Содержание к диссертации
Введение
2. Литературный обзор 8
2.1. Функциональная морфология миокарда 8
2.2. Физиологическая роль альфа 2-агонистов, используемых в ветеринарной клинической практике 20
2.2.1. Альфа 2-адренорецепторы, их локализация и функции 22
2.2.2. Физиологические эффекты альфа 2-адренергических агонистов...25
2.2.2.1. Успокаивающее воздействие 25
2.2.2.2. Воздействие на сердечно-сосудистую систему 26
2.2.2.3. Воздействие на дыхательную систему 28
2.2.2.4. Мышечное расслабление 29
2.2.2.5. Болеутоляющее действие 29
2.2.2.6. Гипотермия 30
2.2.2.7. Мышечные судороги 30
2.2.2.8. Эндокринные эффекты 31
2.2.2.9. Возникновение аритмии 32
2.2.2.10. Воздействие на морфологические показатели крови и на неспецифическую резистентность организма 33
2.2.3. Антагонисты 34
2.2.4. Использование антихолинергетиков с альфа 2-адренергическими агони стами 35
3. Собственные исследования 39
3.1. Материалы и методы исследований 39
3.2. Результаты исследований 46
3.2.1. Функциональное состояние изолированного сердца крысы на фоне сочетанного действия ксилазина и других препаратов 46
3.2.2. Функционально-биохимические изменения у крыс при сочетанном применении ницерголинаи ксилазина 57
3.2.3. Изменения электрокардиограммы у собак под влиянием ксилазина 67
3.2.4. Изменения электрокардиограммы у собак при сочетанном применение ксилазина и ницерголина 74
3.2.5. Изменения показателей крови собак под влиянием ксилазина...75
3.2.6. Изменения показателей неспецифической резистентности у собак под влиянием ксилазина и ницерголина 80
CLASS 4. Обсуждение результатов 8 CLASS 2
4.1. Анализ результатов опытов на изолированном сердце крыс 82
4.2. Анализ экспериментальных данных на белых крысах 88
4.3. Анализ результатов опытов, выполненных на собаках 93
5. Заключение 91
Практические предложения 103
Выводы 103
Список литературы 105
- Функциональная морфология миокарда
- Физиологическая роль альфа 2-агонистов, используемых в ветеринарной клинической практике
- Функциональное состояние изолированного сердца крысы на фоне сочетанного действия ксилазина и других препаратов
- Анализ результатов опытов на изолированном сердце крыс
Введение к работе
' 1.
1.1. Актуальность темы. Классическими работами в области молекулярной
биологии, фармакологии и физиологии установлен спектр альфа-
адренергических рецепторов, в частности семейства а2-адренорецепторов с
их подтипами а2А, а2В, а2С и a2D (QJ.Benson et al, 1991; L.A.Frank,
G.A.Kunkle, K.M.Beale, 1992). В этих и других работах показано, что а2-
адренорецепторы локализованы в центральной нервной системе и во всех
периферических тканях и органах, причем субтипы рецепторов а2А - тесно
связаны с регуляцией сознания, возбудимости и бодрствования в стволовых
структурах мозга, а а2В - с периферическими вазоконстриктивными
эффектами (L .Nilsfors, L .Garmer, A.Adolfsson, І 989).
Широкое применение в анестезиологии животных агониста а2-адренорецепторов ксилазина (ромггун, рометар) обусловило проявление у домашних животных ряда негативных побочных эффектов этого препарата, особенно при передозировке и при внутривенном введениях (W.H.HSU, D.D.Schaffer, C.E.Hanson, 1987; O.Vainio, LJPalmu, 1989; SA.Greene, 1999). В ряде публикаций показано, что у наркотизированных пациентов он довольно часто вызывает расстройства сердечной деятельности, в основе которых лежит нарушение ритма (С.Гарвацкий, Я. Левицкий, 1992; Г.И.Колев, Д.Б.Поташников,2000). Однако, реальной статистики аритмий до сих пор не существует, что связано с недостаточно полной регистрацией ЭКГ в период наркоза. Кроме кардиореспираторных и кардиоваскулярных эффектов ксилазина, в специальной литературе описаны другие нежелательные явления, в том числе случаи летального исхода у наркотизированных животных (Е.НЛувашова, 2001; T.D.Ambrisko, Y.EBKasa, 2002). Поэтому даже в современных условиях требуется проведение дополнительных исследований, направленных на ослабление или устранение нежелательных эффектов не только у ксилазина, но и у других агонистов <х2-адренорецепторов. Для этого чаще всего используются. а2 антагонисты (иохимбин, толазолин и др.), а также блокаторы гистамин-, серотонин-, допаминергических, опиоидных, бензодиазепиновых и других рецепторов, антихолинергические препараты и т. п. (W.H.Hsu, D.D.Schaffer, C.E.Hanson, 1987; R.K.Mirakhur, 1988; R.Virtanen, J.M.Savola, V.Saano, 1989; AXVaha-Vahe, 1990; M.Maze, W.Tranquilli, 1991). Однако информация об использовании альфа-адреноблокаторов, в частности ницерголина, для коррекции сердечного ритма, нарушенного применением а2 антагонистов малочисленные и довольно противоречивы (R.Virtanen, 1989; R.Maroto et al, 1992).
1.2. Цели и задачи исследования. Принимая во внимание вышеизложенное,
целью наших исследований было изучить наиболее существенные
функциональные сдвиги в ритме изолированного сердца под влиянием
ксилазина и ницерголина, а так же и в уеловтвк-цеяестног-организма в
fOC. НАЦИОНАЛЬНАЯ.
экспериментах на животных. бисл иотека J
чта?
CfleTegfeprftAtfi 4Э
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
на модели изолированного сердца белых крыс установить основные изменения в ЭКГ под влиянием испытуемых доз ксилазина и ницерголина в отдельности и при их сочетании;
провести анализ ЭКГ у подопытных животных (белые крысы, собаки) в норме и на фоне индивидуального и сочетанного влияния ксилазина и ницерголина;
в этих же условиях проанализировать изменения в картине красной крови, а также ферментативно-обменные сдвиги в организме подопытных животных;
оценить состояние неспецифической резистентности у животных до, во время и после применения ксилазина и ницерголина.
13. Научная новизна. Впервые изучено влияние раздельного и сочетанного действия ксилазина и ницерголина на электрокардиограмму (ЭКГ) изолированного сердца белых крыс. При этом установлены изменения в картине красной и белой крови у подопытных животных (белые крысы, собаки): повышение количества эритроцитов, гемоглобина, эозино- и лимфоцитопения. Обнаружены биохимические сдвиги, заключающиеся в изменении ферментативной активности креатинфосфокиназы (КФК), аспартат- и аланинаминотрансфераз (ACT, АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), уровня глюкозы на высоте развития фармакологического действия ксилазина и ницерголина при их раздельном и сочетанном применении. На этом фоне определены информативные показатели ЭКГ, позволяющие глубже раскрыть отдельные стороны механизма их физиологического действия. Впервые продемонстрировано влияние ксилазина на клеточные и гуморальные факторы неспецифической защиты у подопытных животных. Показано, что ницерголин в определенной степени оказывает коррегирующее воздействие на механизмы неспецифической защиты, что подтверждено более высокими показателями бактерицидной активности сыворотки крови и теста востановленного нитросинего тетразоля (БАСК и НСТ-теста).
1.4. Теоретическая и практическая значимость работы. Анализ
материалов, выполненных исследований, показал, что полученные
экспериментальные данные позволяют углубить наши представления о
физиологических эффектах агонистов альфа-адренергических рецепторов, в
частности агониста а2-адренорецепторов - ксилазина и альфа-
адреноблокатора - ницерголина. С другой стороны, результаты проведенных
исследований расширяют возможности использования а2-агонистов
адренорецепторов типа ксилазина и его аналогов в ветеринарной
анестезиологии мелких домашних животных за счет ослабления негативных
побочных эффектов (аритмогенность, гипотермия, эндокринный дисбаланс,
приступы судорог, рвота и т. п.) с помощью препаратов с антагонистическим
физиологическим действием.
1.5. Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
1. Ксилазин и ницерголин при раздельном и сочетанном воздействии на изолированное сердце белых крыс изменяют его функциональное
состояние в силу разного влияния на его а-адренорецепторный аппарат, что отражается на покозателях ЭКГ.
-
Морфо-биохимические сдвиги в крови отражают физиологическое влияние ксилазина и ницерголияа на сердечную деятельность, что подтверждается определенными изменениями в ЭКГ и процессах обмена у подопытных животных.
-
Ксилазин и ницерголин в различной степени влияют на клеточные и гуморальные факторы неспецифической резистентности организма животных.
1.6. Апробация работы н публикации. Материалы диссертации доложены на расширенном заседании кафедр хирургии и внутренних незаразных болезней животных, анатомии, фармакологии и патфизиолопш НГСХА (2005 г.) на научных конференциях профессорско-преподовательского состава НГСХА (2003, 2004 гг); на научно-практической конференции по состоянию и проблемам ветеринарной санитарии, гигиены и экологии в животноводстве (Чебоксары, 2004 г.), на научной конференции по итогам НИР НГСХА (2004 г.); на ХЇЇІ Московском международном ветеринарном конгрессе (2005 г.).
По материалам диссертационной работы опубликовано 3 печатных работы.
1.7.0бъем и структура диссертации. Диссертация изложена на 125 страницах компьютерного текста и включает: введение, обзор литературы, собственные исследования, обсуждение, выводы, список литературы Работа иллюстрирована 25 рисунками и 23 таблицами. Список литературы включает 225 источников, в том числе 79 иностранных авторов.
Функциональная морфология миокарда
Сердечно-сосудистая система, обеспечивающая движение крови -сложнейшая самоуправляющая система, в которой оптимально сочетаются автономия и саморегуляция с центральным контролем и управлением (В.АЛищук, СА-Пацкина, 1969; А.В.Вальдман, 1976; ПП.Конради, Л.А.Вильде, Л.Ч.Осадчий, 1977; Л.Л.Орлов, А.М.Шилов, Г.Е.Ройтберг, 1982). При этом сердце автоматически выбрасывает кровь в сосудистое русло, работая как двухступенчатая помпа: предсердия обеспечивают полноценное заполнение желудочков, а их мощное сокращение позволяет преодолевать сопротивление периферических сосудов. Вследствие этого кровь поступает и перемищается по ним за счет создаваемого сердцем перепада давления и работы гладко мышечных клеток сосудистых стенок (М.Г.Конради, 1973;М.Г.Удельнов, 1975; А.Д.Ноздрачев, 2002)
Выполнение этой основной функции обеспечивается двумя видами мышечных клеток - проводящими и сократительными кардиомиоцитами, формирующих сердечную мышцу — миокард. Проводящие клетки обеспечивают генерацию и проведение электрохимического импульса, а в сократительных кардиомиоцитах происходит трансформация химической энергии в механическую, т. е. обеспечение процесса сокращения сердца. Обладая в высшей степени совершенной саморегуляцией, сердце вместе с тем находится под влиянием симпатического и парасимпатического отделов автономной нервной системы, контролирующей деполяризацию пейсмекерных клеток и сокращение кардиомиоцитов (Г.И.Косицкий, И.А.Червова, 1961; Н.М.Амосов, В.А.Лищук, С.А.Пацкина, 1969; В.Г.Шаров, Ш.Б.Иргашев, 1988). Стимуляция блуждающих нервов уменьшает частоту сокращений сердца и ослабляет их силу. Этот эффект при одной и той же силе раздражения может иногда сопровождаться и противоположными реакциями. Это связано со степенью наполнения сердца и сердечных сосудов кровью, т. е. с активностью собственного внутрисердечпого нервного аппарата. При его переполнении или значительном наполнении раздражение волокон блуждающего нерва сопровождается появлением тормозных реакций. Напротив, при слабом наполнении сердца и, соответственно, слабом раздражении механорецепторов внутри сердечной нервной сети проявляются стимулирующие влияния. Следовательно, наполнение кровью артериальной системы посредством насосной функции сердца регулируется двумя дублирующими механизмами его деятельности: — собственными внутрисердечными и центральными, передаваемым по волокнам блуждающего нерва. Симпатическая стимуляция усиливает проведение возбуждения в предсердно-желудочковом узле и тем самым укорачивает интервал между сокращениями предсердий и желудочков. Характерно, что при одновременном раздражении симпатических и блуждающих нервов последний обладает преобладающим влиянием на сердце (Е.И.Чазов, В.М.Боголюбов, 1972; А.Д.Ноздрачев, 1983; В.М.Смирнов, 1983; Янушкевичус, З.И. и др., 1984; В.Н.Поляков, 1985; Н.Б.Хаспекова, Х.К.Алиева, Г.М.Дюкова; Н.А.Алипов, 1993). Однако авторегуляторные механизмы сердца и кровеносных сосудов постоянно коррегируются центральной нервной системой (ЦНС) и ее высшим отделом - корой головного мозга. В своей совокупности они представляют много контурную замкнутую систему регуляции кровообращения со множеством прямых и обратных нервных и гормональных связей. Начальное звено этой системы представлено многообразными рецепторными образованиями в сердце и стенках кровеносных сосудов. Эти рецепторные зоны являются источником колоссальной афферентной импульсации, поступающей в ЦНС (Ю.Н.Лучкин, 1968; Б.И.Ткаченко, СА.Поленов, А.К.Агнаев, 1975; М.Г.Удельнов, 1977; В.М.Хаютин, Р.С.Сохина, Е.В.Лукошникова, 1977; И.С.Бреслав, 1980; А.В.Вальдман, В.А.Алмазов, В.А.Цырлин, 1988; В.И.Капелько, 1996, 1999).
Сократительные и проводящие кардиомиоциты имеют свои морфологические особенности, связанные с их функциями: сократительные клетки миокарда предсердий и желудочков имеют определенные различия и формируют мышечные волокна, а проводящие представляют скопление узловых клеток и сеть субэндокардиально расположенных сердечных миоцитов, образующих в целом кровеносную систему сердца.
Деятельность сердца должна отвечать определенным требованиям, она должна быть: 1) автоматической, то есть способной осуществляться даже при изоляции органа, 2) ритмичной, благодаря чему происходит чередование фаз наполнения и изгнания, 3) способной к регулированию в широком диапазоне, что необходимо при усиленной работе организма, 4) надежной и устойчивой. Кроме того, она должна обеспечить: 5) однонаправленность потока и 6) непрерывность притока к сердцу. Первые три требования удовлетворяются благодаря особой организации кардиомиоцитов, а последние три основываются на структурной организации мышечной ткани и органа в целом (К.В.Судаков, 1987; В.И.Капелько, 1999).
Миокардиальные клетки имеют как общие для всех структуры, так и специальные, необходимые для выполнения определенной задачи. Общим для всех является наличие в клетках четырех специализированных систем: ионного транспорта, энергообеспечения, сократительного аппарата и системы самообновления структур. Система ионного транспорта поддерживает существование градиентов различных ионов между вне- и внутриклеточной средой. Основным компонентом системы является сарколемма - тонкая (около 4-9 нм) клеточная оболочка, основу которой составляют фосфолипиды (В.Ф.Антонов, 1996). Сарколемма состоит из трех слоев: внутренний слой представляет собой плазматическую мембрану (плазмолемму), содержащую большое количество биологически активных белков.
Физиологическая роль альфа 2-агонистов, используемых в ветеринарной клинической практике
Один из первых представителей лекарственных средств этой группы ксилазин начал интенсивно использоваться в ветеринарной лечебной практике на рубеже шестидесятых и семидесятых годов прошлого века (G.Kronenberg, F.Oberdorf, 1967; R.Clarhe, L.Uall, 1969; W.Bollwahn, T.Vaske, M.Rojar, 1970: A.De Moor, P.Desmet, 1971). Это наиболее мощный агонист а2-адренорецепторов, пригодный для клинического применения в ветеринарной практике, оказывающий успокаивающее и болеутоляющее воздействие на центральную нервную систему (И.И.Магда и др., 1971; И.А.Глушко и др., 1971; А.В.Лебедев, 1987; Т.А.Дмитриева, 1994; В.М.Субботин, С.Г.Субботина, ИДАлександров, 2001; L.K.Cullen, 1999). Сила его воздействия зависит от дозы и способа введения препарата. При назначении ксилазина с другими анестезирующими препаратами, в состав которых входят агонисты а2-адренорецепторов или родственные соединения, дозировка его снижается. При этом у собак может развиться гиповентиляция. Однако дыхательная депрессия становится наиболее существенной, когда ксилазин сочетается с другими успокаивающими препаратами. Типичными отрицательными последствиями такого применения являются осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы (брадикардия, брадиаритмия, сокращение минутного объема сердца, гипертония или гипотония) Поэтому необходимо соблюдать меры предосторожности и назначать для здоровых животных молодого и среднего возраста. В то время как ксилазин вызывает гипотонию, успокаивающие его дозы обычно повышают кровяное давление из-за воздействия на периферические а2-адренорецепторы. Для предотвращения развития брадиаритмии и возможно, снижения минутного объема крови для премедикации рекомендовалось использование антихолинергетиков с а2-агонистами. (Т.В.Галкина, И.ИЛевитская, 1977; А.В.Мещеряков, 1982; Г.Н.Гиммельсрарб, 1984; Р.Е.Клаттон, 1998; В.С.Ивановский, 1991; R.K.Mirakhur, 1988; H.I.K.Allbhai et al., 1996; K.A.Lemke, 2001). Тем не менее явного улучшения функционального состояния не обнаруживалось. К негативным последствиям использования антихоли нергети ко в с а2-агонистами является выраженная тахикардия, а как следствие - гипертония и увеличение кислородного напряжения в миокарде при увеличении нагрузки. В случае существенных кардиореспираторньгх осложнений рекомендуется применение антидота типа атипамезола. К другим побочным физиологическим эффектам применения сс2-агонистов относятся: рвота, повышенный диурез, изменение функции эндокринной системы, замедление моторики кишечника, снижение внутриглазного давления, гипотермия, судороги и цианоз (TVD.Colby, L.E.McCarthy, H.L.Borison, 1981; S.V.McNeel, W.H.Hsu, 1984; M.M.LeBlanc, J.A.E.Hubbell, KC.Smith, 1984; Y.Ruckerbusch, G.Allal, 1987; T.Roger, YRuckebusch, 1987; Y.Jin et al., 1991; M.Maze, 1992; L.W.Hall, K.W.Clarke, CV.Trim, 2001). При комбинированном применении ксилазина и других седативных препаратов, доза ксилазина должна быть уменьшена по сравнению с таковой, указанной в наставлении. Это позволяет повысить успокаивающий и болеутоляющий эффект препарата и снизить побочные отрицательные влияния на сердечно-сосудистую систему (С.Гарвацкий, Я.Ливицкий, 1992; Р.Е.Клаттон, 1998; B.C.Bloor, W.E.Flacke, 1982; J.W.Tranquilli et ah, 1984; R.G.Vickery et al., 1988; M.D.Sinclair, 2003).
He смотря на вышеуказанные недостатки ксилазин, как мощный и специфический агонист а2-адренорецепторов, нашел свое широкое применение в ветеринарной медицине многих стран. (Э.Комар, 1993; Р.Е.Клаттон, 1998). В России препарат лицензирован и рекомендован для внутримышечного и внутривенного введения собакам и другим видам животных. Предпочтение отдано его внутримышечным инъекциям, т. к. период полураспада ксилазина составляет примерно 7 минут, а наивысшая концентрация у собак наблюдается через 30 минут (С.Гарвацкий,
Я.Левипкий, 1992). Для комерчиских целей он выпускается в виде 2%-ного раствора (рометар, ромпун). Положительное воздействие ксилазина на организм животных аналогично х2-агонистов. К ним относятся успокаивающее и болеутоляющее влияние, расслабление мускулатуры, а таюке снижение дозировки препаратов для анестезии, применяемых в виде инъекций и ингаляций. Эти качества делают ксилазин пригодным для анестезии небольших и мелких животных. К сожалению, негативное воздействие ксилазина, включающее в себя брадикардию и аритмию, гипертонию или гипотонию, уменьшение минутного объема сердца, создает определенные трудности при его использовании.
Когда ксилазин появился на рынке ветеринарных фармацевтических препаратов, все его вышеперечисленные недостатки не всегда учитывались и он использовался в больших дозах для всех пациентов без исключения. Такое необоснованное применение ксилазина, имевшее негативное влияние на сердечно-сосудистую систему, увеличивало смертность здоровых собак по сравнению с другими препаратами (K.W.Clarke. L.W.Hall, 1990; D.RDyson, M.G.Maxie, D.Schnurr, 1998). Принимая во внимание, выше представленные информативные материалы практикующим врачам необходимо 1) знать общее физиологическое воздействие а2-агонистов; 2) индивидуально для каждого пациента определять дозировку, сокращающую побочные эффекты, включая затруднение дыхания, которые возникают вследствие комбинации этого препарата с другими седативными анестетиками, применяемыми в виде инъекций или ингаляционно, или в их сочетанном применении (M.D.Sinclair, 2003).
Функциональное состояние изолированного сердца крысы на фоне сочетанного действия ксилазина и других препаратов
Изолированное сердце характеризуется полным отсутствием нервных влияний со стороны автономной (вегетативной) нервной системы. Несмотря на это, возможны рефлекторные ответы сердца на изменения параметров окружающей среды (на уровне внутрисердечной нервной системы). Модель изолированной перфузии по Лангендорфу максимально приближена к воспроизведению физиологических условий для деятельности сердца: ионный состав перфузионного раствора Кребса-Хензелейта соответствовал составу крови; рН, температура, давление близки к естественным, и поддерживались на постоянном уровне в течение всего эксперимента. Однако искусственные условия функционирования отражаются на уровне метаболизма органа, что ведет к снижению частоты сердечных сокращений (табл. 2). Так, к 15 мин адаптации после изоляции RRcp повышалась до 200% относительно показателя в условиях целостного организма и составляла 314,3 мс.
Во 2-ой серии экспериментов было установлено, что при струйном интракоропарном введении 2%-ного раствора ксилазина, являющегося агонистом а2-адренорецепторов, в течение 1 мин наблюдалась остановка изолированного сердца. После минутной «отмывки» препарата сердце возобновило работу, но наблюдалось увеличение RRcp до 9241,5±432,87 мс и уменьшение частоты сердечных сокращений до 6,5±0,31 уд/мин при исходных данных RRcp 314,3±15,23 мс и ЧСС 191,2±8,76 уд/мин (табл. 3). Отмечалось укорочение интервала PR с 48,4±5,98 до 37,2±4,55 мс и удлинение комплекса QRS с 16,5±6,36 до 20,8±2,28 мс (р 0,05). Продолжительность интервала QT увеличивалась с 87,6±9,71 до 102,4=ь5,94 мс. Так же была зарегистрирована синоатриальная блокада второй степени и характеризовалась колебанием расстояния между зубцами RR от 240,8±47,96 до 18242,2 889,89 мс (р 0,01).
На 5 мин отмены препарата наблюдалось уменьшение RRcp с 9241,5±432,87 до 422,1±24,99 мс и соответственно увеличивалась частота сердечных сокращений с 6,5±0,31 до 142,5±8,39 уд/мин. Отмечалось удлинение интервала PR до 53,4±4,22 мс и зубца Р до 34,6±3,97 мс, при исходных данных 48,4±5,98 и 23,7±5,48 мс соответственно. При этом обнаруживалось увеличение комплекса QRS до 96,8±4,76мс (р 0,001).
На 10 мин «отмывки» ксилазина частота сердечных сокращений равнялась 138,70±8,98 уд/мин, что составило 72% от первоначальных данных. Одновременно отмечалось увеличение RRcp с 422,1±24,99 мс до 434,1±26,79 мс, что соответствовало 138% от исходного уровня (р 0,05). Такие показатели как Р, PR, QRS и QT не отличались от исходных данных. При медленном введении (1,2 мл/мин) ксилазина в 3-ей серии опытов, на первой минуте перфузии наблюдалась синусовая брадикардия с частотой сердечных сокращений равной 77,3±2,54 уд/мин против исходной, составляющей 191,2±8,762 уд/мин (табл. 4).
При этом на ЭКГ регистрировалось удлинение комплекса QRS до 26,1±4,73 мс (исходная величина 16,5±6,36 мс), а интервал Q-T изменялся с 87,6±9,71 до 135,3± 17,46 мс. Так же отмечалось увеличение зубца Р с 23,7±5,48 до 28,7±1,94 мс, удлинение интервала PR с 48,4±5,98 до 70,9±3,22 мс, т.е. регистрировалась атриовентрикулярная блокада первой степени. На ЭКГ отмечалась и синоатриальная блокада второй степени и характеризовалась колебанием расстояния между зубцами RR от 499,9±45,75 до 1053,7±30;58 мс (р<0,01-0,001).
К 5-ой мин после введения ксилазина синусовая брадикардия нарастала, и частота сердечных сокращений составила 56,3±2,49 уд/мина, а на ЭКГ регистрировалось удлинение комплекса QRS до 38,4±2,65 мс, при чем интервал QT удлинялся до 189,0± 13,97 мс. Зубец Р продолжал увеличиваться до 37,7±4,12 мс. Синоатриальная блокада, переходила в задержку синуса, что характеризовалось колебанием сердечного цикла RR от 1196,1±40,69 мс до 940,2±69,42 мс (р<0,01).
На 10-ой мин перфузии изолированного сердца с ксилазином наблюдалась синусовая брадикардия с частотой сердечных сокращений 64,3±9,09 уд/мин. Зубец Р увеличивался до 42,4±3,28 мс, что составляло 187% от исходных данных. Комплекс QRS не отличался от нормативных значений, а интервал QT укорачивался до 109,3±2,85 мс, что соответствовало 131% от исходного уровня. Сохранялась атриовентрикулярная блокада первой степени (интервал PR равнялся 71,0±5,43мс при исходных данных 48,4±5,98мс) и синоатриальная блокада второй степени с колебанием сердечного цикла от 1056,4±37,82 до 294,4±23,78мс.
В первую минуту после отмены препарата наблюдалась синусовая брадикардия с частотой сердечных сокращений 111,2±7,47 уд/мин. Зубец Р и интервал PR уменьшались до 26,2±2}54 и 58,2±6,76 мс соответственно. Комплекс QRS и интервал QT укорачивались до 13,7±3,04 мс и 65,9±3,92 мс, что составило 84% и 115% от исходных данных, а на ЭКГ отмечалась синоатриальная блокада второй степени, т. е. интервал R-R колебался в диапазоне: от 888,7±27Д9 мс до 194,9±59,16 мс.
Анализ результатов опытов на изолированном сердце крыс
При струйном интракоронарном введении 2%-ного раствора ксилазина в течение одной минуты наблюдалась остановка изолированного сердца (рис, 18), а после «отмывки» препарата сердце возобновило работу, но на ЭКГ регистрировалась выраженная брадикардия с частотой сердечных сокращений 6,5±0,31 уд/мин, что составило 3,3% от исходных данных и нарушение ритма в виде синоатриальной блокады второй степени (расстояние между зубцами колебалось от 240,8±47,96 до 18242,2±889,89мс). К 5-ой мин «отмены» препарата частота сердечных сокращений увеличивалась до 142,5±8,39 уд/мин, но была достоверно ниже исходных данных, при этом на ЭКГ увеличивались интервал QT и комплекс QRS до 181,0±5Д и 96,8±4,76мс при исходных данных 87,6±9,71 и 16,5±6,36мс (р 0,001). На 10-ой минуте, как видно из рисунка 18, все показатели приближались к исходным данным. Тем не менее частота сердечных сокращений еще была достоверно ниже первоначальных данных и равнялась 138,7±8,98 уд/мин (р 0,05).
При медленном введении ксилазина на первой минуте уже регистрировалась брадикардия с частотой сердечных сокращений 77,3±2,54уд/мин, которая при дальнейшем введении препарата усиливалась и на 5-ой мин перфузии равнялась 56,3±2,49, а на 10-ой мин — 64,3±9,09 уд/мин (р 0,001). Как видно на рисунке 19, при этом была зарегистрирована синоатриальная блокада второй степени, которая на пятой минуте введения препарата переходила в задержку синуса. Так же на ЭКГ за все время введения препарата отмечалась атриовентрикулярная блокада первой степени, которая характеризовалась достоверным удлинением интервалов PR и QT до 71,0±5,43 и 109,3±5,85 мс (р 0,01-0,05) (отражены показатели на 10-ой минуте введения ксилазина). К 5-ой мин перфузии наблюдалось увеличение продолжительности зубца Р до 37,7±4,12мс (р 0,05), которая продолжала увеличиваться и на 10-ой мин равнялась 42,4±3,28мс (р 0,001). После отмены ксилазина первоначально частота сердечных сокращений увеличивалась до 120,5±3,77уд/мин, но существенно была ниже исходных данных, а к 10-ой мин опять уменьшалась до 72,3±8,98 уд/мин (р 0,001). На ЭКГ сохранялась синоатриальная блокада второй степени.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что препарат имеет и прямое отрицательное влияние на сердце, т. е. оказывает кардиотоксическое действие - это выход К+, уменьшение ресинтеза АТФ, повышение мембранной проницаемости, которое проявляется в нарушении проводимости в синоатриальной зоне и атриовентрикулярном соединении, что, по-видимому, связано с активацией альфа2-адренорецепторов сосудов сердца и в конечном итоге - характер нарушений, регистрируемых на ЭКГ (СА и АВ блокады). Однако существует мнение, что брадикардия наступает вследствие центрального торможения симпатической нервной системы (W.W.Muir, F.S.Piper, 1977; M.D.Sinclair, 2003).
При перфузии изолированного сердца ницерголином на 10 минуте регистрировалось незначительное учащение сердечных сокращений до 215,8±10,2 уд/мин, что составило 112,9% от первоначальных данных. Все остальные показатели оставались без существенных изменений. На первой минуте после отмены препарата наблюдалась нормализация определенных тестов.
При введении ксилазина на фоне влияния ницерголина обнаруживалась синусовая брадикардия, которая на первой минуте составила 173,3±11,55 уд/мин, а к 5-ой мин частота сердечных сокращений незначительно уменьшалась и составила 150,3±15,77 уд/мин, что соответствует 164% от начальных величин. На 10-ой мин перфузии ксилазином ЧСС равнялась 152,1±15,76 уд/мин и наблюдалось увеличение интервала QT до 122,4±10,83 мс (при исходном показателе 87,6±9,71 мс). На первой минуте отмены препарата частота сердечных сокращений увеличивалась до 156,8±19,56 мс, так же регистрировалось на ЭКГ уменьшение интервал QT до П4,0±12,31 мс. К 5 и 10 мин отмывки препарата все изучаемые показатели возвращались к нормативным значениям.
Из преведденных выше результатов видно, что при введении ксилазина на фоне ницерголина на ЭКГ обнаруживались лишь проявления синусовой брадикардии. Это свидетельствует о том, что ницерголин нейтрализует часть негативных влияний ксилазина на сердце.
При перфузии изолированного сердца ксилазином на фоне предварительного введения 0,1% раствора атропина сульфата на первой минуте наблюдалась синусовая брадикардия с частотой сердечных сокращений равной 129,8±13,71 уд/мин против исходной, составляющей 191,2±8,76 уд/мин (р 0,001). При этом на ЭКГ регистрировалось удлинение интервала PR с 48,4±5,98 до 75,8±7,62мс, т.е. выявлялась атриовентрикулярная блокада первой степени. К 5-ой мин после введения ксилазина синусовая брадикардия нарастала, а частота сердечных сокращений составила 75,8±10,41 уд/мина. Одновременно на ЭКГ регистрировалось удлинение интервала PR до 165,2±11,73 мс, причем интервал QT возрос до 157,8±15,64 мс (р 0,001). Зубец Р продолжал увеличиваться и достиг 38,4±5,05 мс (при исходных данных 23,7±5,48). На ЭКГ сохранялась атриовентрикулярная блокада первой степени и отмечалась атриовентрикулярная блокада второй степени. На 10-ой мин перфузии с ксилазином наблюдалась синусовая брадикардия с частотой сердечных сокращений 48,4±15,73 уд/мин. Зубец Р увеличивался до 40,2±б,21 мс, что составляло 170,3% от нормативных значений. Комплекс QRS удлинялся до 36,2±10,24, а интервал QT укорачивался до 94,6±13,2 мс, что соответствовало 219 и 108% от исходного уровня. Сохранялась атриовентрикулярная блокада первой степени (интервал PR равнялся 164,7±12,9 против 48,4±5,98мс) и регистрировалась атриовентрикулярная блокада третьей степени. В первую минуту после отмены препарата на ЭКГ обнаруживалась электрическая активность только предсердий, а в дальнейшем — остановка сердца.
При перфузии изолированного сердца ксилазином на фоне предварительного введения верапамила в первые минуты регистрировалась синусовая брадикардия с частотой сердечных сокращений 95,8±5,54 уд/мин, а при исходном значении 191,2±8,76 уд/мин (р 0,001). К 5-ой мин введения ксилазина частота сердечных сокращений составила 30Д±4,91 уд/мин, что соответствует 15,7% от исходных показателей. При этом отмечалось удлинение интервала QT до 130,2±13,51мс. На 10-ой мин перфузии ксилазином ЧСС равнялась 28,7±2,52 уд/мин и RRcp составил 2088,0±70,22 мс. Наблюдалось увеличение интервала QT до 141,7±12,75 мс (р 0,01). На первой минуте отмены препарата ЧСС составила 28,9±2,36 мс, при этом на ЭКГ отмечалось уменьшение интервала QT до 131,6±Ю,39 мс, но данный показаель оставался значительно выше исходных данных 87,6±9,71 мс. К 5
![Оценка уровня здоровья и его коррекция методами аудиовизуальной стимуляции и нейробиоуправления при наркотически зависимых состояниях [Электронный ресурс]](/i/i/4236/177287.png "Оценка уровня здоровья и его коррекция методами аудиовизуальной стимуляции и нейробиоуправления при наркотически зависимых состояниях [Электронный ресурс] Макаров Сергей Владимирович")
