Содержание к диссертации
Введение
Обзор литературы. 13
1.1. Исследования цитокиновых взаимодействий при онкологических процессах 13
1.2. Формирование эндотоксикоза при онкологических заболеваниях 20
1.3. Функциональные системы детоксикации организма. Роль лимфатической системы в поддержании гомеостаза 25
1.4. Обоснование использования лимфотропных технологий в онкологической практике 29
1.5. Частные вопросы распространённости рака лёгких 34
1.6. Современные подходы в хирургической тактике при лечении рака лёгкого. Структура послеоперационных осложнений 37
1.7. Резюме 41
Глава 2. Материал и методы исследования. 43
2.1.Дизайн исследования 43
2.2. Общая характеристика клинического материала 45
2.3. Методы лечения. 48
2.4. Методы исследования. 52
2.4.1. Лабораторные методы. 52
2.4.2. Определение концентрации интерлейкинов в сыворотке крови 54
2.4.3.Определение содержания циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови 55
2.4.4. Клиническая оценка эффективности проводимого лечения 55
2.4.5. Статистические методы исследования. 55
Результаты собственных исследований 57
Глава 3. Динамика клинико-лабораторных критериев воспалительного процесса и эндотоксикоза у пациентов, оперированных по поводу рака легкого, в условиях различных способов ведения ближайшего послеоперационного периода . 57
3.1. Динамика клинико-лабораторных критериев воспалительного процесса и эндотоксикоза в условиях использования межостистых лимфотропных инъекций. 57
3.2. Динамика клинико-лабораторных критериев воспалительного процесса и эндотоксикоза в условиях использования субксифоидальных лимфотропных инъекций . 62
3.3. Динамика клинико-лабораторных критериев воспалительного процесса и эндотоксикоза в условиях использования стандартных схем ведения периоперационного периода. 67
3.4. Резюме. 73
Глава 4. Результаты исследования цитокинового профиля и и уровня циркулирующих иммунных комплексов у «практически здоровых лиц» и пациентов, оперированных по поводу рака легког о. 75
4.1 Содержание ИЛ-1b, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-g и ЦИК в сыворотке крови «практически здоровых лиц». 75
4.2. Содержание ИЛ-1b, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-g и ЦИК в сыворотке крови пациентов с раком легкого до оперативного лечения . 78
4.3. Резюме. 80
Глава 5. Сравнительная оценка влияния лимфотропных технологий на течение ближайшего операционного периода у пациентов, оперированных по поводу рака лёгких . 81
5.1. Сравнительный анализ динамики эндотоксикоза и показателей системной реакции при различных способах ведения ближайшего послеоперационного периода. 81
5.2. Сравнительный анализ динамики ИЛ-1b, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-g и ЦИК в сыворотке крови пациентов, оперированных по поводу рака легкого на фоне применения различных способов лимфотропной коррекции. 93
5.3. Сравнительная характеристика клинических показателей в группах исследования в ближайшем послеоперационном периоде. 103
5.4. Сравнительный анализ влияния различных способов ведения периоперационного периода на структуру и характер гнойно-воспалительных осложнений в ближайшем послеоперационном периоде. 109
5.5. Резюме. 119
Глава 6. Обсуждение результатов исследования. 121
Выводы. 133
Практические рекомендации. 133
Список литературы. 135
- Формирование эндотоксикоза при онкологических заболеваниях
- Обоснование использования лимфотропных технологий в онкологической практике
- Динамика клинико-лабораторных критериев воспалительного процесса и эндотоксикоза в условиях использования субксифоидальных лимфотропных инъекций
- Содержание ИЛ-1b, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-g и ЦИК в сыворотке крови пациентов с раком легкого до оперативного лечения
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Ежегодно в мире регистрируется более 1 млн. новых случаев рака лёгких, из них 58% приходится на развитые страны, одногодичный показатель смертности от этой патологии во всем мире составляет 921 000 смертей. В структуре смертности населения России злокачественные новообразования занимают второе место (13,8%), а в структуре смертности от злокачественных новообразований наибольший удельный вес составляют опухоли трахеи, бронхов, лёгких (17,9%). Новосибирская область относится к регионам с устойчиво высокими показателями заболеваемости раком лёгких – 331,5 на 100 000 населения (Чиссов В.И. и др., 2011).
Ряд исследователей пришли к однозначному выводу о патогенетически значимом влиянии интерлейкинов на возникновение, развитие и течение многих онкологических заболеваний, напрямую связанном с изменениями в иммунобиохимическом гомеостазе организма (Бережная Н. М., 2009). Изучение уровня некоторых интерлейкинов (IL-1, IL-6) у онкологических больных показало наличие корреляции их высокой концентрации с частотой метастазирования. Приводятся данные о неблагоприятном прогнозе течения заболевания при повышении уровня интерлейкина-6 (O'Shaughnessy J. A., 2008).
Несмотря на несомненную роль интерлейкинов, в частности, провоспалительных цитокинов, в патогенетических механизмах возникновения злокачественных новообразований, накопленный богатый опыт исследователей, опубликованный в отечественной и зарубежной литературе (Бережная Н. М. 2009.), не дает однозначного ответа на вопрос о значимости изменений их концентраций при онкологической патологии, а так же формировании иммуно-воспалительной реакции после массивных оперативных вмешательств по поводу рака лёгких.
Хирургическое лечение является единственным методом лечения рака легких на ранних стадиях заболевания. При более распространённых формах добавляется химиотерапия и/или лучевое воздействие, значительно влияющие на утяжеление течения эндотоксикоза при онкологической патологии. Обязательный компонент хирургического лечения — удаление в едином блоке с лёгким или его частью жировой клетчатки корня лёгкого и средостения на стороне поражения с лимфатическим аппаратом. Это определяет массивность вмешательства и высокую вероятность развития синдрома системного воспалительного ответа. Кроме того, существенно поражаются функции регионарной лимфатической системы, в том числе, дренажная и детоксикационная. Операционный стресс накладывает определенный отпечаток на состояние реактивности организма пациента также в послеоперационном периоде и во время проведения курса полихимиотерапии. Изменение общей реактивности организма проявляется снижением противоопухолевого клеточного иммунитета, угнетением антимикробной резистентности, что, без сомнения, накладывает свой отпечаток на неутешительную статистику послеоперационных осложнений (Коненков В.И. и др., 2011).
Таким образом, оценка динамики показателей системной воспалительной реакции в послеоперационном периоде при раке лёгких даст понимание механизмов влияния различных способов лимфотропного лечения на эффективность антибактериальной терапии в ближайшем послеоперационном периоде. Это может стать определяющим для разработки и внедрения в практику новых современных методик профилактики послеоперационных осложнений при раке лёгких. Несомненно, полезным в этом ключе является методологическая база, разработанная в Институте лимфологии под руководством академиков РАМН Ю.И. Бородина, В.И. Коненкова. (Коненков В.И. и др., 2011). Имеется положительный опыт использования регионарной лимфотропной терапии в онкологической практике (Морозов В.В., 2001, Наров Ю.Э., 2004, Фурсов С.А., 2006, Наров Ю.Э. и др., 2010) и в торакальной хирургии (Чикинев Ю.В., 2004, Дробязгин Е.А., 2005, 2011, Любарский М.С. и др., 2011), создающий базу для новых подходов к коррекции воспалительного процесса в ближайшем послеоперационном периоде, что приводит к снижению количества осложнений у данной категории больных.
Цель исследования: установить особенности проявлений воспалительного процесса у пациентов, оперированных по поводу рака лёгких в условиях лимфотропной коррекции совместно со стандартной схемой лечения.
Задачи:
-
Исследовать динамику изменения концентрации интерлейкинов: ИЛ-l, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-g и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови пациентов, оперированных по поводу рака лёгких на 7-е сутки послеоперационного периода при использовании пролонгированной лимфотропной терапии.
-
Провести сравнительную оценку динамики воспалительной реакции в ближайшем послеоперационном периоде в зависимости от используемого метода ведения больных раком лёгких.
-
Изучить проявления эндотоксикоза в ближайшем послеоперационном периоде у больных раком легких при различных способах лимфотропной коррекции совместно со стандартной схемой лечения.
Научная новизна. Впервые установлено, что при использовании лимфотропной коррекции совместно со стандартным методом ведения больных раком легких в раннем послеоперационном периоде происходит достоверное снижение концентрации интерлейкинов 1-, 4, 6, 8 и ЦИК в плазме крови пациентов, относительно таковой у пациентов из группы «контроля». При этом межостистые лимфотропные инъекции достоверно снижают концентрацию ИЛ-1 и ИЛ-4 по сравнению с уровнем их при стандартном протоколе ведения больных и у пациентов которым в процессе лечения применялись субксифоидальные лимфотропные инъекции. Применение же последних снижало концентрацию провоспалительных ИЛ-6, ИЛ-8 и ЦИК, по сравнению со стандартным лечением и с применением межостистых лимфотропных инъекций. Это обусловлено положительным влиянием лимфотропных инъекций на лимфоциркуляцию в регионе оперативного вмешательства, приводившего к снижению отёка и уменьшению проявления постдеструктивного процесса, воспаления.
Обосновано, что использование предлагаемого метода комплексного лечения пациентов по поводу рака лёгких, основанного на оперативном вмешательстве и включении методов пролонгированной лимфотропной антибактериальной терапии в традиционную терапию больных в послеоперационном периоде, приводит к уменьшению иммунного реагирования и активности воспалительного процесса. Это подтверждается снижением концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1b, ИЛ-6, ИЛ-8, а также ИЛ-4 и циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови пациентов, относительно величин подобных параметров, полученных в группе пациентов, получавших стандартную схему лечения.
Изучение проявлений эндотоксикоза в ближайшем послеоперационном периоде выявило достоверное снижение на 7-е сутки СОЭ и лейкоцитарного индекса интоксикации, концентрации молекул средней массы в плазме крови обследованных пациентов под влиянием межостистых и субксифоидальных лимфотропных инъекции. При этом данные показатели быстрее достигали нормы при применении субксифоидальных лимфотропных инъекций.
Практическая значимость. Разработаны протоколы ведения пред- и послеоперационного периодов у пациентов, оперированных по поводу рака лёгких, включающие в себя методы лимфотропной терапии (методы межостистых лимфотропных инъекции и субксифоидальных лимфотропных инъекции). Определены показания и противопоказания для осуществления антибактериальной профилактики послеоперационных осложнений путем межостистых или субксифоидальных инъекций за счёт повышения концентрации антибиотика и улучшения лимфообращения в регионе операции.
Показана клиническая эффективность использования предложенного способа комплексного лечения больных раком лёгких, основанного на введении в лимфатический регион лёгких антибиотика путем межостистых или субксифоидальных инъекций. Использование предлагаемых методов ведения пациентов в послеоперационном периоде приводит (к 7 суткам послеоперационного периода) к снижению активности иммунного реагирования и воспалительного процесса, ускорению купирования проявлений эндотоксикоза.
Выявлены преимущества различных видов пролонгированной лимфотропной антибактериальной терапии, перед стандартным методом ведения пациентов после операций по поводу рака легких. При межостистом введении комплексной лекарственной смеси (приготовленной ex tempore комплексную лекарственную смесь, состоящую из 32 ЕД лидазы, 4 мг дексаметазона, 100 мг 10% лидокаина, до 5-7 мл 40% глюкозы с добавлением разовой дозы 1000 мг цефтриаксона (цефалоспорин III поколения), достигается более раннее и выраженное снижение интенсивности боли по шкале ВАШ, сокращение сроков приёма наркотических анальгетиков по сравнению со стандартным методом лечения. При использовании субксифоидального способа введения аналогичной лекарственной смеси достигается сокращение количества гнойно-воспалительных послеоперационных осложнений на 12% в сравнении с традиционными протоколами ведения пред- и послеоперационного периодов.
Положения, выносимые на защиту:
1. Межостистое введение лекарственной смеси обеспечивает системное воздействие, что приводит к постепенному снижению активности воспалительного процесса, это подтверждается снижением основного провоспалительного цитокина ИЛ-1b и противовоспалительного цитокина ИЛ-4 к седьмым суткам. Субксифоидальное введение лекарственной смеси обеспечивает (за счет топографии),регионарное воздействие и приводит к быстрому снижению активности воспалительного процесса, что подтверждается выраженным снижением концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8 к 3 – 7 суткам.
2. Особенностью развития воспалительного процесса после операций по поводу рака лёгких в условиях лимфотропной коррекции является динамичное снижение его проявлений, что подтверждается достоверным снижением концентрации провоспалительных цитокинов в сыворотке крови пациентов основных групп в отличие от динамики их изменений у пациентов в контрольной группе. Об этом судили по нормализации клинико-лабораторных показателей выраженности воспалительного процесса – снижению гематологического показателя интоксикации, лейкоцитарного индекса интоксикации, уровня фибриногена и концентрации молекул средней массы.
3. Положительное влияние лимфотропной антибактериальной терапии на динамику воспалительной реакции заключается в снижении активности воспалительного процесса в ближайшем послеоперационном периоде, что в конечном итоге приводит к улучшению результатов лечения больных раком легких. Это подтверждается снижением частоты послеоперационных осложнений (суммарно 6% в обеих группах), уменьшением сроков послеоперационного лечения (8 – 9 суток), более ранним началом полихимиотерапии (8 – 9 суток), в сравнении со стандартным протоколом.
Апробация материалов диссертации. Материалы, изложенные в диссертации, доложены и обсуждены на Научно-практической региональной конференции молодых учёных (Новосибирск, 2011 г), 12 международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные исследования» (Санкт-Петербург, 2011 г), VI Межрегиональной конференции «Актуальные проблемы хирургии», посвящённой памяти академика Л.В. Полуэктова (Омск, 2012 г), Общероссийской научной конференции «Современные проблемы науки и образования» (Москва, 2013 г), совместных заседаниях и ФГБУ «НИИКЭЛ» СО РАМН и кафедры онкологии НГМУ (Новосибирск, 2012, 2013 гг), XVI международной научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные исследования, разработка и применение высоких технологий» (Санкт-Петербург, 2013 г).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертационных исследований.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 160 страницах печатного текста, содержит 29 рисунков и 14 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, глав «Материал и методы исследования», «Результаты исследования», «Обсуждение результатов», выводов, практических рекомендаций и списка цитированной литературы, содержащего 116 отечественных и 113 зарубежных источников.
Формирование эндотоксикоза при онкологических заболеваниях
Эндогенная интоксикация представляет собой сложный многокомпо-нентный процесс, обусловленный патологической активностью биологиче-ских продуктов, в котором действуют источник токсемии, биологические барьеры, предупреждающие прорыв токсинов за пределы источника, меха-низмы переноса токсичных продуктов к «мишеням» через кровь и лимфу, механизмы депонирования, нейтрализации и выделения токсинов, а также эффекторные механизмы интоксикации (Бородин Ю.И., 1995, Ефремов А.В. и др., 1998).
В механизме развития синдрома эндогенной интоксикации важное зна-чение придаётся универсальному поражению органов и тканей агрессивными медиаторами критического состояния (Mroczko B. et al., 2003). Речь идёт о цитокинах - низкомолекулярных белковых медиаторах, которые образуются в различных клетках организма. Цитокины активно участвуют в работе им-мунной системы организма. Первичный выброс цитокинов, главных медиа-торов полиорганной недостаточности, происходит при любых критических состояниях (Владыка А.С. и др., 1987). Важную роль среди цитокинов, как начальный медиатор токсических эффектов, играет TNF (tumor necrosis factor), который высвобождается сис-темой мононуклеарных фагоцитов в ответ на агрессию и вмешательство во внутреннюю среду организма. Этот фактор запускает цитокиновые каскады: стимулирует эндотелий и макрофаги на выделение оксида азота (NO) по пути NOS-II, активирует образование различных эйкозаноидов (простагландинов и лейкотриенов), фактора, активирующего тромбоциты, интерлейкинов-1, 2, 6, 8 и других цитокинов (Werther K. et al., 2003). При образовании эйкозаноидов, а также при ишемии тканей с после-дующей реперфузией образуется избыток кислородных радикалов и снижа-ется антиоксидантная активность крови (Галеев Ф.С., Фархутдинов Р.Р., 1987; Назаров И.П. и др., 2002). Ауторегулируемая иммунная реакция орга-низма, обеспечивающая защиту организма от агрессии, утрачивается. Воз-действие на клетки-мишени (сосудистый эндотелий, клетки крови и тканевые макрофаги) приобретает агрессивный, деструктивный характер и формирует фон для развития полиорганной недостаточности (Иванова В.Н. и др., 1999; Назаров И.П. и др., 2002). Схематически механизм развития синдрома эндогенной интоксикации представляется следующим образом. Первичные процессы повреждения в клетке приводят к нарушению функции ее мембран и внутриклеточного го-меостаза. Это приводит к выделению продуктов нарушенного клеточного ме-таболизма (первичных токсинов) и к повреждению в звене транскапиллярно-го обмена (Werther K. et al., 2003). Изменение свойств межклеточного веще-ства (содержания в нем воды и белка) нарушает нервную и гуморальную трофику клетки, усугубляет расстройства внутриклеточного гомеостаза, уве-личивает выделение патологических метаболитов клеткой. Происходит ак-тивный процесс гуморального перемещения токсических веществ из местно-го очага током крови и лимфы по всему организму и дистанционное пораже-ние органов и тканей (Bonnefont-Rousselot D. et al., 2001). Характерно накопление в интерстициальной жидкости огромного ко-личества продуктов белкового распада, которые обладают аутосенсибилизи-рующими свойствами, приводят к нарушению микроциркуляции с генерали-зованным повреждением сосудистого эндотелия (токсический васкулит), ге-нерализации процесса интоксикации через нервные механизмы регуляции. Гуморальным, нервным, нейроэндокринным и мембрано-рецепторным путем процесс из местного превращается в общий, появляются продукты нарушен-ного обмена веществ – вторичные токсины (Назаров И.П. и др., 2002). Когда концентрация токсических веществ в организме превышает возможности де-зинтоксикационных систем, происходит срыв компенсации, сопровождаю-щийся структурно-метаболическими изменениями во внутренних органах, что является причиной связи синдрома эндогенной интоксикации с формиро-ванием синдрома полиорганной недостаточности (Владыка А.С. и др., 1987; Марусанов В.Е. и др., 1995; Келина Н.Ю. и др., 2001). Хотя эндогенная интоксикация полиэтиологична, выделяют следую-щие основные первичные механизмы ее развития (Шалимов С.А. и др., 1986): 1. продукционный, или обменный, обусловленный избыточной про-дукцией эндогенных токсических субстанций (разлитой перитонит, острый панкреатит, острая пневмония); 2. резорбционный, когда происходит резорбция токсических веществ из ограниченного очага инфекции, распада тканей (абсцессы, флегмоны и т.д.); 3. реперфузионный, при котором в системный кровоток поступают ве-щества, накопившиеся в длительно ишемизированных тканях, а также выде-лившиеся из клеток этих тканей при их повреждении активными кислород-ными метаболитами и избытком свободных радикалов на фоне несостоятель-ности антиоксидантной защиты (шок, реперфузионный синдром и др.); 4. ретенционный, при котором накопление эндогенных токсических субстанций происходит в результате нарушения их выведения естественны-ми органами детоксикации (острая почечная и печеночная недостаточность); 5. инфекционный, в результате поступления микроорганизмов, продук-тов их обмена и распада из очага инвазивной инфекции или путем трансло-кации из извращенно контаминированного желудочно-кишечного тракта. Наличие у человека злокачественной опухоли во всех случаях сопро-вождается выраженной в различной степени эндогенной интоксикацией (Sherr C.J., 2000; Соломенников А.В. и др., 2002). Эндотоксемия имеет сме-шанную природу и может быть обусловлена следующими факторами (или их сочетаниями): 1. иммунодепрессией; 2. усилением патологических процессов; 3. поражением или нарушением функции органов детоксикации; 4. повреждающим действием лучевой терапии; 5. применением цитостатических препаратов (Соломенников А.В. и др., 2002; Фурсов С.А., 2003; Werther K. et al., 2003). У онкологических больных могут быть реализованы все пути накопле-ния токсических пептидов в крови. Эндогенная интоксикация у данного кон-тингента больных обусловлена нарушением обмена белков, усилением ката-болических процессов, развитием кахексии на фоне нарушения функции экс-креторно-эвакуаторных систем, особенно при специфическом поражении пе-чени, накоплением в крови и тканевых депо метаболитов и токсинов, количе-ство которых возрастает при распаде опухоли (Корытова Л. И., 2000).
Отличительной особенностью лечения ряда онкологических больных являются приемы, сопровождающиеся применением цитостатических препа-ратов и лучевой терапии. На организм больного суммируются токсемия от самой опухоли, являющаяся в значительной степени причиной астенизации больных, дистрофии и нарастающей кахексии; действие химиопрепаратов и деструкция тканей, возникающая под воздействием ионизирующего излуче-ния (Карабанов Г.Н. и др., 2000; Buyse M. et al., 2000). Проведение полихимиотерапии и современных жестких схем лучевой терапии ведет к резкому нарастанию степени эндогенной интоксикации за счет усиления процесса распада опухолевых клеток, а применение противо-опухолевых препаратов ведет к экзогенной интоксикации (Соломенников А.В. и др., 2002; Кухарев Я. В. и др., 2009). На фоне выраженной интоксика-ции у онкологических больных повышается проницаемость кишечного эпи-телия, блокируются ингибиторные системы протеолиза (Machiavelli M.R. et al., 2004). В эксперименте показана корреляция между содержанием в крови среднемолекулярных пептидов и распространенностью опухолевого процес-са (Шелестюк П.И. и др., 2000).
Во всех этих случаях основное воздействие, направленное на подавле-ние роста опухолей или их метастазов, происходит в момент достижения максимальной концентрации цитостатических препаратов в тканях или непо-средственно облучения. Однако период полувыведения большинства таких препаратов не превышает 12 часов, после чего цитостатический эффект уже практически прекращается, но еще длительное время продолжается общеток-сическое воздействие на все остальные органы и ткани (Переводчикова Н.И., 2001; Sakuyama T. et al., 2004).
Обоснование использования лимфотропных технологий в онкологической практике
Обезвреживание эндо- и экзотоксинов представляет собой сложный физиологический процесс, осуществляемый на нескольких взаимосвязанных уровнях. К функциональной системе детоксикации организма принято отно-сить: 1. Системы связывания и транспорта токсических веществ, которые на-ходятся преимущественно в циркулирующей крови и лимфе (форменные элементы крови, белки, особенно альбумины, антитела, буферные системы). 2. Системы превращения токсических веществ, которые могут проис-ходить уже на уровне клеток-продуцентов первичных токсинов, но в основ-ном осуществляются в гепатоцитах и купферовских клетках.
В основе биотрансформации токсинов и разнообразных ксенобиотиков лежат ферментативные процессы, которые связаны с функцией цитохрома Р-450. Метаболизм ксенобиотиков в печени проходит 2 стадии: в первой ста-дии происходят реакции гидроксилирования, а во второй стадии образуются нетоксичные продукты синтеза и конъюгации, катализируемые трансфераза-ми (Беляков Н.А., 1991; Рачковская Л.Н., 1996). 3. Системы выведения токсических веществ из организма, в первую очередь, система почечного очищения, желудочно-кишечный тракт, потовые и сальные железы кожи, альвеолярный аппарат легких, которые выводят из организма конечные продукты обмена веществ, ксенобиотики. Эти органы поддерживают равновесие водно-солевого, кислотно-щелочного баланса, га-зовый состав крови. Водорастворимые продукты трансформации ксенобио-тиков выводятся почками с мочой. Почки выделяют продукты распада ком-плексов «антиген-антитело», остатки вирусов, бактерий после их переработ-ки фагоцитами (Николаев В.Г. и др., 1982; Лопаткин Н.А., Лопухин Ю.М.,1989). Исключительное значение в выведении токсинов из организма имеет желудочно-кишечный тракт, например, выведение метаболитов холе-стерина, липидов, стероидов и др. (Беляков Н.А., 1991). 4. Процессы, уменьшающие возможность попадания токсинов в кровь (формирование грануляционного вала вокруг деструкции тканей, изменения в системе микроциркуляции и др.).
Иммунная система с ее иммунокомпетентными клетками, анатомиче-ски представленная органами центрального и периферического иммунитета, является мощной системой защиты организма. Основной ее задачей является распознавание антигенов, фагоцитоз, кооперативные функции Т-популяций лимфоцитов, взаимодействия антигена с антителом, комплемента с иммуног-лобулинами и клетками-мишенями, при этом протекают различные физико-химические процессы – адсорбция, адгезия, рецепция. Клеточные мембраны лимфоцитов также можно рассматривать в качестве матрицы, на которой происходят процессы, обеспечивающие защитные функции (Menon A.G. et al., 2004).
К механизмам защиты относится депонирование и внутриклеточная интернализация некоторых экзогенных и эндогенных веществ. Классическим примером является захват пылевых угольных частиц макрофагами или депо-нирование липидов, билирубина, неметаболизируемых ксенобиотиков в клетках жировой клетчатки (Змушко Е.И. и др., 2001).
Развитие и прогрессирование эндотоксикоза связано с несоответствием между образованием (поступлением) токсических субстанций, в том числе образующихся в результате последующей токсической аутоагрессии, и спо-собностью органов, входящих в функциональную систему детоксикации (легкие, печень, почки, желудочно-кишечный тракт, кожа, система иммуно-логического надзора), их трансформировать, нейтрализовывать и элиминиро-вать (Марусанов В.Е. и др., 1995; Келина Н.Ю. и др., 2001). Существенное значение могут иметь нарушения соотношений между веществами-антагонистами в гуморальных регуляторных системах (ферменты–антиферменты, оксиданты–антиоксиданты, цитокины–антицитокины и т.д.) (Sherr C.J., 2000; Menon A.G. et al., 2004).
Исходя из взаимоотношений эндогенной интоксикации и возможно-стей функциональной системы детоксикации организма, выделяют 4 стадии развития эндотоксикоза (Марусанов В.Е. и др., 1995). В стадии компенсации функциональная система детоксикации полностью компенсирует токсемиче-скую нагрузку. В стадии напряжения скорость наработки токсических суб-станций совпадает с максимальными возможностями функциональной сис-темы детоксикации организма. В стадии субкомпенсации наработка токси-ческих субстанций превышает возможности функциональной системы де-токсикации организма. И наконец, в стадии декомпенсации развивается несо-стоятельность органов функциональной системы детоксикации, и появляют-ся жизнеугрожающие метаболические и функциональные нарушения (Спас В.В. и др., 1999).
Благодаря исследованиям научных школ Д.А Жданова, Б.В. Огнева, Ю.Е. Выренкова, Р.Т. Панченкова были получены данные, доказывающие многообразие функций лимфатической системы. Барьерные, фильтрацион-ные, детоксикационные, транспортные, распределительные, коагуляционные, кроветворные механизмы, реализуемые лимфатической системой, оказывают существенное влияние на поддержание гомеостаза (Жданов Д.А., 1965; По-ликар А., 1965; Огнев Б.В., 1971; Выренков Ю.Е., 1981; Панченков Р.Т. и др., 1986).
При развитии любого патологического процесса лимфатическая сис-тема является одной из самых активных, но и уязвимых систем организма (Casley-Smith J.R., 1973; Castenholz A., Zoltzer H., 1989; Бородин Ю.И. и др., 1997, 2001). Участие лимфатической системы доказано во всех патологиче-ских процессах: шоке различной этиологии, воспалении, аллергических ре-акциях, адаптационной перестройке организма (Kiwic G. et al., 1998; Боро-дин Ю.И. и др., 2001). При этом уже в ранние сроки в лимфатической сис-теме проявляются функциональные и морфологические признаки процессов повреждения, защиты и приспособления (Левин Ю.М., 1986).
Как «первому барьеру организма» - лимфатической системе (прелим-фатике, лимфатическим сосудам и узлам), принадлежит важная роль в пато-генезе синдрома эндогенной интоксикации любой этиологии, поскольку про-дукты нарушенного метаболизма, некробиоза и другие токсические вещества из тканей в кровь поступают при непосредственном ее участии (Зербино Д.Д., 1974; Панченков Р.Т. и др., 1986; Буянов В.М., Алексеев А.А., 1990; Elias R.M. et al., 1987; Pecking A.P. et al., 2002; Von der Weid P.Y., Zawieja D.C., 2004). Таким образом, для современных клиницистов лимфатическая система становится точкой приложения для различных патогенетически обоснован-ных методов воздействия (Pecking A.P. et al., 2002). Интенсивно разрабатываемые в последнее время клинические методы воздействия на интерстициальный гуморальный транспорт, лимфатический дренаж, барьерную и другие функции лимфатической системы при различ-ных патологических состояниях, базируются на основных положениях кли-нической лимфологии (Ю.М. Левин, 1986): Являясь одним из ключевых звеньев в системе гомеостаза и гу-морального транспорта, лимфатическая система вовлекается во все патоло-гические процессы, вне зависимости от их этиологии и патогенеза. Нарушения в лимфатической системе, неадекватность ее функ-ций влияют на развитие и исход заболеваний. Коррекция нарушений, возникающих в лимфатической системе при различных заболеваниях, а также оптимизация ее неадекватных функ-ций, являются важным принципом лечебной медицины.
Динамика клинико-лабораторных критериев воспалительного процесса и эндотоксикоза в условиях использования субксифоидальных лимфотропных инъекций
При изучении динамики показателей общего анализа крови у пациен-тов 2 основной группы исследования с применением субксифоидальных лимфотропных инъекций в комплексе терапевтических мероприятий, было выявлено достоверное количественное изменение эритроцитарного пула. В первые сутки послеоперационного периода отмечалось снижение уровня эритроцитов от исходного уровня в 1,3 раза – с 4,65х1012/л до 3,6х1012/л. Од-нако, на фоне проводимого лечения, к окончанию срока госпитализации, ко-личество эритроцитов достоверно повышалось до нормальных показателей – в среднем до 4,8 х1012/л, что несколько выше исходных результатов (табл.7).
Уровень гемоглобина у пациентов 2 основной группы (СЛИ) также претерпевал динамические изменения, наиболее вероятно связанные с про-водимым хирургическим вмешательством. При поступлении в стационар у пациентов этой группы исследования было выявлено сниженное содержание гемоглобина в периферической крови, в среднем – 112, 5 г/л. На фоне лече-ния, достоверное, но незначительное (в 1,1 раза по сравнению с исходными цифрами), повышение уровня гемоглобина, до 115,6 г/л то у данной катего-рии пациентов отмечалось к моменту выписки из отделения (табл.7).
Достоверных значимых изменений в тромбоцитарном звене во 2 ос-новной группе не выявлено. Выявлена тенденция к незначительному колеба-нию уровня тромбоцитов, связанному с кровопотерей во время оперативного лечения. Такие же явления были отмечены и при проведении анализа изме-нений уровня содержания лейкоцитов и лимфоцитов. Так, при исходном уровне лейкоцитов, составляющим в среднем 8,9х109/л, проводимой терапии зарегистрировано недостоверное повышение лейкоцитарного числа в после-операционном периоде, со снижением показателя до нормальных значений – в среднем 6,0 х109/л перед выпиской из стационара (табл.7). Количество лимфоцитов на фоне лечения менялось незначительно, эти изменения были статистически недостоверны. Так, при госпитализации в стационар средний уровень лимфоцитов у пациентов 2 основной группы со-ставлял 14,7%, а перед выпиской этот показатель повышался до 16,6%. На фоне комплексной терапии с применением субксифоидальных лимфотроп-ных инъекций отмечена следующая динамика лейкоцитарной формулы: дос-товерное снижение уровня эозинофилов с 1,3% до 0,84%, то есть в 1,5 раза. Содержание палочкоядерных лейкоцитов снизилось на фоне лечения в 2 раза, при этом в первые сутки уровень палочкоядерных клеток незначительно повышался – с 7,8 до 8,9%, что объясняется хирургической агрессией. Такая же тенденция наблюдается и в пуле сегментоядерных лейкоци-тов – на фоне проводимого лечения отмечено снижение их содержания в плазме крови в 1,1 раза – с 72,1% в день госпитализации до 65,4% перед вы-пиской. Количество моноцитов колебалось у пациентов 2 основной группы не-значительно и полученные данные не обладают статистической достоверно-стью, при поступлении в стационар количество моноцитов в среднем состав-ляло 3,6%, а перед выпиской 5,1% (табл.7).
Проведение комплексной терапии, включающей в схему проведение курса лимфотропных субксифоидальных инъекций, положительно влияют на процесс купирования процессов воспаления и интоксикации, что отражается в динамике таких показателей – СОЭ, ГПИ, ЛИИ. Так, СОЭ у пациентов 2 основной группы достоверно снижается в 1,8 раза от исходных значений, однако после проведения оперативного лечения отмечается реактивное повышение СОЭ в течение 1-3 суток послеопераци-онного периода, с возвращением к исходным значениям к 5-7 суткам с даль-нейшим уменьшением цифровых значений показателя.
На фоне лечения регистрируется снижение уровня ГПИ в 5,3 раза от исходных значений, а показатель лейкоцитарного индекса интоксикации снижается у этой группы пациентов в 4,3 раза по сравнению с результатами, полученными при первом исследовании (табл.6). В результате проведения биохимического анализа сыворотки крови па-циентов второй основной группы с применением на фоне стандартной тера-пии субксифоидальных лимфотропных инъекций выяснилось, что при по-ступлении в стационар у всех пациентов средний уровень общего белка в плазме крови составил в среднем 62,1 г/л (данные представлены в таблице 7). Промежуточные результаты, полученные на 1-е, 3-и и 7-е сутки после оперативного лечения не были статистически достоверными, однако после окончания курса стационарного лечения, было зарегистрировано достовер-ное повышение уровня общего протеина в 0,91 раза, до 67,9 г/л в среднем.
Содержание альбуминов в плазме пациентов, поступивших в стацио-нар, в среднем составляло 35,6 г/л, на 1-е и 3-и сутки после операции досто-верного изменения количества этого белка не выявлено. На 7-е сутки после-операционного периода отмечено достоверное повышение уровня альбумина в 1,1 раза, а перед выпиской количество альбумина в плазме в среднем соста-вило 40,2 г/л, что в 1,13 раза по сравнению с первой точкой исследования этого маркера в день поступления (табл. 8).
На фоне проведения комплексного лечения у пациентов 2 основной группы на 1-е и 3-и сутки после операции было зарегистрировано достовер-ное повышение уровня мочевины в 1,24 и 1,23 раза соответственно. К 7-м суткам уровень мочевины снизился до начального уровня, а перед выпиской стал ниже по сравнению с исходными показателями – в 1,1 раза, однако эти данные были статистически недостоверными. Достоверные динамические изменения общего билирубина у пациентов 2 основной группы исследования были зарегистрированы только в 1-е сутки после операции – повышение в 1,6 раза по сравнению с исходными данными. Другие показатели не были статистически достоверными, однако при прове-дении анализа колебаний уровня общего билирубина была выявлена тенден-ция к прогрессивному снижению количества этого биохимического маркера к моменту выписки из стационара – в 1,3 раза по сравнению с исходным (табл. 8).
При поступлении в стационар уровень АлТ и АсТ у всех пациентов 2 основной группы не превышал нормальных значений и составлял 22,3 и 27,1 ед/л соответственно. На фоне хирургической агрессии, в первые сутки после-операционного периода, отмечалось достоверное повышение уровня АлТ до 27,2 ед/л в среднем, что в 1,2 раза выше, чем до операции. В дальнейшем бы-ло отмечено достоверное снижение уровня этого фермента, перед выпиской этот показатель составлял 16,2 ед/л в среднем, что в 1,4 раза ниже, чем при поступлении в стационар и в 1,7 раза ниже, чем в 1-е сутки после операции. Что касается динамики АсТ, то в первые сутки после операции у всех паци-ентов 2 основной группы было выявлено достоверное повышение уровня этого фермента в 1,4 раза по сравнению с исходными данными, к 3-м суткам послеоперационного периода уровень АлТ оставался практически неизмен-ным, он был выше исходных показателей в 1,3 раза. В дальнейшем отмечено достоверное снижение АлТ в плазме крови, к 7-м суткам после проведенного хирургического лечения его уровень составлял 22,4 ед/л в среднем, что в 1,2 раза ниже, чем при поступлении в стационар (табл. 8).
Содержание ИЛ-1b, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-g и ЦИК в сыворотке крови пациентов с раком легкого до оперативного лечения
В соответствии с целью и задачами настоящего исследования было проведено лабораторное тестирование сыворотки крови 96 пациентов с диаг-нозом рак легкого до оперативного лечения (клиническая характеристика обследованной группы представлена в разделе материалы и методы исследо-вания). В результате проведенных исследований были получены следующие данные, в обобщенном виде представленные в таблице 12. Таблица 12.
Значение концентраций основного провоспалительного цитокина ИЛ-1 в сыворотке крови пациентов с раком легкого до оперативного лечения в 4,7 раза превышало аналогичное значение показателя в группе «практиче-ски» здоровых лиц и достоверно от него отличалось. Аналогичная динамика была выявлена при определении содержания провоспалительного цитокина ИЛ-6, с повышенными концентрациями кото-рого связывается неблагоприятный прогноз течения опухолевого процесса. Его концентрации в сыворотке крови пациентов с раком легкого до опера-тивного лечения более чем в 7,8 раз превышали значения концентраций это-го интерлейкина в группе «практически» здоровых лиц и достоверно от него отличались. Значение концентраций провоспалительного интерлейкина ИЛ-8, по-вышение уровней которого связывают с активацией местного деструктивно- воспалительного процесса, в сыворотке крови пациентов с раком легкого до оперативного лечения более чем в 12 раз превышали значения концентраций этого интерлейкина в группе «практически» здоровых лиц и достоверно от него отличались. При определении уровней содержания противовоспалительного цито-кина ИЛ-4 в сыворотке крови пациентов с раком легкого до оперативного лечения его значения более чем в 2,5 раза превышали концентрации этого интерлейкина в группе «практически» здоровых лиц и достоверно от него отличались. Определение интегрального показателя активации гуморального звена иммунной системы – ЦИК в сыворотке крови пациентов с раком легкого до оперативного лечения позволило зафиксировать достоверное повышение уровня их содержания более чем 3 раза относительно их уровней в сыворот-ке крови «практически» здоровых лиц.
Исследование цитокинового профиля и уровня циркулирующих им-мунных комплексов у пациентов, оперированных по поводу рака легкого, проводилось в соответствии с разработанным дизайном исследования. Всего было проведено лабораторное тестирование сыворотки крови 96 пациентов с диагнозом рак легкого до оперативного лечения. В результате проведенного исследования было показано, что в патоге-незе опухолевого процесса у пациентов с раком легкого до оперативного лечения отмечается достоверное повышение концентраций провоспалитель-ных цитокинов ИЛ-1b, ИЛ-6, ИЛ-8 в сыворотке крови. Полученные данные свидетельствуют об активности воспалительно-деструктивного процесса у обследованных пациентов, что, вероятно, связано с процессами опухолевой прогрессии. Выявленные нормативные значения важнейшего эндогенного иммуно-модулятора, участвующего в индукции клеточного иммунитета, способного активировать ЕК-клетки и клеточную цитотоксичность - ИНФ -g, свидетель-ствуют о выраженном снижении противоопухолевых резервов организма и подтверждают предположения, что снижение концентраций этого интерлей-кина связано с возникновением и развитием опухолевых процессов.
Также у обследованных пациентов было выявлено достоверное нарас-тание содержания ИЛ-4 и ЦИК в сыворотке крови, которое можно расцени-вать как активацию гуморального звена иммунной системы, направленную на утилизацию продуктов клеточного распада, обладающих антигенной структурой, а повышение концентраций противовоспалительного цитокина ИЛ-4 может быть связано с попыткой компенсации активности воспали-тельного процесса.
Для определения наиболее эффективного метода лечения был проведен сравнительный анализ клинико-лабораторных показателей, полученных до и после лечения у пациентов разных групп исследования. При поступлении наиболее высокий уровень эритроцитов зафиксиро-ван у пациентов 3 контрольной группы – в среднем 5,2±0,9х1012 /л, что в 1,2 раза выше, чем у пациентов 1 основной группы с применением в схеме стан-дартной терапии межостистых лимфотропных инъекций и в 1,1 раза выше, чем во 2 основной группе с проведением курса субксифоидальных лимфо-тропных инъекций на фоне проведения стандартного лечения (см. рис. 4). После выполнения оперативного лечения, отмечено снижение уровня эритроцитов у пациентов всех групп исследования, при этом статистически достоверные отличия от результатов контроля отмечены по сравнению с данными, полученными в 1 основной группе - в 1,2 раза ниже. В последующие сроки наблюдения во всех группах исследования была зарегистрирована однонаправленная динамика, заключающаяся в нормализа-ции показателей красной крови – возвращение уровня эритроцитов перифе-рической крови к исходному уровню. Рисунок 5. Результаты исследования гемоглобина в группах исследова-ния (г/л)
Перед выпиской наиболее высокое содержание эритроцитов зарегист-рировано у пациентов 3 контрольной группы – 5,1±0,5 х1012/л, что в 1,06 раз выше, чем во 2 основной группе и в 1,1 раза выше, чем у пациентов 1 основ-ной группы, наблюдаемые показатели не носили статистически значимых от-личий. Таким образом, отличительной чертой при оценке уровня эритроцитов периферической крови в группах сравнения было статистически значимое снижение эритроцитов в первые сутки после операции в 1 основной группе пациентов с последующей нормализацией в более быстром темпе, чем в дру-гих группах исследования.
На рисунке 5 в графическом виде отражены наблюдаемые изменения гемоглобина в группах исследования в зависимости от сроков лечения. Наиболее низкий уровень гемоглобина при поступлении отмечен у па-циентов 2 основной группы исследования – 112,5±1,8 г/л, что в 1,03 раза ни-же, чем у пациентов 3 контрольной группы и в 1,01 раза ниже, чем в 1 основ-ной группе. В 1-е сутки после оперативного лечения уровень гемоглобина снижался во всех группах исследования, в 1 основной группе до 98,45±0,6, а во 2 основной группе до 102,1±0,3 г/л в среднем, что соответственно в 1,09 и 1,05 раз ниже, чем показатели гемоглобина в группе контроля в этот же срок. В дальнейшем такие же соотношения сохранялись и на 3-и и 7-е сутки после операции. Перед выпиской статистически достоверных отличий при оценке уровня показателей гемоглобина выявлено не было. Во 2 основной группе исследуемый показатель был в 1,03 выше по сравнению с исходными данны-ми, тогда как в 1 основной группе выявлена лишь тенденция к повышению уровня гемоглобина на фоне лечения, а в 3 контрольной группе перед выпис-кой зарегистрировано снижение содержания гемоглобина, однако это отли-чие так же не было достоверным.
