Введение к работе
Актуальность проблемы.
Проблема регуляции болевой чувствительности является одной из сложнейших для фундаментальной физиологии и чрезвычайно важной для практической медицины. Большое значение придается поискам путей целенаправленного изменения болевых и противоболевых механизмов, что невозможно без углубленного изучения процессов, контролирующих интенсивность реакций организма на болевой стимул (Игнатов, Морозова, 1979; Калюжный, 1984: Брагин, 1991; Женило, и др., 1998). Для решения данной задачи в качестве регуляторов необходимо рассмотреть эндогенные физиологически активные вещества, которые контролируют внутреннюю среду организма, снижая патогенное воздействие экзогенных веществ, используемых для анальгезии, а также, влияют на проявление свойств данных средств. Раскрытие данных механизмов может быть с успехом использовано для разработки новых эффективных и рациональных средств обезболивания.
По современным представлениям основная роль в регуляции болевой чувствительности отводится пептидэргическим механизмам (Слепушкин, 1997; Palkovits, 2000). Пептиды прямо или опосредованно являются универсальными регуляторами всех физиологических процессов в организме (Гомазков, 1996). Количество регуляторних пептидов, перспективных с точки зрения их клинического применения, с каждым годом возрастает. Изучение эффектов пептидов и понимание механизмов их действия приводит к выявлению все большего числа патологических ситуаций, для которых они могут быть использованы (Королева, Ашмарин, 2000). Основным препятствием к широкому применению пептидных препаратов является непродолжительный эффект в результате ферментативной деградации при периферическом введении в организм (Каменский и др., 2001). Одним из путей пролонгации действия анальгетических лекарственных средств может быть использование веществ, которые либо вызывают сенсибилизацию активируемых структур, либо, способны образовывать комплексы с действующими агентами и тем самым изменять их свойства.
Изучение физиологических свойств гепарина указывает на особую роль биополимера в поддержании гомеостаза. Хорошо установленным фактом является способность гепарина образовывать комплексы с широким спектром соединений: белками, пептидами, ферментами, катионами (Кудряшов, 1975; Ляпина, Ульянов, 1977; Ляпина и др., 1989), при этом могут меняться свойства веществ, вступающих с ним во взаимодействие (Хомутов, 1987; Ляпина, 1987; Умарова и др., 1993; Кондашевская, Ляпина, 1998). Экспериментальными работами, проведенными на кафедре физиологии и биохимии человека и животных ННГУ под руководством профессора А. К. Хомутова, было установлено, что гепарин в широком диапозоне доз модифицирует действие наркотических средств, извращая стадии эфирного наркоза, блокируя наркотический сон, вызванный гамма-оксимаслянной кислотой, снижая
уровень гиподинамии, сопровождающей нейролепсию, после введения дроперидола (Пахомова, 2002); в смеси с эфиром, дроперидолом, гамма-оксимасляной кислотой гепарин значительно снижает холинолитические свойства исследуемых веществ (Бутылин, 2002).
В литературе имеются единичные данные об анальгетическом действии гепарина при воспалении (Dragani et al., 1992). Несмотря на то, что в наших исследованиях в используемых дозах (50, 500, 5000 МЕ/кг) гепарин сам по себе не вызывал снижение болевой чувствительности, однако имеющиеся в научных обзорах факты позволяют сделать предположение о потенциальной роли гепарина в модуляции ноцицептивных и антиноцицептивных процессов.
Цель и задачи исследования.
Целью работы было изучение влияния гепарина на антиноцицептивные свойства анальгетиков разных групп (наркотических средств, регуляторных пептидов, зоотоксинов).
Поставленная цель была реализована через следующие задачи:
-
Изучить влияние дроперидола, фентанила, аминазина, а также их сочетанного применения с гепарином на болевую чувствительность экспериментальных животных.
-
Исследовать влияние гепарина на антиноцицептивные свойства представителей семейства регуляторных пептидов (окситоцин, FMRFa) и синтетических аналогов (семакс, даларгин).
-
Изучить влияние гепарина на обезболивающее действие пчелиного яда.
Научная новизна.
Впервые показана модуляция гепарином анальгетических эффектов лекарственных средств, используемых для обезболивания (нейролептиков, опиоидов, регуляторных пептидов, зоотоксинов). При использовании стандартных тестов регистрации изменения порога боли и фармакологических блокаторов, проведен сравнительный анализ данного влияния экзогенного и эндогенного гепарина, с целью выявления возможных механизмов. Оказалось, что, применяя тот или иной способ введения гепарина (предварительное, совместное, последующее), можно существенным образом изменять антиноцицептивные свойства дроперидола, который, как показали физико-химические исследования, активно взаимодействует с мукополисахаридом, при эгом реализация анальгетического эффекта нейролептика происходит с участием эндогенной опиоидной системы, преимущественно на спинальном уровне. Установлено также, что гепарин усиливает и пролонгирует действие опиоидов, при этом характер влияния на спинальном и супраспинальном уровне различен. Применение неселективных блокаторов опиоидных и Р-адрснорецепторов свидетельствует о воздействии глюкозаминогликана на данные нейрофизиологические системы. Важнейшим фактором регуляции анальгетической активности пептидов гепарином является также комплексообразование, что показано при использовании смесей с предположительно высоким содержанием комплексов. Возможно, с
! - >mtll. I
1 *« »*. »v «
образованием комплекса связан и модулирующий эффект гепарина на обезболивающее действие пчелиного яда.
Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные результаты расширяют современные представления о возможных путях управления системами организма, ответственными за формирование ноцицептивного порога с помощью эндогенного вещества-модулятора. Механизм контроля анальгетического эффекта гепарином мало изучен и недостаточно понятен, поэтому требует подробнейшего исследования. Анализ данного механизма имеет важное клиническое значение, так как использование гепарина в качестве естественного регулятора процесса обезболивания, вызванного анестетиками, возможно, позволит снизить их патофизиологическое влияние на организм.
Основные положения, выносимые на защиту.
Ноцицептивная чувствительность изменяется в зависимости от дозы, строения и физиологического действия, а также способа сочетанного применения исследуемых веществ с гепарином.
Классический антагонист опиоидных систем налоксон снимает антиноцицептивное действие природных и синтетических аналогов опиоидов.
Блокатор Р-адренорецепторов обзидан снижает антиноцицептивную реакцию исследуемых анальгетиков.
Гепарин усиливает анальгетическую активность анальгетиков на фоне действия блокаторов опиоидных и fl-адренергических систем.
Пчелиный яд обладает антиноцицептивной активностью, причем при раздельном введении с гепарином антиноцицептивный эффект яда усиливается, а при совместном - снижается.
Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на международных конференциях студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Молодая наука - XXI веку" (Иваново, 2001), на V и VI конференциях молодых ученых "Биология - наука 21 века" (Пущино, 2001, 2002), на V научно-практической конференции по апитерапии (Рыбное, 1997), на II международной научно-практической конференции «Интермед-2001» (Рыбное, 2001), на Пироговской студенческой научной конференции (Москва, 2002, 2003), IV международной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2003), на VIII международной конференции «Центральные и периферические механизмы вегетативной нервной системы» (Донецк, 2003), III Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем», посвященной 175-летию со дня рождения Ф.В. Овчинникова (Санкт-Петербург, 2003).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, из них две в центральной печати.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, результатов и их обсуждения, выводов и списка литературы, содержащего ->??
источников, из которых М3_ на русском и /D& на иностранных языках. В приложение в виде таблиц вынесены основные числовые данные по результатам проведенных исследований.
