Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 13
1.1. Физиология системы гемостаза 13
1.2. Гемостазиологические особенности физиологии беременности 24
1.3. Фармакологическое прерывание беременности – физиологическое обоснование метода 31
1.4. Особенности системы гемостаза при медикаментозном прерывании беременности раннего срока 41
ГЛАВА II. Материал и методы исследования 47
2.1. Организация исследования 47
2.2. Клинические и лабораторные методы исследования
2.3 Статистическая обработка 52
ГЛАВА III. Клиническая характеристика женщин при фармакологическом прерывании беременности в ранние сроки 55
3.1. Социально-медицинские аспекты репродуктивного здоровья и контрацептивного поведения женщин с фармакологическим абортом 55
3.2. Клинические особенности течения менструальноподобной реакции при фармакологическом прерывании беременности 62
3.3. Побочные эффекты на введение лекарственных препаратов при медикаментозном аборте 65
ГЛАВА IV. Особенности системы гемостаза у женщин при фармакологическом прерывании беременности в ранние сроки 68
4.1. Состояние системы гемостаза и основные биохимические и гематологические показатели в ранние сроки беременности (42 дня аменореи) 68
4.3. Динамические особенности гемостазиологического гомеостаза при фармакологическом прерывании беерменности 77
ГЛАВА V. Факторы риска изменений системы гемостаза и менструальноподобной реакции при медикаментозном прерывании беременности в ранние сроки 81
5.1. Прогностические факторы изменений системы гемостаза в динамике медикаментозного прерывания беременности 81
5.2. Прогностические факторы повышения длительности и обильности кровянистых выделений при медикаментозном аборте 96
Обсуждение результатов 102
Заключение 119
Выводы 121
Практические рекомендации 123
Список используемых источников
- Фармакологическое прерывание беременности – физиологическое обоснование метода
- Клинические и лабораторные методы исследования
- Клинические особенности течения менструальноподобной реакции при фармакологическом прерывании беременности
- Динамические особенности гемостазиологического гомеостаза при фармакологическом прерывании беерменности
Введение к работе
Актуальность исследования. Физиологически протекающая беременность с возрастанием гестационного срока сопряжена с адаптационной перестройкой в системе гемостаза, характеризующейся повышением общего коа-гуляционного потенциала крови и напряжением состояния антикоагулянтной защиты (Сидорова И. С, Овсянникова Т. В., Шешукова Н. А., 2005; Доброхотова Ю. Э., Ли А. Д., Джобава Э. М, 2006; Сидельникова В. М, 2009). Данные гемостазиологические изменения являются физиологической адаптацией организма женщины к обеспечению нормального функционирования фетоплацентарного комплекса (Сидельникова В. М., Сухих Г. Т., 2010).
При любом стрессовом воздействии адекватно реагирующая система гемостаза отвечает точно сбалансированным взаимодействием тромбоцитов, сосудистой стенки, свертывающей и противосвертывающей систем, фибри-нолиза (Епимахов Н. Г., 2003).
Аборт, связанный с повреждением тканей и кровеносных сосудов, может представлять риск для репродуктивного здоровья и жизни женщины (Синчи-хин С. П., Мамиев О. Б., 2008; Дикке Г. Б., 2009; Сухих Г.Т., 2010).
Альтернативой хирургическому аборту, опасному даже в случае вакуум-экскохлеации плодного яйца, служит фармакологический - менструальный аборт как физиологичный и высокоэффективный метод (Радзинский В.Е., Оразмурадова А.А., 2009; Moreno-Ruiz N. L. et al., 2007).
Высокая эффективность фармакологического аборта (ФА) в ранние сроки с помощью синтетических аналогов антигестагена Ru-486 - мифепристона и простагландина Е - мизопростола подтверждается российскими и зарубежными исследователями (Абрамченко В. Б., Гусева Е. Н., 2005; Тихомиров А. Л., Лубнин Д. М, 2006; Радзинский В. Е., Савельева И. С, 2009; Faucher Р., Baunot N., Madelenat P., 2005; Comendant R., 2006; Davey A., 2006; Winikoff B. et al., 2008; Niinimaki M., 2009; и др.).
Медикаментозное прерывание беременности в ранние сроки позволяет значительно снизить общую частоту осложнений (инфекционных, механических, гормональных) (Сухих Г.Т. и др., 2010), однако не исключает возможности развития кровотечения, ухудшающего качество жизни женщины или требующего проведения неотложных мероприятий (Miech R., 2007; Li L., Zhou Z., Huang L., 2009).
Несмотря на многообразие исследований по ФА в ранние сроки беременности, приводятся немногочисленные разноречивые данные, характеризующие изменения отдельных показателей системы гемостаза (Петросян А. С, 2003).
В настоящее время имеется необходимость комплексной углубленной оценки гемостазиологических изменений при медикаментозном прерывании беременности комбинированным использованием антигестагенов в сочетании с синтетическими аналогами простагландинов. Это позволит глубже понять механизмы гемостазиологического гомеостаза, прогнозировать риск развития более длительных и обильных кровянистых выделений, чем мен-струальноподобная реакция, в ходе проведения фармакологического прерывания беременности.
Цель исследования:
Изучить особенности гемостазиологического гомеостаза у здоровых женщин в условиях фармакологического прерывания беременности в ранние сроки.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
Оценить состояние гемостазиологического гомеостаза в ранние сроки беременности (до 42 дней аменореи).
Определить физиологические механизмы системы гемостаза в условиях проведения фармакологического прерывания беременности в ранние сроки.
Выявить факторы риска изменений системы гемостаза и менструаль-ноподобной реакции при медикаментозном прерывании беременности в ранние сроки.
Научная новизна работы. Проведена комплексная оценка состояния гемостазиологического гомеостаза в ранние сроки беременности (до 42 дней аменореи) у здоровых женщин репродуктивного возраста.
Определены изменения в системе гемостаза в динамике ФА, характеризующиеся повышением свертывающего и фибринолитического механизмов к 3-4-м суткам и компенсаторным усилением антикоагуляционного звена от 3-4-х к 10-м суткам.
Физиологические механизмы компенсированных гемостазиологических изменений при беременности в ранние сроки (до 42 дней аменореи), а также в динамике ФА являются адаптационно-приспособительными на гестацион-ный процесс и менструальноподобную реакцию, обусловленную отслойкой плодного яйца и децидуальной ткани.
Выявлена взаимосвязь динамики показателей гомеостаза с особенностями назначения аналогов антигестагена Ru-486 - мифепристона и про-стагландина Е - мизопростола, гемостазиологического анамнеза женщин, длительностью и выраженностью кровопотери при ФА.
Установлена взаимосвязь риска развития длительных (более 14 дней) и обильных маточных кровянистых выделений при фармакологическом прерывании беременности с дозой используемого аналога антигестагена Ru-486
- мифепристона и способом введения синтетического аналога простагланди-
на Ej - мизопростола.
С учетом полученных результатов предложена скрининг-методика для оценки системы гемостаза при выполнении медикаментозного аборта, а также оптимальные доза мифепристона и путь введения мизопростола, которые снижают риск развития более длительных и обильных кровянистых выделений при ФА, чем менструальноподобная реакция.
Практическая значимость и внедрение результатов. Оптимальными тестами, которые могут быть использованы для мониторинга состояния системы гемостаза при фармакологическом прерывании беременности в ранние сроки являются: определение агрегационной активности тромбоцитов к 3^4-м суткам, показателя международного нормализованного отношения, активности фактора Виллебранда, а2-антиплазмина и уровня Д-димера к 10-м суткам ФА.
На основании проведенного клинико-лабораторного исследования определено, что наиболее значимыми факторами риска развития изменений параметров гемостазиологического гомеостаза и возникновения более длительного и обильного кровотечения при ФА, чем менструальноподобная реакция, являются: особенности назначения аналогов антигестагена Ru-486
- мифепристона и простагландина Е - мизопростола, гемостазиологический
анамнез женщин, длительность и выраженность маточных кровянистых вы
делений.
Доза 600 мг мифепристона и вагинальный путь введения мизопростола позволяют снижать риск развития геморрагических осложнений при фармакологическом прерывании беременности.
Результаты исследований используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии, фармакологии и фармакотерапии ГБОУ ВПО СГМУ (г. Архангельск) Минздравсопразвития России и на курсах повышения квалификации врачей (акты внедрения от 02.11.2011). Результаты проведенного исследования используются в практической работе акушеров-гинекологов г. Архангельска (акт внедрения от 10.10.2011) и Архангельской области (акт внедрения от 02.11.2011).
Положения, выносимые на защиту:
В ранние сроки гестации у здоровых женщин состояние системы гемостаза в сосудисто-тромбоцитарном звене характеризуется физиологическими гиперагрегационными изменениями, а показатели коа-гуляционного, антикоагуляционного и фибринолитического звеньев не выходят за пределы референтных значений.
При медикаментозном прерывании беременности изменения показателей системы гемостаза находятся в пределах границ физиологиче-
ской нормы, характеризуя адаптационно-приспособительные механизмы гемостазиологического гомеостаза на менструальноподобную реакцию, обусловленную отслойкой плодного яйца и децидуальной ткани. 3. Факторами риска изменений системы гемостаза и менструальнопо-добной реакции при медикаментозном прерывании беременности в ранние сроки являются предрасположенность к геморрагиям, длительная кровопотеря, доза мифепристона, доза, кратность и путь введения мизопростола. Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на научных форумах: зональных научно-практических конференциях акушеров-гинекологов «Репродуктивные аспекты в акушерстве и гинекологии» (Архангельск, 2009), «Актуальные проблемы женского здоровья» (Архангельск, 2010); научных конференциях молодых ученых и студентов Северного государственного медицинского университета (Архангельск, 2009, 2010, 2011); областных научно-практических конференциях (Архангельск, 2010, 2011); заседаниях научного общества физиологов, акушеров-гинекологов Архангельской области (2010, 2011); XXXV Ломоносовских чтениях (Архангельск 2010, 2011); региональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов «Актуальные вопросы репродуктивного здоровья» (Архангельск, 2011); 5-й Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии», 3-5 февраля 2011 г. (Москва); The 4th International Symposium on Womens Heallth Issues in Thrombosis and Haemostasis, 4-6 February 2011 (Berlin, Germany); 4-м Беломорском симпозиуме с международным участием «Новые направления лабораторной диагностики в медицине критических состояний», 22-23 июня 2011 г. (Архангельск); научной сессии СГМУ и Северного научного центра Северо-Западного РАМН (2011); совместном заседании проблемных комиссий по физиологии и восстановительной медицине, охране здоровья матери и ребенка СГМУ (Архангельск, 2011).
Связь работы с научными программами. Работа выполнена при получении и поддержке гранта № 03-30-07 администрации Архангельской области «Молодые ученые поморья».
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и списка сокращений, содержит 28 таблиц и 20 рисунков. Библиография включает 241 источник, из них 123 отечественных и 118 зарубежных публикаций.
Фармакологическое прерывание беременности – физиологическое обоснование метода
Под влиянием различных процессов изменяются состояние плазминовой системы и продукция ее отдельных компонентов. Ускорение свертывания крови сопровождается одновременным повышением ее фибринолитической активности [11, 12, 13, 14, 15, 50]. Главным компонентом системы фибринолиза является плазмин, содержащийся в плазме в виде неактивного фермента плазминогена, который синтезируется в печени, костном мозге, почках, матке и в циркулирующей крови присутствует постоянно [50]. Благодаря одновременной активации фибринолиза, носящего защитный характер, появляющиеся сгустки фибрина быстро растворяются и не наносят вреда здоровому организму [15]. Плазминовая система в основном предназначена для лизиса фибрина, хотя плазмин легко может разрушать фибриноген, факторы V, VII, VIII, IX, X, XI, XII, WF и тромбоцитарые гликопротеины [87], благодаря чему он не только обладает тромболитическим эффектом, но и снижает свертываемость крови [11, 12, 13, 14, 15, 50].
Механизм превращения плазминогена в плазмин регулируется активаторами и ингибиторами плазминогена. Выделяют внешний и внутренний пути активации плазминогена [11, 12, 13, 14, 15, 50, 86]. Внешний механизм активации фибринолиза осуществляется при участии тканевых активаторов плазминогена, которые синтезируются главным образом в эндотелии сосудов. К ним относятся тканевый активатор плазминогена (t-РА) и урокиназа. Последняя также образуется в юкстагломерулярном комплексе почки [11, 12, 13, 14, 15, 86]. t-РА является важнейшим плазминогеновым активатором, вырабатываемым эндотелием сосудов. Тканевую фибриназу содержат
Your complimentary use period has ended. 22 / fiCifiK yCJU ГС/Г Lib!fly Complete еDFcomplete. I но наибольшей плазминогенактивирующей Click Here to upgrade to Unlimited Pages and Expanc ткани эндометрия, периметрия, миометрия, плаценты [94]. t-РА и его ингибиторы осуществляют постоянно действующую регуляцию фибринолитической активности крови, адаптируют ее физиологические реакции к физической нагрузке, на все виды стресса, нейрогормональные сдвиги, действие различных вазоактивных агентов и т.д. [12].
Внутренний механизм активации фибринолиза осуществляется плазменными активаторами плазминогена, а также активаторами форменных элементов крови – лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов и разделяется на Хагеман-зависимый и Хагеман-независимый. Хагеман-зависимый фибринолиз протекает под влиянием факторов XIIа, калликреина и ВМК, которые переводят плазминоген в плазмин [15]. Активация калликреин-кининовой системы возникает не только при свертывании крови, но и при многочисленных воспалительных и дегенеративных повреждениях во внутренних органах [86]. Хагеман-независимый фибринолиз осуществляется наиболее быстро и носит срочный характер. Его основное назначение сводится к очищению сосудистого русла от нестабилизированного фибрина, образующегося в процессе внутрисосудистого свертывания крови [15].
Любое повреждение сопровождается поступлением в кровоток активаторов плазминогенеза: плазменного, сосудистого, тканевого активатора, тканевых лизокиназ, протеолитических ферментов [11, 12, 13, 14, 15, 50]. Активизация фибринолиза при кровопотере, гипоксии, интенсивной мышечной работе, болевом раздражении, стрессе происходит по внешнему (за счет выделения t-РА и урокиназы) и внутреннему (за счет повышения тонуса симпатической части автономной нервной системы и поступления в кровоток адреналина и норадреналина с активацией фактора Хагемана) механизму [15]. Специфическую активность как местного, так и системного фибринолиза поддерживает клеточный фибринолиз, связанный с
Активация плазминовой системы может нарушать гемостаз и приводить к развитию геморрагического фибринолитического синдрома. Чаще всего такие состояния выявляют у больных с заболеваниями и состояниями, сопровождающимися дисфункицией гепатоцитов в результате уменьшения синтеза ею антиплазминов, а также при поражении органов, богатых активаторами плазминогена, и при оперативных вмешательствах на них. Такой фибринолиз, обусловленный первичной активацией плазминовой системы и не отражающий реакцию организма на повышение образования фибрина, является первичным фибринолизом [15, 50]. Однако в большинстве случаев наблюдают вторичный фибринолиз вследствие активации плазминовой системы на образование фибрина в организме.
Выделяют две группы физиологических ингибиторов фибринолиза – антиактиваторы и антиплазмины. Антиактиваторы тормозят активацию плазминогена [11, 12, 13, 14, 15, 86], к ним относят PAI-I, синтезирующийся клетками эндотелия, гладких мышц, мегакариоцитов, макрофагами под воздействием тромбина, глюкокортикоидов, цитокинов и PAI-II – в основном клетками трофобласта [99].
Важнейшим из антиплазминов являются a2-AP, связывающий плазмин, трипсин, калликреин, урокиназу, t-РА и, следовательно, вмешивающийся в процесс фибринолиза как на ранних, так и на поздних стадиях. Сильным ингибитором плазмина служит 1-протеазный ингибитор. Кроме того, фибринолиз тормозится 2-макроглобулином, C1-протеазным ингибитором, а также рядом ингибиторов активатора плазминогена, синтезируемых эндотелием, макрофагами, моноцитами и фибробластами [11, 12, 13, 14, 15]. Фибринолитическая активность крови во многом определяется соотношением активаторов и ингибиторов фибринолиза [15].
Клинические и лабораторные методы исследования
Медицинская технология медикаментозного аборта с помощью синтетического аналога антигестагена Ru-486 – мифепристона и простагландина Е1 – мизопростола является современным безопасным способом прерывания беременности в ранние сроки [199]. Мифепристон позволяет осуществлять добровольное прерывание маточной беременности на очень ранних сроках и в день обращения [17]. И это позволяет рассматривать его применение как нехирургический метод регуляции менструального цикла, близкий к физиологическим процессам [23]. ФА является высокоэффективным методом прерывания беременности [2, 25, 65, 111], в том числе и у подростков [18, 19, 30]. Эффективность комбинированного использования препаратов подтверждена многочисленными клиническими исследованиями (степень доказательности А) [109] и, по данным ряда авторов, составляет 95–99 % [23, 80]. В то же время практика показала, что эффективность метода зависит от ряда факторов – срока беременности [7, 150], режимов использования препаратов аналогов антигестагена и простагландина [7, 55, 199].
Аналог Ru-486 – мифепристон [55], представляет собой синтетический стероидный препарат, представитель группы 19-норстероидов (производный норэтинодрона), замещенный в 11 8-положении п-диметиламинофенильной группировкой [55, 111, 131, 199]. Его химическое название:11-[p-(диметиламино)фенил]-17-гидрокси-17-(1-пропинил)эстра-4,9-диен-3-он [111] (рис. 3).
Препарат мифепристон активен при пероральном применении, он быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. После однократного приема внутрь в дозе 600 мг максимальная концентрация 1,98 мг/л достигается через 1,5 часа [65]. Абсолютный биорезерв равен 69 % [7, 55, 65, 111]. После распределительной фазы эвакуация сначала происходит медленно, концентрация снижается наполовину за период 12–72 часа, в дальнейшем ускоряется и достигает 18-часового периода полувыведения [7, 55, 65, 173]. Есть данные, что период его полувыведения из плазмы крови составляет 26–48 ч [25, 193]. В наномолярных концентрациях это лекарственное средство остается в плазме еще в течение нескольких дней [25].
Механизм действия мифепристона заключается главным образом в блокировании специфических ПР [7, 25, 38, 42, 50, 55, 58, 77, 92, 111, 144, 186, 206], к которым он имеет более выраженный (в 2–10 раз) аффинитет, нежели натуральный прогестерон [55, 111, 206]. Мифепристон блокирует действие прогестерона главным образом на уровне рецепторов в эндо- и миометрии [55, 66, 78, 206], что вызывает блокаду эффектов природного стероида – прогестерона [7, 42, 55, 92, 111, 206].
Мифепристон повышает сократительную активность миометрия [7, 42, 137]. Мифепристон повышает синтез простагландинов в эпителии децидуальных желез [25, 111, 141, 219, 220] посредством угнетения простагландиндегидрогеназы (PGDH), отвечающей за метаболизм простагландинов и стимулирования циклооксигеназы (ЦОГ),
Еще в 1990 году Lefebvre et al. [194] показали, что помимо эффекта на миометрий и функцию децидуальной ткани, мифепристон в дозе 50–600 мг индуцирует размягчение шейки матки у беременных и небеременных женщин [55, 208]. Эффект размягчения и расширения шейки матки представляет собой сложный каскад с включением разрушающих ферментов и изменением синтеза экстраклеточных матричных протеинов и гликопротеинов [22, 116, 173]. Релаксации шейки матки способствует изменение соотношения цАМФ/цГМФ в цитоплазме клеток шейки матки, приводя к увеличению уровня цАМФ и снижению цГМФ [7].
Кроме того, мифепристон способствует прекращению выработки прогестерон-индуцированного блокирующего фактора (ПИБФ) [70], что приводит к невозможности дальнейшего развития плода, и происходит выкидыш. Выделяют три основных способа отторжения плода: путем воздействия симметричных цитотоксических антител, реакцией, опосредованной Th1, и деструкцией эмбриона натуральными киллерами (NK). Симметричные антитела с помощью Fab-фрагмента связываются с антигенами плода, активируя сложный каскад цитотоксических и фагоцитарных реакций, что ведет к отторжению эмбриона. Развитие выкидыша наступает и при смещении баланса Th1/Th2 в сторону преобладания Th1, медиаторами которого выступают такие провоспалительные цитокины, как TNFa и интерферон (-ИФН). Th1 оказывает прямой цитотоксический эффект на клетки эмбриона и, кроме того, путем активации системы коагуляции приводят к формированию внутрисосудистых тромбов и нарушению кровоснабжения плода, а затем и к его закономерной гибели. Цитокиновая активация NK-клеток обусловливает их трансформацию в лимфокин-активированные клетки (LAC), обладающие способностью разрушать клетки трофобласта.
Благодаря тому, что рецепторы глюкокортикоидов, минералокортикоидов, прогестерона и андрогенов относятся к одному классу, мифепристон способен взаимодействовать не только с ПР, но и с МР, ГР, АР, обладая антипрогестероновым [55, 130], антиглюкокортикоидным [55, 176, 199], антиминералокортикоидным и антиандрогенным эффектами [55, 136]. Есть данные о его функциональной антиэстрогенной активности [7, 55, 158, 159, 224].
Результаты многочисленных экспериментальных и клинических исследований последних лет установили, что при введении мифепристона не только блокируются рецепторы, но и нарушается синтез плацентарных гормонов и протеинов (ХГЧ, человеческого плацентарного лактогена, прогестерона, беременность-ассоциированного протеина А плазмы крови [55, 58, 135, 154, 199, 211, 224].
Клинические особенности течения менструальноподобной реакции при фармакологическом прерывании беременности
Статистическая обработка результатов выполнялась с использованием пакета прикладных статистических программ SPSS 15.0, статистического калькулятора MedCalc. В качестве критерия статистической значимости была выбрана вероятность случайной ошибки менее 5 % (р 0,05). Качественные данные представлены как абсолютные частоты (%). Количественные признаки представлены как медиана (первый и третий квартиль).
Нормальность распределения количественных признаков определялась по критерию Холмогорова - Смирнова с поправкой Лиллиефорса.
При сравнении двух групп (измерения проводились два раза) большинство признаков, либо разности значений этих признаков между двумя измерениями имели распределение, отличное от нормального. Анализ этих количественных признаков проводился с использованием критерия Вилкоксона для парных выборок.
При сравнении трех групп (три последовательных измерения) анализ количественных признаков, имеющих нормальное распределение, проводился с использованием дисперсионного анализа для повторных наблюдений. При обнаружении статистически значимых различий между тремя группами с помощью дисперсионного анализа повторных наблюдений проводились апостериорные сравнения с помощью t-теста Стьюдента для связанных выборок с поправкой Бонферрони. Анализ количественных признаков, имеющих распределение, отличное от нормального, проводился с Your complimentary use period has ended. Complete Tha"kPyDFUS mZ9e. ридмана для трех и более связанных выборок. Click Here to upgrade to Unlimited Pages and Expanc ески значимых различий между тремя группами с помощью критерия Фридмана проводились апостериорные сравнения с помощью критерия Вилкоксона. При проведении множественных попарных сравнений проводилась коррекция критического уровня значимости – поправка Бонферрони (р 0,017 для трех попарных сравнений).
Анализ влияния длительности кровопотери на динамику уровня фибриногена при ФА проводился с помощью дисперсионного анализа для повторных измерений с учетом влияния группирующего фактора (Repeated measures analysis, Mixed design).
Описание статистического анализа для оценки влияния абортивных препаратов на возникновение побочных эффектов в ходе ФА и для таблиц 21, 23, 24: нормальность распределения количественных признаков определялась по критерию Холмогорова–Смирнова с поправкой Лиллиефорса. Анализ количественных признаков проводился с использованием U-теста Манна– Уитни для двух независимых групп; с использованием Теста Краскела– Уолиса для 3 и более независимых групп. Для анализа качественных признаков использовался тест 2 Пирсона, если в четырехпольных таблицах сопряженности не было ни одной ячейки с ожидаемым значением менее 5, а в таблицах сопряженности – более чем 2Х2 количество ячеек с ожидаемым значением менее 5 не превышало 20 %. При наличии в четырехпольных таблицах сопряженности хотя бы одной ячейки с ожидаемым значением менее 5 для анализа использовался точный критерий Фишера.
С целью изучения влияния различных причинных факторов на изменение ряда показателей гомеостаза в динамике фармакологического аборта, а также выраженности и длительности кровяных выделений в ходе его производства нами был выполнен одномерный и многомерный бинарный логистический регрессионный анализ с расчетом грубого и скоррегированного отношения шансов с 95% доверительными интервалами
Основой для данного анализа послужили данные, полученные при анкетировании пациенток с медикаментозным прерыванием беременности и взятые из протокола исследования.
На динамику параметров гомеостаза, значимо меняющихся при медикаментозном аборте, было изучено влияние таких предикторов, как личная предрасположенность к кровотечениям, дозы аналогов Ru-486 – мифепристона и синтетического простагландина Е1 – мизопростола, путь и кратность введения последнего, степень выраженности и длительности кровопотери.
Для оценки причинных факторов возникновения обильного и длительного кровотечения (более 14 дней) в ходе выполнения ФА, помимо вышеперечисленных предикторов (личная предрасположенность к кровотечениям, дозы аналогов Ru-486 – мифепристона и простагландина Е1 – мизопростола, путь и кратность введения последнего), в регрессионную модель были дополнительно включены следующие переменные: гемостазиологический анамнез у ближайших родственников, наличие гемотрансфузий в анамнезе, вид применяемой контрацепции, аборты в анамнезе, альгоменорея и обильные менструации.
Социально-медицинские аспекты репродуктивного здоровья и контрацептивного поведения женщин с фармакологическим абортом
Анкетирование женщин с медикаментозным абортом показало, что по уровню образования пациентки распределились следующим образом: со средним и средним специальным образованием было 46,9 % женщин, с высшим образованием – 34,4 %, неполным высшим образованием – 17,2 %, неполным средним образованием – 1,6 % опрошенных (рис. 7).
Динамические особенности гемостазиологического гомеостаза при фармакологическом прерывании беерменности
Для оценки влияния личной предрасположенности к кровотечениям, доз препаратов, кратности и пути введения синтетического аналога простагландина Е1 – мизопростола (переменные первого блока) на длительность и объем кровопотери при медикаментозном аборте нами был проведен расчет нескоррегированного отношения шансов в однофакторном логистическом регрессионном анализе. Далее для указанных переменных с целью выявления независимых причинных факторов проведен расчет скорректированного отношения шансов в многофакторном логистическом регрессионном анализе. Затем в регрессионную модель методом последовательного исключения вводились переменные второго блока (семейная предрасположенность к развитию кровотечений и тромбозов, гемотрансфузии в анамнезе, альгоменорея, обильные менструации, наличие абортов, вид применяемой контрацепции) с целью определения их влияния на развитие длительной (более 14 суток) и обильной кровопотери. В итоге в финальной регрессионной модели из переменных второго блока осталась только переменная «аборты» (улучшающая предсказательную способность переменных первого блока развития длительного более 14 суток кровотечения) и семейная предрасположенность к развитию кровотечений (улучшающая не только предсказательную способность переменных первого блока, но и статистически значимо влияющая на развитие обильного кровотечения при медикаментозном аборте). Другие переменные второго блока не влияли на зависимую переменную, поэтому автоматически исключались программой.
Из таблицы 26 следует, что вероятность развития длительного (более 14 дней) кровотечения повышали личная предрасположенность к развитию значимо повышала вероятность развития более длительной менструальноподобной реакции при ФА в 7 раз (ОШ = 7,11; 95%ДИ: 1,88-26,91, р = 0,004) по данным однофакторного анализа и в 5 раз (ОШ = 5,45; 95%ДИ: 1,17-25,49, р = 0,031) - по данным многофакторного анализа, по сравнению с отсутствием данного предиктора. Доза 200 мг аналога антигестагена Ru-486 -мифепристона также повышала вероятность развития менструальноподобной реакции более 14 дней при ФА в 5 раз как по данным однофакторного анализа (ОШ = 5,20; 95%ДИ: 1,53-17,64, р = 0,008), так и после коррекции (ОШ = 5,54; 95%ДИ: 0,98-31,25, р = 0,053), по сравнению с дозой 400 мг и более.
Согласно итоговой регрессионной модели, наиболее значимыми среди изучаемых предикторов оказалась доза аналога антигестагена Ru-486 -мифепристона и проявил себя такой предиктор, как семейная предрасположенность к развитию кровотечений. Доза 200 мг аналога антигестагена Ru-486 - мифепристона повышала вероятность развития кровопотери более 14 суток при ФА в 4 раза (ОШ = 4,43; 95%ДИ: 0,76-25,77, р = 0,097) по сравнению с дозой 400 мг и более, а наличие семейной предрасположенности по развитию кровотечений - в 6 раз (ОШ=6,68; 95%ДИ: 0,98-45,38, р = 0,052), по сравнению с отсутствием данного предиктора (табл. 26).
Достоверного влияния дозы, пути и кратности введения синтетического аналога простагландина Еі - мизопростола на развитие кровотечения более 14 суток по результатам однофакторного и многофакторного регрессионного анализов выявлено не было.
Примечание. – референс-категория; – нескорректированное отношение шансов длительности кровопотери более 14 сут. у женщин с ФА по результатам однофакторного По данным многофакторного регрессионного анализа нами было выявлено, что смешанный вагинально-пероральный путь введения аналога простагландина Еi - мизопростола повышал вероятность (ОШ = 283,80; 95%ДИ: 0,84-96465,97, р = 0,058) развития обильного маточного кровотечения по сравнению с пероральным его приемом. В то же время вагинальный путь введения мизопростола не является предиктором развития обильной кровопотери при ФА (табл. 27)
Из таблицы 28 видно, что наиболее длительная кровопотеря (более 14 суток) отмечалась у женщин с III (В) группой крови (62,5 %), в тоже время средняя длительность кровопотери при ФА между группами статистически значимо не различалась (р = 0,701).
У женщин с 0 (I), В (III), АВ (IV) выраженность кровотечения при медикаментозном методе прерывания беременности была подобна выкидышу, у женщин со А (II) групповой принадлежностью объем кровопотери варьировал от подобной менструации до выраженного, требующего проведения кюретажа полости матки с целью гемостаза. PDFComplete. гория; - нескорректированное отношение шансов с ФА по результатам однофакторного логистического - скорректированное отношение шансов обильной с ФА по результатам многофакторного логистического регрессионного анализа методом форсированного ввода; 2 (6) =7,99, р=0,239, -2LL=26,77, R2(Nagelkerke) = 0,28; – скорректированное отношение шансов обильной кровопотери у женщин у женщин с ФА по результатам многофакторного логистического регрессионного анализа методом форсированного ввода переменных первого блока и методом последовательного исключения переменных второго блока; 2 (7) =11,55, р = 0,117, -2LL = 23,22, R2(Nagelkerke) = 0,40.
Типичными чертами женщин, решивших прервать беременность путем медикаментозного аборта, являются: наличие достаточного уровня образования, высокий процент работающих женщин, брачный тип отношений и тенденция к формированию малодетной семьи. Большинство пациенток имеют нормальные параметры менструальной функции, различную гинекологическую патологию с преобладанием воспалительных заболеваний женских половых органов.
Пациентки с ФА имеют некоторые особенности контрацептивного поведения (преимущественное использование малоэффективных способов предупреждения нежеланной беременности), что позволяет определить направления работы по планированию семьи и предупреждению нежеланной беременности у данной группы пациенток.
Проведенное исследование свидетельствует о высокой эффективности метода медикаментозного прерывания беременности раннего срока с помощью аналогов RU-486 – мифепристона и простагландина Е1 – мизопростола, что подтверждается данными многочисленных авторов [2, 18, 19, 23, 25, 30, 31, 80, 109, 111, 140]. Положительный результат в нашем исследовании был отмечен в 96,8 % случаев. По данным В.Е. Радзинскоого и И.С. Савельевой (2009) [80], изгнание продуктов зачатия у большинства женщин происходит в течение 24 часов после приема простагландина, однако иногда для полного завершения аборта требуется до 2 недель. В нашем исследовании на вторые сутки изгнание продуктов зачатия происходило только у 29 % женщин (у 83,3 % женщин – без дополнительного приема аналога простагландина Е1 – мизопростола). Однако у большинства (67,7 %) женщин изгнание концепта наблюдалось на 3 сутки, причем из них на фоне комбинированного введения препаратов
