Введение к работе
з
Актуальность проблемы. Регуляция функций относится к числу центральных проблем физиологии. Влияние на функцию включает триггерное действие (стимуляция или сигнал о прекращении деятельности) и модулирующее влияние (изменение величины ответа на пусковой фактор). Модуляция обеспечивает адекватное участие функции в реализации потребностей организма, его оптимальную реакцию на внешний стимул. Одна из задач, решаемых физиологическими системами организма человека и многоклеточных животных, состоит в стабилизации физико-химических параметров жидкостей внутренней среды, сохранении в межклеточной жидкости на постоянном и оптимальном уровне концентрации ионов, жизненно необходимых органических веществ, рН и осмоляльности (Баркрофт, 1937; Орбели, 1939; Smith, 1953; Гинецинский, 1963; Наточин, 2002). Важнейшее значение постоянства осмоляльности плазмы крови в том, что оно способствует поддержанию на неизменном уровне объема каждой клетки организма.
Согласно общепринятой схеме осмотический гомеостаз зависит от эффективности осморегулирующего рефлекса, от концентрации в крови вазопрессина, что определяется осмоляльностью крови и ее объемом (Robertson, 2001). Вазопрессин повышает осмотическую проницаемость плазматических мембран клеток канальцев почек, благодаря чему усиливается всасывание воды в кровь и уменьшается ее потеря из организма (Kovacs, Lichardus, 1989; Иванова, 2011). Однако в некоторых физиологических ситуациях не наблюдается прямой взаимосвязи между концентрацией вазопрессина в плазме крови и реабсорбцией осмотически свободной воды в почке. Это может быть обусловлено наличием факторов, модулирующих действие вазопрессина. Выяснение физиологических механизмов, способных изменять реакцию почек в организме на вазопрессин, представляет интерес для физиологии и клинической медицины, поскольку вариабельность ответа на вазопрессин зависит от влияния на почку физиологически активных веществ и фармакологических средств.
Цель исследования. Выявление факторов, способных модулировать антидиуретическое действие вазопрессина в почке.
Задачи исследования
Исследование триггерных эффектов в почке новых синтезированных аналогов нонапептидов семейства вазопрессина.
Изучение влияния мим етика инкретинов эксенатида на осморегулирующую функцию почки.
Исследование роли подтипов рецепторов вазопрессина и глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП 1) в модуляции антидиуретического эффекта вазопрессина.
Исследование роли простагландина Е2 (ПГЕ2), циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), циклического гуанозинмонофосфата
(цГМФ) в реализации модулирующего влияния эксенатида на антидиуретический эффект вазопрессина. 5. Исследование роли рациона в модуляции эффекта пептидных гормонов в почке.
Научная новизна.
Впервые выявлена высокая селективность новых синтезированных нонапептидов семейства вазопрессина в отношении выведения почкой ионов натрия, калия и реабсорбции осмотически свободной воды.
Впервые показана роль миметика инкретинов эксенатида в модуляции антидиуретического действия вазопрессина; эффект эксенатида опосредован взаимодействием с рецептором ГПП 1. Установлено участие ПГЕг в реализации модулирующего влияния эксенатида на антидиуретический эффект вазопрессина.
Впервые выявлено влияние новых синтезированных аналогов эксенатида на осморегулирующую функцию почек и нормализацию уровня гликемии.
Впервые установлена модулирующая роль стандартных рационов в эффекте вазопрессина и эксенатида.
Научно-практическая значимость работы.
Полученные результаты указывают на необходимость учета модулирующих влияний рациона и инкретинов в реализации антидиуретического действия вазопрессина.
Новые изученные аналоги эксенатида обладают гипогликемическим эффектом, усиливают мочеотделение и экскрецию осмотически свободной воды; они могут стать основой создания препаратов для лечения сахарного диабета, получен патент на их структуру и свойства (№ 2422461, 2011).
Результаты диссертации используются в курсе лекций по нормальной физиологии для студентов медицинского факультета СПбГУ.
Положения, выносимые на защиту.
Миметик инкретинов эксенатид вызывает образование осмотически свободной воды в почке у крыс при обычном водно-питьевом режиме и снижает антидиуретическое действие эндогенного вазопрессина. В условиях гипергидратации эксенатид резко ускоряет экскрецию почкой осмотически свободной воды и способствует быстрому восстановлению нарушенного водного равновесия за счет избирательного усиления выведения избытка воды из организма.
Модулирующее влияние эксенатида в отношении антидиуретического эффекта вазопрессина устраняется антагонистом рецепторов ГПП 1, оно опосредовано вовлечением ПГЕг. Введение диклофенака, неселективного блокатора циклооксигеназы, ослабляет гидруретический эффект миметика инкретинов.
3. Длительное потребление стандартных рационов с разным содержанием воды, ионов натрия и калия модулирует действие пептидных гормонов, регулирующих баланс воды и натрия.
Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждены на VII Всероссийской конференции «Нейроэндокринология-2010», посвященной 85-летию А. Л. Поленова (Санкт-Петербург, 2010), XXI съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (Калуга, 2010), XIV Международном Совещании по эволюционной физиологии памяти академика Л.А. Орбели (Санкт-Петербург, 2011), III Съезде физиологов СНГ «Физиология и здоровье человека» памяти П.Г. Костюка (Ялта, Украина, 2011).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 6 статей в отечественных реферируемых журналах.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 3 глав результатов исследования, обсуждения результатов, выводов, списка литературы, включающего 45 отечественных и 248 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 30 таблицами и 61 рисунком.
