Введение к работе
Актуальность работы определяется двумя аспектами -общебиологическим и медицинским Теоретическая важность проблемы индивидуальной вариабельности метаболических процессов проистекает из того фундаментального положения, что дискретность жизни представлена индивидами с присущими им морфофизиологическими особенностями, играющими важную роль в жизнедеятельности. В медицине значимость индивидуальных особенностей организма человека давно признана как принцип отношения к каждому пациенту, требующий всестороннего его исследования. Данная работа посвящена частному, недостаточно разработанному вопросу этой проблемы — индивидуальным особенностям кинетики остеотропных веществ.
Особенности структуры и физиологии костной ткани позвоночных животных и человека обусловливают ее важнейшую роль в депонировании в скелете многих минеральных веществ и соединений, которые в силу высокой тропности к кости принято называть остеотропными Их аккумуляция в костной ткани достигает 90-99 % от количеств, депонированных в организме, поэтому накопление в скелете определяет их функциональную значимость
Остеотропные химические элементы, в том числе радионуклиды, занимают важнейшее место в ряду техногенных поллютантов К ним относятся стабильные элементы - свинец, фтор, цинк, бериллий, редкоземельные металлы, такие радионуклиды, как *Sr, 224,m228Ra, **И9Ри, A,Am и другие. Многие из них токсичны. Например, техногенные фтор и свинец вызывают флюороз и свинцовую интоксикацию, бериллий приводит к «бериллиевому рахиту», стабильный стронций вызывает нарушения минерального обмена (Книжников В А, 1975, Свинец, 1980, Фтор и фториды, 1989, Цейтлин О.Я, 2002; Общая токсикология, 2002, Strontium and bone, 1999), радионуклиды являются источниками внутреннего облучения организма (Глобальные выпадения , 1980, Радиобиология..., 1986; Биологические эффекты..., 1988, Москалев Ю И, 1989; Ильин Б Н. и др, 1991, ICRP Publication. , 1955, 1968, 1993; Comar С L , Wasserman R Н., 1964)
Постепенно «замуровываясь» в кости, остеотропные вещества медленно выводятся из организма (Закутинский Д.И., 1959; Durbin P.W, 1975; Vaughan J.M, 1981). К тому же ряд радионуклидов имеют длительный период полураспада (например, '"Sr - 30 лет, ^а - 1622 года, ^'Ри - 24400 лет, ^U -7,1 х 108 лет). Эффект их действия зависит от чувствительности (например, радиочувствительности) организма и кинетики веществ (уровня депонирования, локализации, времени пребывания в организме).
Поведение остеотропных радионуклидов в организме позвоночных к настоящему времени изучено достаточно подробно (Балабуха В С, Фрадкин Г Е, 1958, Ньюман У , Ньюман М, 1961; Булдаков Л А., Москалев Ю.И, 1968, Шведов В Л, Аклеев А.В., 2001, Stover В J , 1959, ICRP Publication. , 1972, 1973, 1995, Alkaline earth., 1973, Lloyd RD. et al., 1976, Degteva MO., Kozheurov V.P., 1994, Tolstykh EI et al., 2003) Имеются работы, в которых закономерности накопления и выведения радионуклидов и стабильных
элементов рассмотрены в связи с их физико-химическими (Москалев Ю.И, 1985) и квантовыми характеристиками - в широком эволюционно-космологическом плане (Соков Л А, 2006) Показано существование значительных различий кинетики радионуклидов в организме индивидов одного возраста и пола. Однако работ по выявлению причин возникновения индивидуальных особенностей метаболизма радионуклидов и оценке вклада эндо— и экзогенных факторов в эти особенности недостаточно. Поэтому проблема индивидуального прогнозирования обмена остеотропных излучателей остается нерешенной. Использование же средних величин для отдельного индивида может привести к существенной ошибке в оценке кинетики радионуклида (A study of certain , 1975; Thomas R G. et al., 1984) и, соответственно, дозы внутреннего облучения
Изменчивость (вариабельность) кинетических характеристик скелета
может быть обусловлена как наследственной (в частности, семейной), так и
ненаследственной (модификационной, средовой) компонентой
Индивидуальные характеристики депонирования остеотропных радионуклидов достаточно устойчивы, их трудно изменить даже экстремальными воздействиями, грозящими дальнейшему существованию индивида (Степина В И. и др, 1973, Любашевский Н.М., 1985), и это косвенно свидетельствует о наследственной обусловленности обменных процессов излучателей в организме. Генотипическая детерминация обмена стабильного кальция активно изучается в связи с остротой ряда медицинских проблем, в первую очередь, проблемы остеопороза (Беневоленская Л.И., Финогенова С А., 1999, Геном человека.. , 2000; Зацепин СТ, 2001, Станов В.С, 2003, Prediction of bone . , 1994, The genetics..., 1996, Eisman J.A, 1999, Ralston SH., Crombrugghe B, 2006). Однако наследственная обусловленность метаболизма других стабильных и радиоактивных остеотропных веществ в ряде работ (Шведов В Л., 1965, Шведов В Л., Аклеев АВ, 2001) не нашла экспериментального подтверждения.
Прогнозирование индивидуальной толерантности к остеотропным токсикантам, основанное на механизмах их обмена, особенно актуально в условиях техногенных аварий, когда в организм больших групп населения и сельскохозяйственных животных из внешней среды поступают остеотропные токсические вещества (Экологические особенности. ., 1989, Косенко ММ., 1991, Алексахин РМ, 1993; Любашевский Н.М и др, 1996, Донник И.М., 1997, Пути миграции . , 1999, Медико-биологические , 2001, Последствия техногенного , 2002; Odum Е Р, 1957, Radioactive contamination. , 1993)
Для объяснения поведения остеотропных веществ в организме
позвоночных была предложена концепция лимитирующих
морфофизиологических факторов (ЛМФФ) обмена (Любашевский Н.М., 1980), которая с единых позиций трактует механизмы метаболизма стабильных элементов и радионуклидов в скелете позвоночных Было выделено 10 эндогенных факторов, которые представляют собой физиологические процессы, физико-химические реакции и структурные компоненты и в совокупности определяют конечные результаты депонирования в скелете,
тканевого перераспределения и выведения остеотропных веществ из организма Через систему ЛМФФ опосредуется влияние других процессов жизнедеятельности и внешней среды (вида, пола, возраста, физиологического состояния, экзогенных воздействий). Формализация концепции ЛМФФ в виде математической модели, в работе над которой принимал участие и автор (Любашевский Н М. и др , 1981; Стариченко В И и др , 1983, 1993), позволила установить значимость и направленность сдвигов обмена радионуклидов в скелете позвоночных
Однако прогностическая способность концепции ЛМФФ в отношении индивида не разработана Не ясно также, можно ли, опираясь на положения концепции, объяснить особенности метаболизма радионуклидов на локальном уровне и оценить степень влияния локальных метаболических сдвигов на динамику накопления во всем скелете. Неизвестно, пригодна ли система ЛМФФ для прогнозирования кинетики остеотропных веществ в случае их хронического поступления Очевидно, что оценка применимости эндогенных характеристик для прогноза судьбы остеотропного вещества у индивида и выявление новых, не учитываемых ранее, факторов обмена даст возможность с большей точностью прогнозировать поведение ряда токсических и радиоактивных веществ в отдельном организме и приведет к повышению надежности и достоверности дозиметрических исследований
Цель работы:
Изучение закономерностей вариабельности кинетики остеотропных веществ (радионуклидов, стабильных элементов и ксенобиотиков) в связи с индивидуальными особенностями физиологии и морфологии костной ткани и их наследственной обусловленностью.
Задачи исследования:
-
Исследовать связь кинетики остеотропных веществ (на примере 91Y, '"Sr, стабильного фтора и тетрациклина) с индивидуальными морфофизиологическими особенностями скелета (в том числе зубов) экспериментальных животных.
-
Оценить диапазон изменчивости морфологических структур кости в норме и под влиянием экзогенных факторов на основе изучения комплекса индикаторных неметрических пороговых признаков скелета у мышей 3 х инбредных линий.
3. Путем межлинейного сравнения и семейного анализа оценить наследственную обусловленность (внутрилинейную и внутрисемейную корреляцию) кинетики остеотропных веществ на примере '"Sr и стабильного фтора в сопоставлении с наследственной компонентой изменчивости морфометрических характеристик тела, и скелета мышей 3х инбредных линий Выявить семейную компоненту изменчивости кинетики 90Sr у мышей линии СВА, потомство из одной семьи которых развивалось на фоне разных экзогенных воздействий
4 У обыкновенных слепушонок, обитающих на территории, загрязненной ^"Sr (головная часть Восточно-Уральского радиоактивного следа), оценить
семейную обусловленность изменчивости морфологических признаков и кинетики ^Sr
5 Выявить зависимость между концентрацией ^Sr и функциональным состоянием скелета у обыкновенных слепушонок на ВУРСе и сравнить ее с ролью основных физиологических процессов и морфологических структур в депонировании остеотропных веществ у лабораторных животных
6. Сопоставить данные по депонированию остеотропных веществ с диапазоном вариабельности параметров, определяющих индивидуальные особенности аккумуляции в кальцифицированных тканях Используя полученные результаты, оценить минимальные сдвиги морфофизиологических показателей, вызывающие значимые изменения метаболизма остеотропных веществ.
Научная новизна исследования
Впервые установлена взаимосвязь индивидуальных особенностей
кинетики остеотропных веществ (радионуклидов, стабильных элементов и
ксенобиотиков) и морфофизиологических параметров скелета Выявлен и
количественно охарактеризован новый фактор депонирования остеотропных
веществ - степень минерализации костной ткани (минеральная плотность)
Показано, что длительные экзогенные воздействия способны изменять уровень
накопления радионуклидов вплоть до нарушения возрастной закономерности
аккумуляции Эндогенные факторы, определяющие кинетику остеотропных
веществ в скелете, в частности, степень минерализации костной ткани, могут
адекватно объяснять изменения накопления радионуклидов у млекопитающих,
обитающих в радиоактивно загрязненной среде, а также при патологии у
человека Впервые показано, что в формировании индивидуальных различий
морфологических структур и физиологических процессов в скелете
позвоночных ведущее значение принадлежит наследственности, в то время как
факторы внешней среды играют значительно меньшую роль. Впервые метод
семейного анализа применен в лабораторном эксперименте на инбредных
линейных мышах для обоснования существования наследственной (семейной)
обусловленности метаболизма остеотропных поллютантов и оценки ее
устойчивости Эти результаты подтверждены на животных (обыкновенных
слепушонках) из природной среды, обитающих семьями в условиях
хронического поступления Sr Наследственно обусловленные
индивидуальные особенности метаболизма в процессе онтогенеза могут быть модифицированы экзогенными воздействиями Изучены границы модификации морфофизиологических характеристик скелета, приводящие к изменению кинетики остеотропного вещества на уровне целостного организма.
Теоретическая и практическая значимость работы
Выявление механизмов формирования индивидуальных особенностей обмена остеотропных поллютантов в скелете позвоночных является вкладом в решение фундаментальной медико-биологической проблемы, касающейся роли онтогенетической изменчивости организма, в том числе при реакции на неблагоприятные воздействия внешней среды Учет индивидуальных
особенностей обмена остеотропных веществ и понимание механизма их формирования дает возможность увеличения надежности прогностических и ретроспективных оценок содержания этих веществ в организме.
Полученные данные о кинетике радионуклидов в зависимости от функционального состояния костной ткани могут быть использованы для совершенствования методов индивидуальной дозиметрии внутреннего облучения и радионуклидной диагностики заболеваний скелета Разработана база для математической модели обмена остеотропных веществ, учитывающей индивидуальные особенности морфофизиологических характеристик скелета
Наличие наследственной обусловленности метаболизма остеотропных веществ служит основанием рекомендовать проведение профотбора по пригодности к работам, связанным с поступлением токсических веществ или проводимым в условиях повышенных функциональных нагрузок на костно-суставную систему (например, гипокинезии) Существование .семейной компоненты изменчивости обмена остеотропных поллютантов также является основой для прогноза их обмена в организме индивидов, входящих в группу риска при радиационных инцидентах или техногенных авариях (по способности к той или иной скорости депонирования). Этот же подход действителен при отборе сельскохозяйственных животных, пригодных к выпасу на загрязненных территориях (по потенциально низкому уровню аккумуляции) При этом особи с уменьшенным накоплением поллютанта представляют ценный материал для селекции
Положения, выносимые на защиту:
1 Индивидуальные особенности кинетики остеотропных веществ в организме определяются индивидуальными морфофизиологическими характеристиками минерализованных тканей
-
Экзогенные воздействия, такие, как длительная несбалансированная диета, травмы скелета, модификация резорбции кости, изменяют морфофизиологические характеристики костной ткани таким образом, что происходят сдвиги депонирования остеотропных веществ вплоть до нарушения известных закономерностей их аккумуляции- множественные травматические повреждения костей повышают депонирование "Y, интенсификация резорбции кости снижает уровень аккумуляции 90Sr, длительная овсяная монофагия изменяет возрастное соотношение накопления '"Sr
-
Метаболизм остеотропных веществ в скелете позвоночных наследственно (семейно) обусловлен, наследственная компонента изменчивости (коэффициент внутрисемейной корреляции) обменных и морфологических характеристик экспериментальных животных находится в пределах 0,4-0,6.
-
Экзогенные воздействия (например, несбалансированная диета, ее отмена, модификация резорбции костной ткани) не влияют на величину наследственной компоненты изменчивости обмена остеотропных веществ в скелете грызунов
Апробация материалов работы. Результаты исследования доложены на Всесоюзном симпозиуме «Радиобиологический эксперимент и человек»
(Москва, 1985), Всесоюзном симпозиуме «Молекулярные и функциональные механизмы онтогенеза» (Харьков, 1987), VII Всесоюзном совещании по грызунам (Нальчик, 1988), школе-семинаре «Условия содержания и разведения лабораторных животных» (Москва, 1988), I Всесоюзном радиобиологическом съезде (Москва, 1989), Всесоюзной научно-практической конференции «Ускорение социально-экономического развития Урала» (Свердловск, 1989), 6-й Ростовской областной научно-практической школе-семинаре «Механизмы адаптации животных и растений к экстремальным факторам среды» (Ростов-на-Дону, 1990), Третьей Всесоюзной конференции по сельскохозяйственной радиологии (Обнинск, 1990), Международной конференции «Проблемы сбалансированного развития приполярных регионов» (Сургут, 1991); совместном Советско-Американском совещании «Региональные проблемы полуострова Ямал» (Москва, 1991), межлабораторных семинарах" ИЭРЖ УрО РАН (Свердловск, 1990-1991), Уральском семинаре «Экологические проблемы загрязненных радионуклидами территорий Уральского региона» (Екатеринбург, 1992), Международной радиоэкологической конференции «Экологические последствия развития ядерного комплекса на Урале, проблемы, решения» (Челябинск, 1992), Радиобиологическом съезде (Киев, 1993), 2nd International conference «Radiobiological consequences of nuclear accidents» (Moscow, 1994), Международной научно-практической конференции «Радиационная безопасность и защита населения» (Екатеринбург, 1995), научно-практическом совещании «Новые методы исследования природных популяций» (Москва, 1995); Tenth International Congress of Radiation Research (Wurzburg, 1995), 1 Международном симпозиуме «Хроническое радиационное воздействие риск отдаленных эффектов» (Челябинск, 1995), IV съезде по радиационным исследованиям (Москва, 2001), семинарах лаборатории экспериментальной экологии ИЭРЖ УрО РАН (1998-2001), I Международной научно-практической конференции «Адаптация биологических систем к естественным и экстремальным факторам среды» (Челябинск, 2006), семинаре отдела континентальной радиоэкологии ИЭРЖ УрО РАН (Екатеринбург, 2006).
Публикации. По материалам исследований опубликовано 68 работ Основных публикаций по теме диссертации 42, из них 2 монографии (одна из которых — коллективная), 10 статей в рекомендованном ВАК списке рецензируемых научных журналов.
Структура и объем работы. Диссертация включает введение, семь глав, заключение и выводы, изложена на 396 страницах, иллюстрирована 57 рисунками и включает 64 таблицы Список цитированной литературы содержит 597 работ, из которых 246 иностранных авторов
Похожие диссертации на Индивидуальные особенности кинетики остеотропных веществ
