Исследования последних десятилетий свидетельствуют о том, что мозг является самоорганизующейся системой, модифицирующейся в соответствии с новыми требованиями (Weinberger, 2007, 2011; Zhou, Merzenich, 2009 и др.). В связи с появлением новых технологий восстановления утраченных функций после инсульта, травм мозга, при некоторых нейродегенеративных заболеваниях с помощью перепрограммирования (направленного переобучения) корковых полей (Lamber, 2006; Kleim, Jones, 2008; Truccolo et al., 2010; Fricke et al., 2011; Ganguly et al., 2011 и др.), проблема нейропластичности приобретает большое практическое значение. Однако в этой области имеется ряд вопросов, которые сдерживают использование экспериментальных данных в нейропсихологических реабилитационных технологиях. Необходимо оценить адаптивные свойства нейропластичности, т.е. способности нейронных сетей динамически реорганизовывать свою работу в соответствии с меняющимися внутренними или внешними условиями. Остается неясным, как нейронная сеть определяет необходимый уровень импульсной активности, ее временные параметры, ритмическую структуру, чтобы адаптивно перестроить свою деятельность для достижения «полезного результата» и запомнить характер воздействия, его информационную значимость.
Условный рефлекс, открытый И.П. Павловым более 100 лет назад, остается основной парадигмой изучения нейропластичности в механизмах обучения и памяти (Анохин, 1968; Соколов, 1969, 2002; Василевский, 1968; Thompson, 1972, 1996; Ливанов, 1975, 1989; Шульгина, 1976; Швырков, 1978; Котляр, 1978; Gormezano et al., 1983; Rescorla, 1988; Фадеев, 1988; Вартанян, Пирогов, 1989; Lennartz, Weinberger, 1992; Симонов, 1998; Шуваев, Суворов, 2001; Clark, 2004; Судаков, 2005; Александров, 2005; Schultz, 2007; Poulos et al., 2008; Кандель, 2012 и др.). Однако традиционное исследование нейрофизиологических коррелятов поведения отличается высокой вариабельностью результатов и оценок вследствие присущей живым системам индивидуальной изменчивости и многообразия реакций отдельных элементов за счет распределенного участия в других системах и регуляциях. Успешной альтернативой классическим подходам оказался эксперимент с созданием «искусственной» обратной связи (адаптивное биоуправление, neurobiofeedback, программированное биоуправление и др.) для выделения релевантных изменений процессов регулирования функций организма. Обучение в биотехнической системе основывается на нейропластичности мозга и использовании информации для управления тем специфическим процессом или ответом, который поступает по обратной связи (Ливанов и соавт., 1966; Fetz, 1969; Василевский и соавт., 1972; Rosenfeld, Hetzler, 1978; Wetzel, 1986; Гондарева,1996; Федотчев и соавт., 2002; Wolpaw et al., 2002; Miller et al., 2010; Сороко, Трубачев, 2010; Бочаров, 2011; Кривощеков и соавт., 2011; Штарк, 2011 и др.).
Одним из новых приемов мобилизации мозговой пластичности является использование технологии нейробиоуправления для определения в исследованиях на животных возможности и границы нейронных и системных механизмов обучения. В связи с этим были выбраны такие системы, которые имеют отклик на общие управляющие воздействия. Очевидным представлялось исследовать нейропластичность при оперантном обусловливании активности клеток сенсомоторной коры и сердечного ритма на ноцицептивную стимуляцию как биоуправляющий сигнал. Необходимо было также сравнить, как эти регуляции осуществляются в парадигмах классического и биоуправляемого обучения. Ноцицептивные рефлексы представляют собой один из фундаментальных механизмов системной пластичности сохранения целостности и выживания организма (Ноздрачев, 1978; Hilton, 1982; Janig, 1985; Randal, 1991; Maren, 2001; Pickering et al., 2003; Lang, Bradley, 2009; Цыган, 2012, и др.).
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью работы являлось исследование нейронных и системных механизмов адаптивной пластичности мозга в парадигмах классического обучения и программированного обусловливания посредством биоуправляемой ноцицептивной стимуляции изменений активности клеток коры и сердечного ритма кролика. Были поставлены следующие задачи:
1. Изучить корковую нейропластичность: зависимость выработки условнорефлекторных реакций нейронов коркового представительства безусловного радражителя от уровня фоновой активности и воспроизведение его частотных параметров в условных ответах.
2. Исследовать ассоциативную нейронную пластичность сенсомоторной коры кролика при вероятностном подкреплении оборонительного рефлекса.
3. Изучить особенности формирования паттернов нейронной активности соматосенсорной коры на условный сигнал при биоуправляемом болевом подкреплении.
4. Выявить процессинг оперантной нейропластичности активности корковых нейронных популяций (мультиклеточных единиц), обучавшихся снижать или повышать частоту собственных разрядов при биоуправляемой ноцицептивной стимуляции, и провести анализ медленных осцилляций, реализующих саморегуляцию и избегание наказания.
5. Изучить возможность обучения кролика снижению или повышению частоты сердцебиений при биоуправляемом болевом «наказании» RR-интервалов (выше или ниже заданного), выяснить роль медленных модуляций сердечного ритма и основных предикторов его регуляции.
6. Определить особенности формирования ассоциативных нейронных и системных регуляций организма при активации или блокаде отдельных медиаторных систем головного мозга фармакологическими веществами.
Научная новизна. Получены приоритетные данные о клеточных и системных механизмах высокой адаптивной пластичности головного мозга, позволяющих организму перестраивать деятельность нейронных сетей таким образом, чтобы отслеживать параметры внешнего раздражения и быстро обучаться избегать повреждающие воздействия.
Впервые показана возможность выработки устойчивых сдвигов частоты разрядов мультиклеточной активности соматосенсорной коры, флуктуации которой становятся оперантами и сопрягаются с наказанием. У 64% нейронных популяций через 2-12 мин биоуправляемой ноцицептивной стимуляции («наказывалась» частота разрядов ниже/выше пороговой) наблюдается заметное повышение/снижение импульсации и соответствующее уменьшение на 30-50% количества болевых раздражений по сравнению с исходным уровнем, сохраняющиеся 15–20 мин после ее выключения. В основе механизма формирования адаптивных саморегуляций корковых нейронных популяций, избавляющих от болевой стимуляции, лежит оперантное обучение нейронных сетей. Временная синхронизация определенных внутренних состояний мозга с нанесением аверсивного раздражения обусловлена наличием непрерывных медленных осцилляций частоты нейронных популяций, модулированных ноцицептивной системой и сигналами обратной связи на основе оперантной нейропластичности мозга.
Одним из кодов запуска условнорефлекторных нейронных перестроек оборонительного рефлекса является появление в вызванной и прилежащей фоновой активности коры межимпульсных интервалов, близких частоте болевого раздражителя. Оперантное подкрепление определенного диапазона межимпульсных интервалов приводило к возрастанию менее наказываемых последовательностей и минимизации болевых стимулов.
При различной вероятности болевого подкрепления у полисенсорных нейронов соматосенсорной коры кролика обнаруживаются две «стратегии» перестроек импульсной активности на условный сигнал с высокой и низкой частотой подкрепления. При пропусках каждого четвертого наказания сохранялось приурочивание условных ответов в пробах на подкрепление. При 33% вероятности активация нейронных паттернов развертывалась в пробах без наказания, нарастая во втором пропуске подкрепления за счет предваряющих перестроек. Отсутствие наказания в части проб «оценивалось» животным как избегание и манифестировались условные антисипационные реакции.
Обнаружена «способность» организма к оперантным перестройкам структуры сердечного ритма при ноцицептивной стимуляции. Под влиянием биоуправляемой стимуляции (наказание коротких RR-интервалов) у большинства кроликов через 2-6 мин вырабатывается снижение частоты сердцебиений (ЧС) с нарастающей минимизацией болевых стимулов - эффект обучения. Одним из основных типов изменений при оперантном обусловливании снижения ЧС является феномен резонансной потенциации – раскачки, выражающийся двухфазной реакцией на ноцицептивную стимуляцию в виде 1,5-3,5с слабого учащения и последующего значительного урежения RR-интервалов, нарастающего в течение 5–9 с. Наибольшее увеличение длительности RR-интервалов в эпизодах потенциации–раскачки составляло 18-35% от исходного уровня. Брадикардические эпизоды с отсутствием болевой стимуляции в конце периода оперантного обусловливания были длительностью 17-20 с, образуя «кванты» обученного сердечного ритма, определяющие предельный период удержания навязанных биоуправлением изменений ЧС.
Установлено, что формирование обучаемых паттернов нейронных ответов в условиях болевого воздействия требует участия основных регуляторных систем мозга. Вызванное нейролептиком (аминазином) подавление фоновой активности приводило к нарушению условных нейронных паттернов. Фоновая активность выступает как управляемое множество пространства нейропластичности.
Теоретическая и практическая значимость. Результаты исследования нейронной и системной пластичности важны не только для понимания механизмов саморегуляции головного мозга, но и могут быть использованы в неврологии и психофизиологии. Полученные данные по перестройкам нейронной активности и структуры сердечного ритма при классическом (Павловском) и оперантном обучении имеют важное теоретическое значение для понимания механизмов коррекции функциональных нарушений с помощью нейробиоуправления.
С 80-х гг. прошлого века существовала проблема висцерального оперантного обучения на кураризованном животном. В данной работе впервые удалось найти работающий алгоритм регуляции сердечного ритма кролика в зависимости от его исходных параметров, стрессовых и управляющих воздействий; показать участие в биоуправляемом процессинге основных физиологических механизмов (привыкания, брадикардической потенциации, сопряженных с избеганием–избавлением ноцицептивной стимуляции). Эти результаты являются приоритетными.
Нейронное обусловливание позволило не только исследовать процессы нейропластичности мозга, но и привело к открытию нового механизма саморегуляции нейронных ансамблей при обучении – принципа оперантного взаимодействия медленных осцилляций нейронной и сердечной активности, минимизирующего возмущающие воздействия и ведущего к самоорганизации нейронных ансамблей в достижении биологически полезного результата на основе системной оперантной нейропластичности мозга.
Полученные данные по влиянию системного введения нейролептиков на фоновую и вызванную активность нейронов и мультиклеточных единиц сенсомоторной коры при аверсивном и биоуправляемом обучении важны для развития представлений об общем сопряженном механизме дофаминергического подкрепления и болевой регуляции.
Практическая значимость работы состоит в том, что разработанные принципы и методики биоуправляемой саморегуляции отдельных нейронов и их совокупностей, сердечного ритма при надпороговой болевой стимуляции открывают новые возможности в оперантном управлении нейропластичностью и системном обучении нейросетей, что может быть использовано при создании биотехнических систем типа интерфейс мозг-компьютер, эффективных алгоритмов биоуправляемого противоболевого лечения и реабилитации.
Полученные результаты, расширяющие новыми фактами разделы физиологии высшей нервной деятельности и вегетативной системы, неврологической и терапевтической реабилитации, были внедрены в учебные программы по психологии и физиологии обучения и памяти Московской открытой социальной академии, Марийский филиал; Межрегионального открытого социального института; Марийского Государственного университета (Йошкар-Ола); использованы в Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (С.-Петербург).
Результаты исследований, опубликованные в статьях, обзорах и книгах, могут быть востребованы врачами, физиологами, психологами, педагогами, инженерами в практической деятельности.
Апробация работы. Основные результаты работы были представлены и доложены на симпозиумах XI–XIII Всесоюзных съездов физиологического общества им. И.П. Павлова (Ленинград, 1970; Тбилиси, 1975; Алма-Ата, 1979); Всесоюзном симпозиуме по применению математических методов и вычислительной техники в медицинских и биологических исследованиях (Обнинск, 1971); Всесоюзной конференции по электрофизиологии ЦНС (Ленинград, 1971); Всесоюзном симпозиуме по саморегуляции нейрофизиологических механизмов интегративной деятельности мозга (Ленинград, 1972); 22-ом, 25-28 Совещаниях по проблемам ВНД (Горький, 1972; Ленинград, 1977, 1981, 1984, 1989); Международном биофизическом конгрессе (Москва, 1972); V и VI Всесоюзных конференциях по нейрокибернетике (Ростов-на-Дону, 1973); Всесоюзном симпозиуме по механизмам интегративной деятельности мозга (Дилижан, 1978); III Всесоюзной конференции по биологии и медицинской кибернетике (Москва–Сухуми, 1978); Всесоюзном симпозиуме, посвященном 150-летию И.М. Сеченова (Москва, 1979); Всесоюзной конференции по физиологической кибернетике (Москва, 1981); I, III Всесоюзных конференциях по нейронаукам (Киев, 1986, 1990); Российской научно-практической конференции «В.М. Бехтерев и современная психология» (Казань, 2010); IV Всероссийской конференции с международным участием «Медико-физиологические проблемы экологии человека» (Ульяновск, 2011); International Symposium on learning, memory and cognitive function (Spain, 2011).
Научные положения, выносимые на защиту.
1. Одним из основных свойств пластичности нейродинамических процессов является их адаптивность, т.е. способность отдельных нейронных сетей не только повышать или понижать свою активность в ответ на те или иные воздействия, а динамически реорганизовывать свою работу в соответствии с меняющимися внутренними или внешними условиями, достигая общего «полезного результата».
2. Технология адаптивного биоуправления позволяет направленно модулировать частоту разрядов отдельных корковых нейронов и нейронных популяций. Механизм развития устойчивых сдвигов нейронной активности осуществляется посредством оперантного взаимодействия импульсных потоков в нейронных сетях за счет временной синхронизации состояния мозга, соответствующих избеганию аверсивного подкрепления и медленных осцилляций нейронных разрядов. Программированное формирование нейронного ответа позволяет определить границы нейропластичности перестроек условных изменений, снизить эффекты привыкания при обучении и добиться более длительного сохранения нейронных ответов при угашении – манифестации их вероятностным подкреплением, когда основным типом нейронных перестроек становятся антисипационные паттерны.
3. Оперантная обучаемость (пластичность) сердечного ритма зависит от исходной реакции на болевую стимуляцию и определяется механизмом взаимодействия медленных его флуктуаций барорефлекторного происхождения и обратной связью. Независимо от профиля медленных осцилляций мультинейронной активности или сердечного ритма ответ на биоуправляемую ноницептивную стимуляцию универсален, выражен смещением в медленноволновую область, что свидетельствует об адаптивной саморегуляции функций и ее причастности к разряду нервного кода механизма временной интеграции в мозге.
4. Свойство биоуправляемой электрической стимуляции не только вызывать, но и использовать головным мозгом выработанные программы направленных перестроек активности отдельных единиц и нейронных популяций, ведущих к избеганию наказаний, свидетельствует об оперантных взаимодействиях ноцицептивной системы в интегративных механизмах мозга и адаптивной нейропластичности саморегуляции функций, обучения и развития.
Публикации. По теме диссертации опубликована 31 работа в отечественных и зарубежных изданиях, из них 21 – в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК РФ, и 3 монографии.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 337 с. компьютерного текста, иллюстрирована 87 рисунками и 4 таблицами и состоит из введения, 3 глав с 22 частями собственных наблюдений, общего заключения, выводов и библиографии из 359 источников, в том числе 248 иностранных.
Пластичность фоновой активности нейронов в условнорефлекторном процессинге
В последние десятилетия наблюдался возрастающий интерес к исследованию активности отдельных нейронов и нейронных популяций при обучении с использованием современной мультиэлектродной регистрации и мощных методов распознавания импульсных потоков и взаимодействий - в попытке понять физиологический базис обучения. Особенностью проведения этих работ является контроль условий, при которых происходит обучение с использованием модельных систем для исследований на поведенческом и нейронном уровнях. Классическое обучение - одна из общих парадигм нейропластичности, позволяющая установить экспериментально необходимые элементы обучения. В классическом обусловливании происходят изменения в ответе организма на условный сигнал как функция сочетания условного раздражителя с подкреплением. Исследования по выработке условного рефлекса на клеточном уровне являются важным промежуточным звеном между экспериментами по синаптической и корковой репрезентативной пластичности [348].
В публикациях постоянно отмечалось количество нейронов, обучившихся в той или иной структуре мозга [47, 41, 48, 45, 113 и др.], но не было специальных работ, где бы анализировались причины того, почему условнорефлекторные реакции наблюдались только у части нейронов. В наших наблюдениях и в работах ряда авторов [117, 111 и др.] было замечено, что нейроны с высокой частотой разрядов демонстрировали явные условные перестройки активности. В связи с этим на 69 нейронах соматосенсорной коры 60 кроликов проведены исследования связи фоновой частоты разрядов нейрона и вероятности появления условных нейронных перестроек при выработке оборонительного рефлекса [22]. В качестве условного раздражителя (УР) использовали звук, свет или касалку, действующие в течение 1,6 с, на которые реакция клетки либо отсутствовала, либо была незначительной и быстро угасала после первых изолированных применений УР. Безусловный раздражитель (БУР) -электрокожная стимуляция рецептивного поля (8-15 В, 50—100 Рц, в течение 0,3-0,5 с), вызывавшая у нейронов I и II типа реакцию повышения частоты разрядов. УР совпадал с БУР в течение 0,3-0,5 с. Интервалы между пробами были 10-30 с. Внеклеточные потенциалы отводились вольфрамовыми микроэлектродами. Подача УР и БУР, регистрация импульсной активности на счетчиках и запись на пленку осуществлялась автоматически. Для непрерывного наблюдения активности нейрона на всех этапах выработки временной связи опыты, продолжавшиеся 2-6 часов, проводили на обездвиженных животных, поскольку при этом образование временной связи не нарушается [183, 271, 279, 326 и др.]. В настоящем разделе приводятся данные по анализу возбудительных реакций корковых нейронов.
У нейронов I и II типа с мономодальной (с локальными или распространенными кожными рецептивными полями) или полисенсорной чувствительностью обнаруживаются две формы условнорефлекторных ответов. Первоначально после 2-36 сочетаний (чаще 4-8) регистрировались ответы в виде диффузного повышения импульсной активности в течение всего периода изолированного действия УР (рис. 1.2.1). Латентный период ответов варьировал от 0,1 до 0,3 сек. В последующем у части нейронов, обычно после появления диффузного ответа, наблюдалась выработка поздней формы реакции после 5-51 сочетаний (чаще 11-30) в виде высокочастотной серии импульсов преимущественно во вторую половину времени действия УР (рис. 1.2.1). Латентный период специализированного ответа варьировал от 0,5 до 1,3 с. У отдельных нейронов, преимущественно II типа, имелись только диффузные реакции. Уровень проявления условных ответов колебался от 40 до 90% и у отдельного нейрона был устойчив на протяжении всего опыта.
После отмены подкреплений условные ответы угасали через 4-20 применений УР. Во время повторных сочетаний вновь появлялись типичные формы нейронных паттернов, иногда после меньшего числа подкреплений (рис. 1.2.1). У нейронов III типа без выявленного рецептивного поля условнорефлекторные ответы не отмечались даже при большом количестве сочетаний (80-150).
На рис. 1.2.2 приводятся средние уровни фоновой активности нейронов I -III типа. Нейроны с условнорефлекторными ответами (а) имели в начале сочетаний почти в 2 раза большую частоту фонового ритма по сравнению с нейронами, у которых не наблюдалось условнорефлекторных ответов (б). У части клеток был исходно высокий уровень фона, у других (рис. 1.2.1) - фоновая активность повышалась при подкреплениях УР (t = 4,57, р 0,02).
Таким образом, в корковом представительстве болевого «подкрепления» в процессе сочетаний формируется совокупность нейронов, обладающая повышенным уровнем функциональной активности как в межпробных интервалах, так и при действии условного раздражителя. Возможно, что описанные особенности функциональной активности нейронов образуют доминантную совокупность [99, 60].
Появление условных ответов свидетельствует о расширении рецептивных полей корковых нейронов, поскольку до выработки временной связи они реагировали только на БУР. Расширение рецептивных полей (развивающаяся полисенсорность), вероятно, возникает вследствие изменения поляризации клеточной мембраны и эффективности дендритов, на которых оканчивается большинство ассоциативных и восходящих неспецифических волокон [109, 5, 54, 27, 176 и др.]. Фоновая нейропластичность, отражающая распределенное множество состояний и регуляций, создает эффективный процессинг обучения, по-видимому, на основе механизма долговременной потенциации [27, 34, 366, 176, 363, 70, и др.]
Мозговая пластичность биоуправляемого обучения нейронов головного мозга: мини-обзор
Исследования по оперантному обусловливанию нейронной активности были начаты Дж. Олдсом [275]. В его работах использовалась стимуляция медиального пучка, вызывавшая эффект самостимуляция мозга, для подкрепления паттернов клеточной активности у крыс. Для обусловливания выбирались нейроны с частотой разрядов меньше 2 имп/с, не реагировавшие на подкрепление. При этих условиях палеокортикальные нейроны гиппокампа легче обусловливались, чем неокортикальные. В контрольных опытах, где давалось такое же количество «вознаграждающих» стимуляций без связи с разрядом нейронов, их активность не изменялась. В другой работе Олдс использовал пишу, подкрепляя активность нейронов гиппокампа и покрышки среднего мозга у бодрствующих крыс [276]. Чтобы исключить артефакты движения и уменьшить возможность искажения нейронной активности, подкрепление не давалось до тех пор, пока движения не прекращались в течение 2-х с до вспышки разрядов клетки. В большинстве случаев имплантированные электроды «собирали» — множественную клеточную активность (multiple unit activity), которая записывалась и «обучалась» в течение нескольких дней [277]. Нейронная активность, записанная от других электродов около обучавшихся клеток, нередко позитивно коррелировала с их изменениями, что предполагало возможность участия многих мозговых центров в оперантном обусловливании нейронной активности.
Одним из первых исследователей, начавших и систематически изучавших оперантное научение нейронов, является американский нейробиолог Эберхард Фетц с коллегами [169-173], проводившими обусловливание как паттернов активности отдельных нейронов двигательной коры у бодрствующих макак-резусов, так и связанных с ними мышечных ответов. В работах Fetz нейронный паттерн оперантно подкрепляемого ответа был кратковременным изменением в частоте разрядов отдельной прецентральной клетки, «оперантной вспышкой», которая выделялась по схеме дифференцировочного подкрепления высокой частоты разрядов нейрона. У некоторых из этих клеток также подкреплялось кратковременное снижение частоты разрядов, т.е. «нулевая» активность. Активность нейрона контролировалась с помощью электронного интегратора импульсов, который вырабатывал сигнал о даче подкрепления. Усиление регулировали так, что среднее напряжение интегратора колебалось на некотором уровне, пропорциональном частоте разрядов ниже порога подкрепления, и только кратковременные пики активности приводили напряжение интегратора к уровню подкрепления, которое непрерывно регулировалось, сохраняя частоту подкрепления от 10 до 25 в минуту (капли яблочного сока). В добавление к пищевому подкреплению обезьяна получала непрерывную ОС от показаний измерительного прибора, который был освещен в течение периодов подкрепления, и отклонение его стрелки было пропорционально напряжению интегратора. Если в течение 10-12 мин периода до обучения частота разрядов одного из нейронов оставалась постоянной 2,8 ± 0,9 имп/с (среднее значение и стандартное отклонение), то после 4 минут тренировки она достигла нового уровня 15,4 ± 4,6 имп/с. Вслед за каждым периодом подкрепления высокой частоты разряда следовал период угашения, чтобы определить, возвращались ли частоты разрядов нейронов к уровням до обучения. Средние частоты разрядов нейронов снижались в течение угашения, но возвращались к исходным уровням не у всех нейронов.
Для определения корреляции, с которой активность других корковых нейронов была связана с частотой разрядов подкрепляемых клеток, Fetz с коллегами размещали микроэлектрод так, что потенциалы действия двух смежных нейронов наблюдались одновременно и разделялись на отдельные потоки импульсов для каждой клетки. Для большинства пар нейронов, когда одна из 2-х клеток подкреплялась за высокие скорости разряда, средняя частота разрядов соседней клетки обычно возрастала. Когда исследовались усредненные ответы, «высчитанные» из оперантных вспышек подкрепляемого нейрона, то часто обнаруживалось, что соседняя клетка показывала коррелированный паттерн активности - простую вспышку или более сложный паттерн, включающий подавление и облегчение. В сессиях, в которых два нейрона вначале показывали скоррелированную активность, скорости разрядов могли быть так же дифференцированно обусловлены, осуществляя подкрепление зависимым от одновременного подавления частоты одной клетки с возросшей активностью другой [172]. Fetz и сотр. показали, что определенные движения были связаны с различными нейронами, и обезьяна не осуществляла стратегию генерализованных ответов, которые бы активировали много прецентральных нейронов. Мышечная активность при оперантных паттернах нейронных разрядов типично появлялась как вспышка ЭМГ активности, по временным параметрам схожая с активностью нейрона. Временной ход усредненных мышечных ответов (по 50-100 подкрепленных нейронных вспышек) показал, что ЭМГ вспышка перекрывалась в значительной степени нейронным разрядом, когда начало и пик нейронной вспышки предшествовали началу соответствующей ЭМГ вспышки.
Fetz определял набор мышц, активность которых коррелировала во времени с оперантными вспышками прецентральных клеток, как нейронное поведенческое «моторное поле» - единица обучения. Такая концепция была экспериментально предложена как двигательный аналог рецептивного поля нейронов в сенсорных системах. В каждом случае «поле» - это локус периферических элементов (мышц или рецепторов), активность которых корррелировала с активностью центрального нейрона. Кажется очевидным, что оперантное обусловливание нейронных вспышек разрядов является методом идентификации нейронного моторного поля. Даже в прецентральной коре, где нейроны со сходными выходами преимущественно собраны вместе, соотношение клеток, не связанных со специфическим ответом, является высоким [170, 5, 167]. Аналогия между двигательным и рецептивным полями приблизительна: стимуляция рецептивного поля дает сравнительно надежное доказательство синаптическои передачи от периферических рецепторов к нейронам сенсорной коры, тогда как оперантно подкрепляемая активность клеток моторной коры и наблюдаемая коррелированная мышечная активность не показывают однозначного доказательства функциональной связи [170].
Определив различие между набором мышц, временно коррелированных с оперантными вспышками разрядов нейрона (поведенческое двигательное поле) и набором мышц, чьи мотонейроны были функционально связаны с этой клеткой (физиологическое мышечное поле), Fetz рассмотрел их возможные соотношения. Основным показателем является корреляция между активностью двух элементов: корковый нейрон и контралатеральная мышца. Однако наблюдения временной корреляции между двумя элементами в течение специфического ответа-паттерна не доказывают установление функциональной связи. Критерии для определения «сильных» корреляций включают исследование стабильности корреляции в течение спонтанных вариаций в последовательных ответах при одном каком-либо поведенческом условии, в течение различных подкрепленных паттернов ответов. Для проверки существования функциональной связи между двумя коррелированными элементами необходимо использовать ряд физиологических тестирований (блокируя анатомическую связь между двумя элементами или электрически стимулируя один элемент и измеряя ответ другого).
Так как многие прецентральные клетки-активировались стимулированием периферических рецепторов, Fetz, Baker [172] предположили, что обезьяна инициировала подкрепленные паттерны активности клетки через движения, которые стимулировали такие рецепторы. До некоторой степени относительная синхронность клетки и мышцы предполагает, что разряд нейрона предшествовал ЭМГ вспышки. Хотя наложение активностей было больше, чем их разделение, начало и пик нейронных вспышек типично предшествовали началу и пику соответствующей ЭМГ от 20 до 100 мс. Эта относительная синхронность с подкрепляемыми движениями показала, что нейроны двигательной коры модулируют их скорости разрядов за 100 мс до вспышки ЭМГ активности. Таким образом, хотя прецентральные нейроны реагировали на периферическую стимуляцию при пассивных условиях, они также могут быть активированы центральными путями до произвольного ответа. В случае оперантных вспышек разрядов возросшая нейронная активность, появляющаяся до ЭМГ ответа, не могла быть следствием сенсорной обратной связи от таких периферических ответов. Тем не менее, существует возможность, что некоторая нейронная активность в поздней части вспышки могла быть поддержана афферентными импульсами.
Ранее Taub и Berman (1968, цит. из [170]) обучали билатерально деафферентированных обезьян моторным ответам, показав, что некоторые моторные центры могут быть активированы без сенсорной обратной связи. Известно также, что условные ответы нейронов у обездвиженных животных могут формироваться и воспроизводиться, когда мышцы парализованы [271, 22 и др.]. В поиске нейронных механизмов обучения оптимальный экспериментальный план, как считает Fetz, будет использовать оперант, который сохраняется после кураризации в том же эксперименте, показывая, что он не был «потерян» по поведенческим причинам, т.е. из-за недостаточного или неудачного обучения.
Формирование доминирующего локуса резонансных осцилляции медленноволновой активности как процессинг оперантного взаимодействия обучающихся нейронов
Обучение в биотехнической системе состоит в использовании биоэлектрических сигналов для идентификации и управления тем специфическим процессом или ответом, который подается по ОС в соответствии с априорным или динамическим алгоритмом функционирования [66, 32 и др.]. В наших экспериментах сигнал подкрепления или ОС предъявлялся по схеме свободного избегания при программированном изменении параметров нейронной активности: подкрепление определенного паттерна ответа на условный сигнал, заданного диапазона межимпульсных интервалов, на основе порогового управления по текущей частоте разрядов нейронной популяции, при раздельном биоуправлении от амплитудных составляющих мультиклеточной активности и фармакологических воздействиях.
Колебания частоты разрядов мультиклеточных единиц относительно порогового значения выступают в роли ответа, или операнта, который подкрепляется в соответствии с априорным алгоритмом по схеме свободного оперантного избегания - при отсутствии ожидаемого изменения предъявляются короткие болевые раздражения с регулярным интервалом 0,05-0.1 с. У большинства нейронных популяций со средней частотой 30-50 Гц на ансамбль у обездвиженного кролика через несколько минут программированного биоуправления («наказание» низкой частоты разрядов) наблюдается устойчивое повышение частоты нейронных спайков и минимизация болевых воздействий в течение нескольких минут (эффект обучения), сохранявшимся после отмены биоуправляемой стимуляции.
Сходная динамика биоуправляемых изменений мультиклеточной активности наблюдалась в условиях хронического эксперимента на фиксированном животном в течение 2 опытных дней (рис. 2.10.1).
Спектральный анализ колебаний текущей частоты множественной активности в отрезках от десятков секунд до нескольких минут обнаружил их медленные осцилляции во время биоуправляемой стимуляции: возрастание медленной ритмической составляющей и появление малого выброса в относительно высокочастотной части спектра [85].
Скорость появления и выраженность адаптивных перестроек активности нейронных популяций соматосенсорной коры определяются их мощностью, оцениваемой по средней частоте разрядов и зависящей как от частоты разрядов входящих элементов, так и от их числа в регистрируемом ансамбле (2-8 единиц). Поскольку управляемая стимуляция обычно проводилась после 40-60 мин регистрации стабилизировавшейся фоновой активности, допускалось, что изменения амплитуды разрядов отдельных нейронов спонтанно не происходят.
Нейронные популяции со средней частотой импульсов 15-26 Гц обнаружили адаптивные перестройки активности при пороговой биоуправляемой самостимуляции в 23% случаев. Наиболее быстро адаптивные перестройки происходили у единиц со средней частотой 30-50 Гц: в повторных сессиях обучились снижать или повышать частоту разрядов 64%. Нейронные популяции со средней частотой более 70 Гц показывали сопряженные с биоуправляемым подкреплением изменения активности в 20 % случаев [24]
Эти результаты можно объяснить, по-видимому, тем, что успешность данного вида обучения на нейронных популяциях определяется достаточно высокой средней частотой генерируемых ими импульсов, т. е. зависит от некоторого оптимального уровня возбудимости входящих в нейронную популяцию элементов [22], на которых с определенной вероятностью могут быть выделены облегчающие или тормозящие влияния, синхронизированные с действием управляемой по ОС болевой стимуляции. В случае нейронной популяции, состоящей более чем из 3 - 5 элементов, возможность связывания (ассоциация) изменений активности на болевое воздействие хотя бы одного-двух из входящих элементов резко возрастает за счет широкой гетеросенсорной и гетеротопической конвергенции облегчающих и тормозящих влияний, осуществляющихся по множественным и независимым друг от друга каналам. У нейронных популяций с частотой более 70 Гц наблюдается снижение эффективности обучения за счет того, что в этом случае выделение полезного сигнала (изменение активности на управляющие воздействия) в значительной степени затруднено биологическим шумом (неопределенность временных характеристик активности большой и неоднородной совокупности).
При биоуправляемой болевой стимуляции выявилась наибольшая успешность образования адаптивных перестроек активности нейронных популяций в соматосенсорной коре [24]. Исследования на нейронных популяциях зрительной и слуховой коры кролика со средней частотой импульсов 40-65 Гц обнаружили заметно меньшую эффективность, оцениваемую с помощью дисперсионного анализа (рис. 2.10.2).
Как показали результаты опытов по программированному биоуправлению, выработка регуляций снижения или усиления какой-то функции происходит каждый раз лишь до уровня, при котором минимизируется биологически отрицательное воздействие. Если требовалось получить сдвиг большей величины, то проводили выработку в несколько этапов, без груза накопленных неудачных сессий, приводивших к эффекту «задалбливания». Адаптивная саморегуляция физиологических функций, отражающая их деятельность как следящих систем, формируется лишь при малых (надпороговых) интенсивностях биологически отрицательного воздействия. При большей аверсивной стимуляции проявляются прямые специфические реакции, а выработанные сдвиги маскируются первичными ответами облегчающего или тормозящего типа и саморегуляция расстраивается [22]. Когда в описанных опытах применялась идентичная по локализации, силе и средней частоте ноцицептивная стимуляция, но вне связи с фазами управляемых осцилляции активности, образование направленных сдвигов регулируемых процессов не происходило, отмечались лишь угасающие реакции и их медленные осцилляции на болевое воздействие. В целом, эти результаты показывают специфический характер обучаемых сдвигов активности нейронов при программированном биоуправлении.
При биоуправляемом формировании изменений активности нейронных масс механизмы адаптивной саморегуляции функций теснейшим образом связаны с определенными временными отношениями между компонентами биоритмики исследуемой системы и сопряженностью с подкреплением (выключением наказания). На основе резонансной синхронизации биоритмов мозга и регуляций в каждый момент времени постоянно формируются временные ассоциации, устанавливающие связь между структурами мозга, компонентами поведения, состоянием отдельных физиологических систем и комплексом внешних факторов, воздействующих на организм.
Медленные колебания мультиклеточной активности в диапазоне 0,02-0,8 Гц являются важным параметром ансамблевой организации, обнаруживая связь с числом нейронов, их взаимной синхронизацией и долговременной потенциацией активности [93]. У обучившихся мультиклеточных единиц наблюдается характерная-картина медленных-модуляций-активностинейронов - формирование доминирующего локуса резонансных осцилляции активности, отражающей различные стадии образования нейронного ансамбля, привыкание и сохранение памятного следа. Саморегуляция по обратной связи медленных колебаний активности нейронных ансамблей развивается путем резонансного взаимодействия с сигналом обратной связи и соответствующего избегания болевых воздействий на организм (минимизация возмущений) и осуществляется, вероятно, по принципу доминантного функционирования по А.А. Ухтомскому (1923).
Биоуправляемая болевая стимуляция вызывает появление не только фазических реакций, угасающих при повторении, но в основном производит медленные модуляции активности в диапазоне, превышающем во много раз период стимуляции. Адаптивные изменения, происходящие в замкнутой системе, оказываются возможными лишь на основе изначального отклика в системе, в значительной мере определяя и знак вырабатываемых перестроек активности.
В 1977 году вышла статья Stowell «Мозговые медленные волны, относящиеся к перцепции боли у человека», оставшаяся мало замеченной [333]. В работе изучались соматосенсорные вызванные потенциалы на короткие болевые стимулы, подававшиеся пачками с частотой около 0,3 - 1 Гц и в диапазоне 60 -700 мсек ответа наблюдались его медленные модуляции (1,4 - 1,7 Гц), сопровождавшиеся возникновением ощущения боли. Нижняя частота медленных колебаний у человека близка к осцилляциям активности нейронных популяций соматосенсорной коры кролика, описанных в наших работах.
В работах [245, 345] моделируется оперантный принцип нейронных взаимодействий в синаптическои пластичности. Изучение нейронных осцилляции, приводящие к ансамблевой самоорганизующейся деятельности, при адаптации и обучении организма стали приоритетом современной нейронауки [144,238, 151 и др.].
Многие десятилетия велись интенсивные исследования роли тета-ритма ЭЭГ кролика в процессинге обучения. Это удалось подтвердить методом бируправления. В работе Griffm и коллег [1-95] исследовалась мультиклеточная активность гиппокампа при обучении мигательному условному рефлексу кролика, когда предъявление условного сигнала зависело от присутствия или отсутствия тета-ритма. Гиппокамповая тета-активность оказалась ключевым предиктором выработки классического условного рефлекса. Животные, которым давалось сопряженное с тета-волнами задание, обучались значимо лучше, чем животные, у которых задание не зависело от тета-ритма. Параллельно с поведенческими результатами тета-триггированная группа по сравнению с контрольной показала значительное увеличение условных нейронных ответов в гиппокампе во время тренировки. Результаты тета-обусловленного тренинга показывают не только облегчающий эффект на следовое обусловливание, но и как тета-активность вовлекается в нейропластичность гиппокампа.
В результате проведенного анализа перестроек активности малых нейронных популяций сенсомоторной коры животного в биоуправляемом обучении обосновывается положение о том, что нейронные взаимодействия, основанные на значительной плотности связей внутри популяции нервных клеток и между соседними объединениями, ведут к появлению медленных осцилляции, и, в свою очередь, эффекты волновых паттернов регулируют объединение нервных элементов в системную деятельность при обучении. Основными механизмами организации взаимодействия нервных процессов, обеспечивающих формирование и сохранение целенаправленной активности организма в целом или интегративной деятельности отдельных систем, являются оперантный принцип множественного разнородного подкрепления на основе осцилляции элементов и принцип резонансной синхронизации, образующих процессинг системной пластичности обучения.
Медленные модуляции сердечного ритма при обучении кролика методом адаптивного биоуправления
Исследования по саморегуляции частоты сердцебиений (ЧС) у человека методом программированного биоуправления (biofeedback heart rate), проводимые с начала 70-х годов, по-прежнему привлекают внимание ученых [202, 277, 241]. На животных эти исследования были практически оставлены после неудачи Miller и коллег [160]. В наших экспериментах [97] было показано, что при обучении снижению ЧС посредством биоуправляемой стимуляции увеличение RR-интервалов для многоминутных отрезков составляло 9-18% от исходного уровня, отмечалась значительная вариабельность сердечного ритма (ВСР).
Как известно, сердечный ритм характеризуется колебаниями длительности последовательных RR-интервалов. Вариабельность ЧС происходит из-за осцилляции регуляторных компонентов сердечной активности, которая является функцией поддержания СС гомеостаза в определенном диапазоне ответов на воздействия. ВСР первично возникает в результате различной активности парасимпатического и симпатического отделов ВНС, которые находятся под влиянием нервного и гуморального контроля и механизмов обратной связи (барорефлекса). ЦНС и, в частности, ретикулярная формация продолговатого мозга (сердечно-сосудистый центр), гипоталамус, новая и древняя кора также участвуют на всех уровнях ВСР регуляции. На записях кардиоинтервалограммы видны смешанные осцилляции, содержащие ритмические колебания различных регуляторных компонентов, где ритмическая активность парасимпатической системы показывает более высокую частоту, чем симпатической. Флюктуации вагусного тонуса зависят от изменений активности вагусных ядер, испытывающих воздействия с барорецепторов, т.к. чувствительность вагусных барорецепторов изменяется в течение дыхательного цикла. По современным представлениям, ВСР может служить индикатором стресса, не обнаруживаясь в изменениях классических параметров регуляции ЧС. В низкочастотном диапазоне сердечного ритма заключается существенная физиологическая информация о сердечно-сосудистой системе [120].
Ниже приведены результаты частотного анализа (Фурье-спектры) медленных осцилляции сердечного ритма в разные периоды биоуправляемого снижения ЧС.
Спектральный анализ кардиоинтервалограммы проводили на ЭВМ по стандартной программе Фурье-преобразования для стационарных участков записи. Спектр нормализовался по отношению к значению максимальной гармоники. Спектральному анализу были подвергнуты результаты 18 опытов.
Исходный фоновый ритм сердца кролика в условиях миорелаксации отличается высокой стабильностью в течение многих десятков минут и часов (флуктуации менее 1-2%), характеризуется полигармоническим спектром. В большинстве случаев в фоновом режиме прослеживается присутствие частотных составляющих с малым весом, по-видимому, за счет ритмической дыхательной модуляции искусственной вентиляции в диапазоне 0.4 Гц (рис. 3.6.30 и 3.6.31). В процессе биоуправляемой стимуляции происходят существенные перестройки спектра кардиоинтервалограммы, зависящие от периода и формы обучения [88, 73].
Одним из основных проявлений обучения кролика саморегуляции ЧС при программированном биоуправлении является описанный ранее феномен раскачки, выражающийся в двухфазной реакции начального короткого учащения и последующего мощного урежения с развивающейся потенциацией - раскачкой последовательных RR-интервалов с медленным возвращением к исходному уровню - квазиритмическом паттерне стимуляции с трендом 90-100% минимизации болевых стимулов по мере обучения. При наличии эффекта раскачки наблюдаются характерные изменения спектра: формирование одноядерного или моногармонического спектра с главной гармоникой высокого веса в диапазоне 0.06-0.13 Гц. В качестве типичной картины частотных перестроек кардиоинтервалограммы обучения кролика приводятся спектры, полученные при дискретизации по 1 с и 3 с (средние значения) у одного и того же животного в те же периоды опыта (рис. 3.6.30 и 3.6.31).
Для более полного выявления навязанных управляемой стимуляцией медленных биоритмов кардиоинтервалограммы в длительных отрезках опыта при наличии нарастающего тренда увеличения межстимульнои паузы наказания за счет более длинных периодов раскачки оказалось удобным использовать 3 с дискреты RR-интервалов (отрезки записей по несколько минут с многими эпизодами раскачки), которые в основном выявили тот же диапазон частотных перестроек (рис. 3.6.30).
На рис. 3.6.31 представлено длительное обучение кролика биоуправляемому снижению ЧС и точное соотнесение частотных спектров RR-интервалов к пятиминутным отрезкам обучения.
Профили спектров оказываются сходными в повторных сессиях обучения животного снижать ЧС (рис. 3.6.32)
После 6-20 мин успешного обучения наблюдается сохранение описанной картины спектра с добавлением или усилением присутствующей в диапазоне более медленной составляющей 0.05-0.07 Гц, что в целом обеспечивает структуру биоритма квазиритмического паттерна минимизации стимулов (рис. 3.6.31-3.6.32). В период стабильной раскачки в конце обучения при наличии мощной гармоники в спектре присутствуют более высокие гармоники, кратные главной (рис. 3.6.30).
Картина медленных осцилляции сердечного ритма (ВСР) обнаруживается после отмены стимуляции (рис. 3.6.31): в течение первых 1-2 мин, когда присутствует последний фрагмент раскачки и отмечается наличие следовых эффектов, сохраняются характеристики, переходные от обучения к фону, при возрастании веса более медленной составляющей, проявление симпатической активации на новую ситуацию. Значительное возрастание веса самой первой гармоники может являться отражением и того, что при отмене стимуляции в ряде случаев регистрируется нестационарный характер кардиоинтервалограммы за счет резкого изменения ЧС, что затрудняет корректное использование спектральных оценок. Это затруднение частично удается преодолеть уменьшением массива вводимого ряда (сдвигом отсчета, удалением короткого нестационарного участка начала угашения).
Во время обучения гистограмма резко расширяется (разброс RR-интервалов); в фоне после отмены стимуляции происходит возврат к исходной мономодальной гистограмме.
При тренировке животного, фиксированного в станке, наблюдалась сходная картина формирования одноядерного спектра, сохранявшегося в первые 2 минуты фона после стимуляции (рис. 3.6.34).
Таким образом, частотный спектр кардиоинтервалограммы во время обученного посредством программированного биоуправления снижения ЧС обнаруживает характерные перестройки, связанные с паттерном квазиритмической минимизации болевых стимулов.
Кролик является представителем животных, которые показывают на острые стрессоры 2 типа реакций: активного защитного поведения на воле при угрожающих или стрессовых воздействиях, или бегства. Гемодинамический компонент этого паттерна ответа включает увеличение АД и ЧС, расширение мышечных сосудов и вазоконстрикцию внутренних органов, приводящее к изменению артериальной барорефлекторной функции в виде одновременного возрастания АД и ЧС, направленных на поддержание соматических ответов типа «борьбы или бегства» [308]. При определенных условиях (неожиданная опасность) на стрессоры возникает, в основном, брадикардическая реакция в поведении замирания, затаивания. Ответ на стрессовую сенсорную стимуляцию зависит от природы стимула и биологической мотивации животного.
Паттерны двухфазной реакции ЧС кролика на болевую стимуляцию, фазно чувствительной к развивающейся брадикардической потенциации, сохраняющейся длительное время при случайной и биоуправляемой стимуляции, непрерывно элиминирующей эффекты привыкания, когда изменение воздействующих сигналов вызывает усиление потенциации, образуют субстрат биоуправляемого обучения снижения ЧС.
Процессинг сердечно-сосудистой регуляции при процедуре привыкания и обучения опосредуется известными эффектами симпато-парасимпатической регуляции. В этих механизмах тонкой настройки участвует также центральная дофаминэргическая система, обеспечивающая интегративные механизмы подкрепления, двигательной и сердечно-сосудистой координации [98, 73].
Картина Фурье-спектров вариабельности RR-интервалов при обучении кролика повышать ЧС отражает, в основном, эффекты умеренной брадикардической реакции, напоминая в поздних фрагментах биоуправляемой стимуляции спектры при обучении снижению ЧС (рис. 3.6.35), что связано с видовыми особенностями кролика и условиями эксперимента.
Обсуждение. В 70-80 гг. были опубликованы большие обзоры по проведению обучения на курарезированных животных [302, 159 и др.], общим объемом более 100 страниц. В них постулируется, что экспериментатор для выявления «истинных» форм обучения должен строго придерживаться неизменных параметров биоуправления и тактики формирования как при снижении, так и повышении ЧС. На практике эти рекомендации неосуществимы. Каждое животное имело свою ЧС, свою болевую реактивность, свой характер резонансного ответа-раскачки ЧС. Животное всегда обучалось только вместе с экспериментатором, ставившим целевую задачу и осуществлявшему вместе с кроликом непрерывную обратную связь, где был необходим контроль над характером и направлением изменений, происходившего на фоне выраженной стрессовой реакции обездвиживания, создававшей различные уровни обезболивания, привыкания, обучения. И когда животное получало в течение одной или нескольких минут непрерывное наказание, этот сеанс обусловливания оказывался неуспешным: происходили неуправляемые изменения висцеральной пластичности. Roberts [302] подчеркивает, что успешность обучения не зависела от «отзывчивости» ЧС на ноцицептивную стимуляцию. С этим невозможно согласиться: когда обнаруживалась слабая реакция или ее отсутствие, это был сигнал неблагополучия: неправильного режима дыхания или обогрева, передозировки препарата и др.
В наших опытах удавалось добиться направленных обучаемых изменений ЧС также потому, что осуществлялся контроль их состояния по ЭЭГ и нейронной активности, одновременно регистрируемых. Лучшие результаты обучения в виде нескольких минут раскачки или длительной тонической реакции наблюдались в коротких сессиях обучения (10-15 мин). Достигнув болевой минимизации при изменении ЧС в среднем за сеанс 12-15% (хотя в волнах раскачки ЧС снижалась и до 46%), улучшение обучения при последующих сессиях не происходило. Это объясняется, по-видимому, ограниченным ресурсом изменений ЧС обездвиженного кролика с соответствующим этому состоянию гомеостатическим регулированием ССС.
