Введение к работе
Актуальность проблемы Анализ проблем сохранения репродуктивного здоровья мужчин показывает, что хроническими уретритами и простатитами па сегодняшний день страдают от 30 до 64% мужчин в возрасте от 18 до 63 лет (Ткачук В И, 1999, Зиганшин О Р, 2002, McCann S М el al, 2003) Исследуемая нами статистика свидетельствует о том, что данными воспалительными заболеваниями репродуктивного тракта чаще болеют мужчины молодого возраста, при этом болезнь приобретает у них затяжной характер и способствует нарушению репродуктивной функции, снижению трудоспособности (Мавров ИИ, 1994) Как показала практика, использование антибактериальных препаратов при воспалительных заболеваниях половой системы мужчин во многих случаях оказывается малоэффективным и не ведет к нормализации естественного течения иммунного ответа организма на урогенитальнуїо инфекцию (Козлова В И , Пухнер А Ф , 1997)
Вот уже более десяти лет при оценке иммунного статуса, наряду с исследованием субпопуляций лимфоцитов, изучением макрофагов и нейтрофилов, большое внимание уделяется цитокиновой регуляции деятельности иммунной системы Как сообщают ряд авторов (Кетлинский С А , 1993, Симбирцев А С , 1998, Ярилин А.А, 1999, Хаитов P.M. с соавт, 2000) среди цитокинов важнейшими являются интерлейкин-1 (ИЛ-1) и интерлейкин-2 (ИЛ-2) Так, ИЛ-1 служит одним из главных медиаторов местной воспалительной реакции и системного острофазового ответа, он стимулирует комплекс защитных реакций организма Кроме того, ИЛ-1 активирует нейроэндокринную систему, стимулирует костномозговое кроветворение, усиливает репаративные процессы (Симбирцев АС, 1998, Dinarello С.А et al, 1989, Platanias LC. et al, 1990) Цитокин ИЛ-2 является мощным активатором лимфоцитов и фагоцитов (Del Prete G et al, 1994) Стимулируя, главным образом, Т-хелперы (Th) первого типа он усиливает, тем самым, антимикробную и противоопухолевую резистентность (Симбирцев АС , 1998, Ярилин А А, 1999, Thomson А, 1992, Igietseme J et al , 1997) На основе рекомбинантного ИЛ-1 создан отечественный препарат «беталейкин», который разрешен к клиническому применению приказом Минздрава РФ №51 от 18 02 1997г. в качестве иммуностимулятора и также рекомендуется как средство для восстановления костномозгового кроветворения у больных раком после курсов химио- и радиотерапии (регистрационный номер 97/51/6) На базе ИЛ-2 создан препарат «ронколейкин», который применяют для лечения септических
состояний различной этиологии, сопровождающихся иммуносупрессией (приказ Минздрава РФ №249 от 31 08 1995г, регистрационный номер 95/249/5) Как показано Ковалевым ЮН с соавт (1996), Долгушиным ИИ с соавт (2001), Зиганшиным ОР с соавт (2001), эти препараты позволяют использовать уникальные свойства ИЛ-1 и ИЛ-2 в клинической практике для ускорения репаративных процессов поврежденной ткани и повышения антимикробной резистентности Но насколько данные сведения полно и всесторонне отражают природу восстановления утраченных функций при защите репродуктивного тракта? В чем, в каких процессах, механизмах, явлениях проявляє гея локальная урогенитальная картина иммунологической эффективности цитокинов в лечении мужчин от генитальных инфекций различной этиологии? В поиске ответов на эти вопросы, нами было определено, что вскрытие физиологических аспектов локальной иммунорегуляции при иммунокорригирующей и цитокиновой терапии хронической урогенитальной инфекции у мужчин своевременно и актуально Далее были сформулированы.
цель исследования — выявить картину изменений иммунологических функций и местных механизмов антимикробной защиты урогенитального тракта больных с хроническими уретритами и простатитами хламидийной этиологии и описать физиологические аспекты регуляции иммунного ответа репродуктивного тракта мужчин в свете сравнительной характеристики клинической эффективности применения беталейкина и ронколейкина относительно имунофана
Задачи исследования: 1. Определить картину хронических воспалительных заболеваний урогенитального тракта мужчин на примере уретритов и простатитов
-
Установить типичные изменения эякулята у больных с хроническими воспалительными заболеваниями гениталий, на основании чего оценить направление и выраженность иммунологических сдвигов, степень влияния на местный иммунитет этиологии инфекционного и распространенности воспалительного процессов
-
Описать физиологические аспекты локальной иммунорегуляции при иммунокорригирующих терапевтических воздействиях (на примере имунофана) и лечении цитокинами (на примере ронколейкина и беталейкина)
4 Исследуя влияние имунофана, ронколейкина и беталейкина на состояние
местного иммунитета у обследуемых больных с
хроническими заболеваниями мочеполовой системы, дать сравнительную
иммунологическую оценку клинической эффективности применения этих препаратов в лечении мужчин с хронической генитальной хламидийной инфекцией
Для выполнения задач, стоящих в данной работе, была определена база исследований лаборатория профильных иммунологических исследований Южно-Уральской научной школы помехоустойчивости биосистем при Южно-Уральском государственном университете (г Челябинск), Областной кожно-венерологический диспансер (г Челябинск), кафедра кожных и венерических болезней Челябинской государственной медицинской академии
Научная новизна Настоящая работа инновационно представляет физиологическую картину иммунологической эффективности цитокинов в лечении мужчин с хронической генитальной хламидийной инфекцией Так.
1 Экспериментально показано, что после лечения беталейкином или
ронколейкином у больных с воспалительными заболеваниями половой системы
в эякуляте относительно контроля (группы леченных имунофаном)
существеннее снижалось общее количество, число жизнеспособных лейкоцитов
и относительное содержание мононуклеаров, лизосомальная активность,
спонтанная и индуцированная НСТ-редуцирующая активность нейтрофилов,
ярче нарастал функциональный резерв этих клеток, увеличивалась активность и
интенсивность фагоцитоза, снижалось количество нейтрофилов,
адгезированньгх на сперматозоидах, число лимфоцитов, несущих CD маркеры,
увеличивалась концентрация СЗ и С1-инг компонентов комплемента при
снижении С4, нарастал уровень ИЛ-1а и ИЛ-1р\ при снижении концентрации
ИЛ-8 и ФНО-ос, уменьшался общий белок, отмечалась тенденция к снижению
иммуноглобулинов (Ig) IgA, IgM, IgG и лизоцима, увеличению slgA.
2 Доказано, что беталейкин способствовал более яркому и достоверно
значимому, относительно динамики группы контроля и группы, леченных
ронколейкином, нарастанию количества лейкоцитов и лимфоцитов,
снижению абсолютного и относительного количества моноцитов,
нейтрофилов, увеличению активности, интенсивности фагоцитоза и
функционального резерва нейтрофилов, роста относительного содержания Т-
лимфоцитов периферической крови, экспрессирующих поверхностные
маркеры CD3+, CD4+, CD 16+
Теоретическая значимость работы заключается в том, что настоящее исследование существенно расширило физиологические представления о природе и роли «местного иммунитета», а с ним о физиологических аспектах
локальной иммунорегуляции в лечении мужчин цитокинами от хронической хламидийной инфекции Семантически определена проблема идентификации характера системных иммунологических нарушений в локальных механизмах антимикробной защиты как в патогенезе воспалительных заболеваний половой системы у мужчин, так и в иммунокоррекции репродуктивного тракта мужчин при лечении их от урогенитальных инфекций Актуализируется поиск взаимосвязей состояния иммунной системы организма в целом с характером и глубиной локального иммунодефицита в развитии хронических воспалительных заболеваний на примере уретритов и простатитов у мужчин
Практическая значимость работы сводится к научно-экспериментальному доказательству того, что терапия беталейкином способствует наиболее быстрому и эффективному, относительно имунофана и даже ронколеикина, клиническому выздоровлению пациентов, леченых от инфекций, передаваемых половым путем Полученные научно-экспериментальным путем выводы настоящей работы свидетельствуют о том, что эффективность клинического и этиологического выздоровления пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями половой системы зависит от варианта используемой терапии В случае назначения предложенного в работе комплексного варианта лечения с использованием имунофана, исследуемая эффективность составляла от 67,6% до 84,1% При включении в комплекс лечения ронколеикина, эффективность терапии повышалась и достигала уровня 93,2% случаев выздоровления Самый высокий удельный вес излеченности от 97,5% до 100% был у пациентов, получивших комбинированную терапию с использованием беталейкина Другими словами, разработанный и апробированный нами комплекс патогенетической терапии заболеваний мочеполовой системы у мужчин включил этиотропное лечение и применение иммунотропных препаратов (цитокинов) Использование определенных в работе клинико-иммунологических критериев диагностики, соблюдение установленных в ходе исследования сроков диспансерного наблюдения больных, а также то, что выявленная автономность локального иммунно-регуляторного комплекса мужчин допускает возможность оценки противоинфекционной резистентности урогенитального тракта путем изучения факторов секретов гениталий, составили основу практической значимости настоящей работы
Положения, выносимые на защиту 1 У пациентов, получавших терапию беталейкином, относительно контрольных значений и лиц, леченных ронколейкином регистрируются более значимые
изменения, которые заключались в снижении общего количества лейкоцитов, числа жизнеспособных лейкоцитов и мононуклеаров в эякуляте, увеличении доли нейтрофилов, снижении активности лизосом нейтрофилов, возрастании функционального резерва нейтрофилов, увеличении активности и интенсивности фагоцитоза нейтрофилов эякулята, снижении уровня IgA, IgG и лизоцима в эякуляте
2 Применение рекомбинантных ИЛ-1 и ИЛ-2 относительно имунофана намного эффективнее усиливает защитные реакции в очаге поражения за счет активации функций нейтрофильных гранулоцитов и усиления синтеза провоспалительных цитокинов клетками воспалительного очага. Наиболее яркий и достоверный эффект применения цитокинов манифестирует беталейкин, в связи с чем, использование ИЛ-1 максимально повышает эффективность лечения цитокинами от хронической хламидийной инфекции Внедрение результатов работы:
- функциональных критериев диагностики локального иммунодефицита при
развитии хронических воспалительных заболеваний урогенитального тракта
мужчин (на примере хронических уретритов и простатитов),
- метода лечения мужчин от воспалительных заболеваний гениталий с
использованием беталейкина и ронколейкина проходило на базе Челябинского
областного кожно-венерологического диспансера, а также городской
клинической больницы №3 (г Челябинск) и ЦМСЧ-15 Федерального медико-
биологического агентства Минздравсоцразвития РФ гСнежинска Челябинской
области, что закреплено в четырех актах и отражено в приложении к настоящей
работе Результаты настоящего исследования также используются в
педагогическом процессе на кафедре основ медицинских знаний Южно-
Уральского государственного университета г Челябинска и кафедре кожных и
венерических болезней Челябинской государственной медицинской академии,
что также имеет свое отражение в приложении и закреплено тремя актами
внедрения
Апробация работы. Основные положения работы были доложены на научно-практической сессии «Актуальные проблемы медицинской науки и профессионального образования» (Челябинск, 2000), научно-практических конференциях «Современные лабораторные технологии в биологии и медицине» (Челябинск, 2000), «Хламидийная и вирусная инфекции, перспективы лечения в XXI веке» (Новосибирск, 2000), научной конференции, посвященной 90-летию кафедры кожных и венерических болезней лечебного
факультета Российского государственного медицинского университета «Хронические дерматозы новые аспекты патогенеза и терапии» (Москва, 2001), на страницах журналов центральной научной печати «Иммунология» и «Российский журнал венерологии и дерматологии» (Москва, 2000, 2001)
Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ, из которых 1 монография, 2 учебных пособия, 2 методических рекомендаций, 3 публикации в центральной научной печати
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 192 страницах машинописного текста и состоит из оглавления, списка условных сокращений, введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения Список литературы включает в себя 270 работ, где 175 работ отечественных и 95 работ иностранных авторов, среди которых 82 - на иностранном языке Работа иллюстрирована 25 таблицами и 3 рисунками по тексту В приложении содержится 7 актов внедрения результатов научных исследований
