Введение к работе
Актуальность работы
К настоящему времени получены убедительные данные об электрической гетерогенности миокарда предсердий и желудочков [Гоффман, Крейнфилд, 1962; Cohen et al., 1976; Antzelevitch et al., 1999; Nerbonne, Kass, 2005]. Неоднородность реполяризации миокарда обусловлена, во-первых, неодинаковой экспрессией в разных областях сердца белков, образующих - и -субъединицы ионных каналов кардиомиоцитов, что порождает региональные различия в плотности реполяризующих токов [Nerbonne, Kass, 2005], и, во-вторых, неодновременной активацией, которая определяет момент начала деполяризации и, следовательно, реполяризации этих областей [Christian, Scher, 1967]. Проявления такой функциональной гетерогенности реполяризации заключаются, в частности, в специфическом распределении локальных длительностей реполяризации и последовательности реполяризации (восстановления возбудимости) миокарда.
На протяжении более чем вековой истории электрокардиологии было предложено несколько концепций для объяснения генезиса Т волны электрокардиограммы [Wilson et al., 1934; Harumi et al., 1966; Kootsey, Johnson, 1980; Yan, Antzelevitch, 1998; Van Oosterom, 2001; Ritsema van Eck et al., 2006]. Тем не менее хронотопография реполяризации желудочков и генезис электрического поля в этот период исследованы значительно меньше по сравнению с периодом деполяризации из-за методических трудностей, обусловленных высокой чувствительностью процесса реполяризации кардиомиоцитов к действию самых различных факторов; отсутствием четко локализованных источников тока, генерирующих в этот период электрическое поле; сглаженной формой внеклеточных потенциалов реполяризационного комплекса электрограммы [Kootsey, Johnson, 1980; Van Dam, Durrer, 1964]. Установлено, что электрокардиографическая Т волна формируется за счет одного или нескольких желудочковых градиентов реполяризации: трансмурального [Higuchi, Nakaya, 1984; Yan, Antzelevitch, 1998], апикобазального [Noble, Cohen, 1978] и межжелудочкового [Nishimura et al., 1984], однако какой из этих градиентов вносит наибольший вклад в распределение потенциалов на поверхности тела, не выяснено. Относительно полно определена электрофизиологическая природа трансмурального градиента [Antzelevitch et al., 1999], сведения о двух других остаются крайне противоречивыми. Подробно изучены влияния на продолжительность потенциала действия кардиомиоцитов со стороны таких факторов, как температура [Kiyosue et al., 1993], ишемия [Carmeliet, 1999], электролитный баланс, кислотно-щелочное состояние [Cascio et al., 1995] и ряд других. В то же время фрагментарно исследован вопрос о том, насколько однородно изменяются длительности реполяризации в различных областях миокарда при приложении данных воздействий на целое сердце, и соответственно насколько стабильными остаются в этих условиях апикобазальный и межжелудочковый градиенты реполяризации.
Время окончания реполяризации в какой-либо области миокарда определяется двумя факторами: временем прихода в эту область волны деполяризации и локальной длительностью реполяризации, однако какой из этих двух факторов больше влияет на последовательность реполяризации, не выяснено. Данные литературы о последовательности реполяризации эпикарда желудочков и соотношении последовательностей деполяризации и реполяризации миокарда противоречивы. Имеются точки зрения о том, что последовательность реполяризации желудочков сердца не зависит от последовательности деполяризации [Noble, Cohen, 1978; Kanai, Salama, 1995], и, напротив, о том, что последовательность реполяризации миокарда определяется траекторией движения волны возбуждения [Van Dam, Durrer, 1961; Gepstein et al., 1997; Yuan et al., 2001].
Одной из характеристик процесса реполяризации желудочков является ее дисперсия, обычно определяемая как разность между самым ранним и самым поздним временем окончания реполяризации на исследуемой области миокарда [Burton, Cobbe, 2001]. Дисперсия реполяризации тесно коррелирует с дисперсией рефрактерности, увеличение которой повышает вероятность возникновения желудочковых аритмий [Han, Moe, 1964; Kuo, Munakata et al., 1983]. Определение закономерностей изменений дисперсии реполяризации позволит предсказывать появление аритмогенных субстратов в миокарде, а также разработать методы их неинвазивной диагностики.
Установлены фундаментальные принципы структурно-функциональной организации возбуждения интрамуральных слоев сердца у млекопитающих, птиц, рептилий, амфибий и рыб [Durrer, Van der Tweel, 1957; Durrer et al., 1970; Рощевский, 1972; Шмаков, Рощевский, 1997]. Экспериментально доказано, что в процессе филогенетического развития у позвоночных животных сформировались несколько способов охвата возбуждением миокарда [Рощевский, 1958; Рощевский, 1972; Шмаков, Рощевский, 1997], определяющие распределение потенциалов кардиоэлектрического поля на поверхности туловища в период деполяризации желудочков [Шмаков, Рощевский, 1995; Рощевская, 2008]. Механизмы формирования электрического поля сердца в период его реполяризации изучены значительно меньше. Распределение потенциала на эпикарде и поверхности туловища в период Т волны изучено в основном у млекопитающих [Рощевский, 1958; Taccardi, 1966; Spach, Barr, 1975; 1976; Spach et al., 1977; Ramsey et al., 1977]; кроме того, имеются описания кардиоэлектрического поля при ряде сердечно-сосудистых заболеваний [Taccardi et al., 1998; Medvegy et al., 2002], однако до выполненных нами работ [Shmakov et al., 1995; Рощевский и др., 1998; Azarov et al., 1999; Azarov et al., 2008] не было сопоставления распределения потенциала на поверхности туловища и последовательности реполяризации желудочков сердца. Данные о формировании кардиоэлектрического поля в период реполяризации желудочка у холоднокровных животных до проведения наших исследований [Вайкшнорайте и др., 2007а,б; 2008] в литературе также отсутствовали. Сложность получения и интерпретации параметров поверхностных карт кардиоэлектрического поля ограничивают использование электрокардиотопографического метода в клинической практике. Для адекватной интерпретации данных о процессе реполяризации желудочков сердца, получаемых как путем картографирования распределения потенциала на поверхности туловища, так и путем общепринятых электрокардиографических методик, необходимо определение механизмов генезиса кардиоэлектрического поля в период конечного желудочкового комплекса, ключевую роль в котором играет последовательность реполяризации миокарда.
Таким образом, для выяснения генезиса и раскрытия диагностической информативности электрического поля сердца в период конечной желудочковой активности необходимо установить основные закономерности, определяющие последовательность реполяризации желудочков, в том числе при воздействии факторов, меняющих последовательность активации и длительность реполяризации миокарда.
Настоящая работа выполнена в соответствии с планами НИР Института физиологии Коми НЦ УрО РАН «Проблемы генезиса и физиологической информативности электромагнитных полей функциональных систем организма», «Механизмы формирования кардиоэлектрического поля у позвоночных животных и человека», «Формирование кардиоэлектрического поля на поверхности тела в зависимости от структурно-функциональной организации сердца» (№№ ГР 01.9.10.03162; 01.9.60 001210; 01.2.00 107402; рук. – акад. М.П.Рощевский), «Функциональная гетерогенность реполяризации интрамуральных слоев миокарда у позвоночных животных» (№ ГР 0120.0 602857; рук. – д.б.н. проф. Д.Н.Шмаков).
Цель работы - исследование закономерностей формирования последовательности реполяризации желудочков сердца и ее роли в генезисе распределения потенциалов на поверхности туловища животных.
Задачи работы:
-
Определить закономерности формирования последовательности реполяризации желудочков сердца на эпикардиальной поверхности и на отдельном ее фрагменте при синусно-предсердном ритме у животных с разными типами и продолжительностью активации миокарда.
-
Изучить влияние увеличения длительности реполяризации миокарда при снижении температуры на последовательность реполяризации эпикарда желудочков.
-
Изучить влияние уменьшения длительности реполяризации при гипоксии миокарда на формирование последовательности реполяризации желудочков.
-
Исследовать формирование последовательности реполяризации при изменении последовательности деполяризации миокарда в условиях эктопического возбуждения желудочков.
-
Изучить влияние сочетанного увеличения длительности охвата возбуждением и уменьшения длительности реполяризации миокарда при гиперкалиемии на последовательность реполяризации эпикарда желудочков.
-
Исследовать качественную корреляцию между последовательностью реполяризации эпикарда желудочков и распределением потенциала кардиоэлектрического поля на поверхности туловища при синусно-предсердном ритме у животных с разными типами и продолжительностью активации миокарда.
-
Определить зависимость формирования распределения потенциалов на поверхности туловища от направления последовательности реполяризации эпикарда желудочков при изменении длительности реполяризации в условиях гипоксии и гипотермии.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Последовательность реполяризации эпикарда желудочков позвоночных животных при синусно-предсердном ритме характеризуется выраженным апикобазальным градиентом реполяризации, определяется распределением локальных длительностей реполяризации и не зависит от последовательности охвата миокарда возбуждением.
-
Инверсия апикобазального (межжелудочкового) градиента реполяризации при охлаждении и гипоксии обусловлена более выраженными изменениями локальных длительностей реполяризации на верхушке сердца по сравнению с основанием (в левом желудочке по сравнению с правым).
-
Краниокаудальное пространственное распределение потенциала на поверхности туловища в период реполяризации желудочков с каудальной положительной и краниальной отрицательной областями является отображением апикобазального градиента реполяризации. Смена последовательности реполяризации эпикарда желудочков с апикобазальной на базоапикальную вызывает инверсию распределения потенциала с образованием краниальной положительной и каудальной отрицательной зон. Межжелудочковая последовательность реполяризации отображается в виде трансверсального градиента потенциала на поверхности туловища.
-
Роль последовательности деполяризации в формировании последовательности реполяризации в разных условиях неодинакова, она тем больше, чем дольше проводится возбуждение и чем меньше между собой различаются длительности реполяризации в разных участках исследуемой области эпикарда:
-
При синусно-предсердном ритме последовательность реполяризации на целом эпикарде желудочка не зависит от последовательности деполяризации, в то время как в отдельных локальных зонах эпикардиальной поверхности охват возбуждением влияет на последовательность реполяризации;
-
При гиперкалиемии последовательности деполяризации и реполяризации на целом эпикарде совпадают из-за увеличения продолжительности возбуждения и уменьшения дисперсии локальных длительностей реполяризации;
-
При электростимуляции желудочков распространение волны деполяризации влияет на последовательность реполяризации, меняя ее продолжительность и время возникновения возбуждения; в наибольшей степени этот эффект выражен в сердце щук из-за более длительного охвата волной активации.
-
Укорочение или удлинение реполяризации изменяет ее общую последовательность и пространственное распределение потенциала на поверхности туловища только в случае уменьшения или инверсии градиентов длительности реполяризации на эпикарде желудочков.
Научная новизна
Установлены механизмы формирования электрического поля сердца на основе апикобазального и межжелудочкового градиентов реполяризации желудочков.
Определены соотношения между последовательностями деполяризации и реполяризации эпикарда желудочков сердца. Непосредственное влияние последовательности деполяризации на последовательность реполяризации возможно при сочетании повышенной дисперсии активации со сниженной дисперсией интервалов активация-восстановление.
-
При синусно-предсердном ритме охват волной возбуждения определяет последовательность реполяризации отдельных фрагментов эпикарда, но не влияет на последовательность реполяризации желудочков в целом.
-
При эктопическом возбуждении нарушение процесса активации миокарда приводит к перераспределению длительностей и изменению последовательности реполяризации эпикарда желудочков.
-
Гиперкалиемия приводит к задержке охвата возбуждением и уменьшению пространственных различий в длительностях реполяризации, в результате чего последовательность реполяризации повторяет последовательность активации эпикарда желудочков.
Обнаружена общность механизмов формирования краниокаудального распределения потенциала на поверхности туловища теплокровных и холоднокровных животных, обусловленных апикобазальной последовательностью реполяризации.
Установлено, что электрокардиотопографические эффекты гипотермии и гипоксии обусловлены преимущественным изменением длительности реполяризации в области верхушки сердца.
-
Охлаждение как теплокровных (кролик, кошка), так и холоднокровных (лягушка) животных приводит к инверсии эпикардиальной последовательности реполяризации и распределения потенциала на поверхности туловища в период конечной желудочковой активности за счет большего удлинения реполяризации на верхушке сердца по сравнению с его основанием.
-
Гипоксия миокарда кошки уменьшает длительность реполяризации преимущественно в верхушечной области левого желудочка, вследствие чего при нормальной температуре повышается дисперсия реполяризации, а при гипотермии инвертируются эпикардиальная последовательность реполяризации и распределение потенциала на поверхности туловища.
Научно-практическая значимость
Данные, полученные в работе, могут быть использованы для интерпретации изменений потенциалов электрического поля сердца в период реполяризации желудочков с целью прогнозирования риска развития аритмий у лиц с сердечно-сосудистой патологией. Установлено, что апикобазальный градиент реполяризации можно оценить по разности потенциалов в период Т волны между краниальными и каудальными участками грудной клетки, а межжелудочковый градиент – по максимальной разности потенциалов в трансверсальной плоскости.
Определены новые электрокардиотопографические маркеры гипотермии и гипоксии миокарда. При гипотермии возникает область поздней реполяризации на верхушке левого желудочка с формированием в ней отрицательного зубца Т, происходит краниокаудальная инверсия потенциалов на поверхности тела в период реполяризации желудочков с образованием отрицательной каудальной и положительной краниальной областей. При гипоксии на верхушке левого желудочка укорачивается реполяризация, возникает или увеличивается по амплитуде положительный зубец Т, увеличивается каудокраниальный градиент потенциала на поверхности туловища в период реполяризации желудочков. На основании мониторирования полярности и амплитуды потенциалов в верхушечной области сердца возможна разработка системы стратификации риска аритмических осложнений в ходе кардиохирургических вмешательств, связанных с раздельным или сочетанным воздействием гипотермии и гипоксии.
Установлено, что при гиперкалиемии последовательность реполяризации желудочков повторяет последовательность деполяризации, что может объяснять изменение ЭКГ, а также служить основой формирования reentry в миокарде, что следует учитывать при терапии острых нарушений ритма сердца при состояниях, сопровождающихся гиперкалиемией.
Показано, что электрокардиотопографический метод позволяет выявить характерные изменения кардиоэлектрического поля, не отражающихся на ЭКГ в виде отдельных зубцов, в период не только деполяризации [Витязев и др., 2001], но и реполяризации желудочков.
Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе в Коми филиале Кировской государственной медицинской академии.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на XXIV (г. Братислава, Словакия, 1997 г.), XXV (г. Будапешт, Венгрия, 1998 г.), XXVI (г. Сыктывкар, Россия, 1999 г.) XXXV (г. Санкт-Петербург, Россия, 2008 г. ) международных конгрессах по электрокардиологии; III и VI Всероссийской с международным участием конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем» (г. Санкт-Петербург, Россия, 2003 и 2008 гг. ); IV (1997 г.) V (1999 г.) VI (2004 г.) международных симпозиумах по сравнительной электрокардиологии (г. Сыктывкар, Россия), конференции молодых физиологов и биохимиков России "Биохимические и биофизические механизмы физиологических функций" (г. Санкт-Петербург, Россия, 1995 г.); конференции "Физиология и патология сердца", посвященной 75-летию со дня рождения Г.И.Косицкого (г. Москва, Россия, 1995 г.); конференции по терморегуляции и тепломассопереносу кровью (г. Санкт-Петербург, Россия, 1996 г.); XIII Коми республиканской молодежной научной конференции (г. Сыктывкар, Россия, 1997 г.); IV Молодежной научной конференции Института биологии Коми НЦ УрО РАН "Актуальные проблемы биологии" (г. Сыктывкар, Россия, 1996 г.); Материалы работы были также представлены на XXII (г. Наймеген, Нидерланды, 1995 г.), XXIII (г. Кливленд, США, 1996 г.), XXVII (г. Милан, Италия, 2000 г.), XXVIII (г. Сан-Паулу, Бразилия, 2001 г.), XXXIV (г. Стамбул, Турция, 2007 г.) международных конгрессах по электрокардиологии, XVII (г. Ростов-на-Дону, Россия, 1998 г.) и XVIII (г. Казань, Россия, 2000 г.) съездах Всероссийского физиологического общества им. И.П.Павлова, XIII Международном совещании по эволюционной физиологии (г. Санкт-Петербург, Россия, 2006 г.), V Всероссийской с международным участием конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем» (г. Санкт-Петербург, Россия, 2007 г.); V Сибирском физиологическом съезде (г. Томск, Россия, 2005 г.), IV Всероссийской с международным участием школе-конференции по физиологии кровообращения (г. Москва, Россия, 2008 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 55 работ, из них 16 статей в рецензируемых журналах, одна глава в монографии.
Структура работы. Работа изложена на 278 страницах, состоит из введения, восьми глав (обзор литературы, описание материалов и методов исследования, изложение полученных результатов и их обсуждение), заключения, выводов, списка литературы из 58 русскоязычных и 387 англоязычных источников и приложения.
