Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время в связи с неблагоприятной экологической обстановкой и дефицитом йода в окружающей среде отмечается неуклонный рост числа больных с патологией щитовидной железы. По данным ВОЗ, только за последние 5 лет абсолютный прирост числа вновь выявленных больных с разного рода тиреопатиями в экономически развитых странах составил 51,8% среди женщин и 16,7% среди мужчин. Заметно увеличилось количество пациентов не только с эндемическим зобом, но и с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, в частности с аутоиммунным тиреоидитом и болезнью Грейвса (диффузным токсическим зобом). Актуальность проблемы аутоиммунных тиреопатий определяется не только высоким уровнем заболеваемости, но и многочисленностью органов и систем, вовлекаемых в патологический процесс. Однако остаются нерешенными вопросы, касающиеся причин их возникновения, объективных и надежных методов ранней диагностики и профилактики [Петунина Н.А., 2003; Аппельганс Т.В., Маклакова Т.П., 2006; Кияев А.В. и соавт., 2007; Фадеев В.В. и соавт., 2007; Кандрор В.И., 2008].
Интерес для современной эндокринологии представляют этиопатогенетические факторы формирования аутоагрессии на антигены тиреоцитов и образования антитиреоидных антител при аутоиммунных тиреопатиях (АИТП). При этом обращает на себя внимание факт чрезмерной «увлеченности» современных исследователей ролью в формировании АИТП сугубо факторов специфического иммунитета вне их взаимосвязи с состоянием механизмов неспецифической резистентности. В то же время считается, что нейтрофильные гранулоциты (НГ) являются одним из ключевых эффекторов реакций доиммунного воспаления. Нейтрофилы занимают активную позицию в системе кооперации клеток иммунной системы, определяют инициацию и характер течения воспалительного процесса. Показано, что вовлечение НГ в процесс деструкции щитовидной железы сопровождается усилением потребления клетками кислорода и продукцией токсичных его метаболитов, что в условиях дефекта механизмов антиоксидантной защиты может служить причиной включения летальной программы тиреоидных, равно как и иммунокомпетентных клеток [Маянский А.Н., 1995; Кияев А.В. и соавт., 2007; Кандрор В.И., 2008].
Известно также, что НГ оказывают иммунорегуляторное действие посредством цитокинов, избыточная продукция которых является фактором гиперактивации интратиреоидного воспалительного процесса. Доказано, что дисбаланс цитокинов опосредует развитие иммунодефицита и инфекционных заболеваний, осложняющих течение АИТП. С другой стороны, цитокины могут поддерживать жизнеспособность и контролировать апоптоз нейтрофилов [Маянский А.Н. и соавт., 1997; Ashkenazi A., Dixit V.M., 1998; Ferri K.F., Kroemer G., 2001; Hanna, N. et al., 2005].
Актуальность проблемы апоптоза, благодаря которому поддерживается постоянство клеточного состава тканей, осуществляется элиминация «отработавших» или поврежденных клеток, определяется ролью его дизрегуляции в патогенезе целого ряда заболеваний, в том числе и АИТП. Сама щитовидная железа, а точнее ее продукты – гормоны, также могут влиять на процессы программированной гибели клеток и апоптоз-опосредованной регуляции клеточного гомеостаза [Ferri K.F., Kroemer G., 2001; Москалева Е.Ю., Северин С.Е., 2006]. Между тем, патогенетические факторы и механизмы дизрегуляции апоптоза в условиях реализации аутоиммунитета еще недостаточно исследованы.
Кроме того, изучение реакций нейтрофилов при патологии представляется важным еще и с той точки зрения, что изменения их морфофункциональных свойств (как факторов доиммунной защиты) могут выявляться задолго до клинической манифестации болезни и предрешать характер и тяжесть ее течения [Фрейдлин И.С., 1998]. Это позволяет утверждать, что изучение реактивности нейтрофилов при АИТП, ее взаимосвязи с активностью аутоиммунного повреждения щитовидной железы и выраженностью клинических проявлений заболевания может оказаться основой для разработки новых подходов к диагностике, прогнозированию исходов и, что особенно важно, патогенетически обоснованной терапии АИТП.
Цель работы: выявить общие закономерности, особенности и патогенетические факторы нарушений секреторной активности и функциональных свойств нейтрофильных гранулоцитов периферической крови при аутоиммунных тиреопатиях.
Задачи исследования:
-
Установить общие закономерности и особенности нарушений CD-субпопуляционного состава, секреторной функции, фагоцитоза и апоптоза нейтрофильных гранулоцитов периферической крови у больных с аутоиммунным тиреоидитом и болезнью Грейвса.
-
Определить зависимость параметров секреторной активности, фагоцитоза и апоптоза нейтрофильных гранулоцитов от содержания иммуноглобулина Е, цитокинов (интерлейкины 4, 8, фактора некроза опухоли ) в крови, функционального состояния щитовидной железы и выраженности аутоиммунного процесса при аутоиммунных тиреопатиях
-
Выявить патогенетические факторы секреторного и функционального дисбаланса нейтрофилов крови при аутоиммунном тиреоидите и болезни Грейвса.
Научная новизна. Проведена комплексная оценка секреторной активности и функционального статуса нейтрофилов периферической крови у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) и болезнью Грейвса (БГ). По результатам исследования получены новые данные, свидетельствующие о том, что течение АИТ и БГ сопровождается нарушениями антигенного состава, секреторной функции нейтрофильных гранулоцитов, параметров фагоцитоза и дисбалансом в системе цитокинов, характер которых зависит от функционального состояния щитовидной железы (эу-, гипо-, гипертиреоз). Установлено, что в основе нарушений фагоцитарной функции нейтрофильных гранулоцитов крови при аутоиммунных тиреопатиях лежат уменьшение числа их активных форм, угнетение поглотительной способности в связи с дефицитом рецепторов, связывающих опсонины – иммуноглобулины (/CD16) и комплемент (CD18). Показано, что данные изменения наиболее выражены при БГ, чем при АИТ, и сочетаются с усилением переваривающей способности клеток и гиперэкспрессией на их поверхности адгезивных молекул CD31, CD62L, ответственных за трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов. Выявлено, что дисбаланс секреторной активности нейтрофилов периферический крови при аутоиммунных тиреопатиях проявляется пониженной секрецией лактоферрина, дефицитом активности щелочной фосфатазы в клетках и гиперпродукцией активных форм кислорода, наиболее значимой при тиреотоксикозе. При этом уровень образования оксида азота в нейтрофильных гранулоцитах претерпевает разнонаправленные изменения – увеличивается при гиперфункции щитовидной железы и, напротив, снижается при эу- и гипотиреозе, что может быть положено в основу дифференциальной патогенетической оценки данных состояний. Продемонстрировано, что показатели секреторного и функционального дисбаланса нейтрофилов при аутоиммунных тиреопатиях сопряжены с гиперIgЕемией и гиперцитокинемией, характеризующейся увеличением концентрации интерлейкинов 4, 8 и фактора некроза опухолей . Выявлена взаимосвязь между количеством предрасположенных к апоптозу СD95+ нейтрофильных гранулоцитов периферической крови и уровнем антител к тиреопероксидазе в сыворотке крови, что может служить одним из факторов несостоятельности реакций доиммунного воспаления и формирования инфекционных осложнений, сопровождающих аутоиммунную патологию щитовидной железы.
Практическое значение работы. Результаты исследования дополняют имеющиеся представления о патогенезе аутоиммунных тиреопатий и природе сопровождающих их течение инфекционных осложнений, которые могут быть опосредованы нарушениями иммунофенотипической структуры, секреторной активности, функций и апоптоза нейтрофильных гранулоцитов, зависящими от параметров тиреоидного статуса, содержания в крови IgE, про- и противовоспалительных цитокинов. Выявленные закономерности обусловливают необходимость дальнейшего изучения роли нейтрофилов в формировании антитиреоидного аутоиммунитета. Установленные данные могут служить основой для коррекции программы лечебно-реабилитационных мероприятий у больных с аутоиммунной патологией щитовидной железы, в том числе с использованием модуляторов программированной гибели клеток, антиоксидантов, цитокинов и их антагонистов.
Положения, выносимые на защиту:
-
Нарушения секреторной активности и фагоцитоза нейтрофильных гранулоцитов при аутоиммунных тиреопатиях сопряжены с функциональным состоянием щитовидной железы (эу-, гипо-, гипертиреоз), увеличением концентрации IgЕ, интерлейкинов 4, 8 и фактора некроза опухолей в крови, а повышенная готовность нейтрофилов к Fas-зависимому апоптозу – с активностью антитиреоидного аутоиммунитета.
-
Дисфункция нейтрофильных гранулоцитов крови наиболее выражена при болезни Грейвса, чем при аутоиммунном тиреоидите и обусловлена уменьшением числа способных к фагоцитозу клеток, их поглотительной и CD16-, CD18-презентирующей активности (в связи с гиперIgEемией при эу- и гипотиреозе) на фоне компенсаторного усиления переваривающей способности клеток и гиперэкспрессии на их поверхности молекул адгезии CD31 и CD62L.
-
Секреторный дисбаланс нейтрофилов крови при эу-, гипо- и гипертиреозе определяется дефицитом в клетках кислороднезависимых факторов бактерицидности (щелочная фосфатаза) в сочетании с повышением суммарной продукции активных форм кислорода, наиболее выраженной при тиреотоксикозе. При этом уровень нитритов в нейтрофильных гранулоцитах претерпевает разнонаправленные изменения при болезни Грейвса (увеличивается) и аутоиммунном тиреоидите (снижается).
Реализация и апробация работы. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на межвузовской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2006, 2007), VII Конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2006), а также на научно-образовательных семинарах «Патофизиология системы крови и иммунитета» при Центре компетенции по проблеме инфекционных болезней им. И.И. Мечникова и Р. Коха ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (Томск, 2008, 2009). Основные положения и выводы диссертации используются в учебном процессе в Сибирском государственном медицинском университете на кафедре патофизиологии в тематических разделах «Патофизиология клетки», «Патофизиология иммунитета», «Патофизиология системы крови» и на кафедре эндокринологии и диабетологии в лекционных и практических курсах по теме «Аутоиммунные тиреопатии».
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 работ, 4 из которых в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4-х глав, выводов, списка литературы. Работа иллюстрирована 4 рисунками и 8 таблицами. Библиографический указатель включает 234 источника, из них 173 отечественных и 61 зарубежных авторов.
![Состояние антимикробных систем нейтрофильных гранулоцитов крови при функциональных нарушениях щитовидной железы [Электронный ресурс]](/i/i/4347/197787.png "Состояние антимикробных систем нейтрофильных гранулоцитов крови при функциональных нарушениях щитовидной железы [Электронный ресурс] Мусаева Джамиля Омаровна")
