Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время острый панкреатит занимает ведущее место в структуре патологии поджелудочной железы (Лищенко А.Н., 1994; Савельев В.С. и др., 1999). Лечение данного заболевания остается одной из актуальных проблем (Федоров В.Д. и др., 1999; Губергриц Н.Б. и др., 2000; Вradley E.L., 1991; Beger H.J. et al.,1995). Несмотря на применение современных технологий в диагностике и лечении панкреатита летальность по-прежнему остается неизменно высокой, достигая при деструктивных формах 80 % (Вашетко Р.В. с соавт., 2000; Костюченко А.Л. и др., 2000; Banks P.A. 1979). Этиологические моменты, приводящие к развитию острого воспаления поджелудочной железы, достаточно полно освещены в литературных источниках (Варналина Н.В., 2011; Федоров В.Д. и др., 1999). Однако патогенетические механизмы развития нарушений гомеостаза во многом остаются неясными, чем объясняется несовершенство терапии, постоянная разработка и внедрение новых методов лечения этого грозного заболевания (Брискин Б.С. и др., 2001; Власов А.П. и др., 2010; Scholmerich J. et al., 1993).
Тяжесть состояния больных определяется развивающимся синдромом эндогенной интоксикации, приводящим к полиорганной недостаточности (Бойко Ю.Г., 1990; Титова Г.Н. и др., 1995; Тонкоглаз В.Н. и др., 2001). Немаловажное значение в патогенезе эндотоксикоза имеет лимфатическая система. В лимфе происходит накопление продуктов протеолитического и липолитического некроза, промежуточных метаболитов обмена веществ (Мумладзе Р.Б. и др., 1996). Отмечается стремление многих исследователей изучать процессы лимфообразования и состава лимфы при воспалительных заболеваниях с целью уточнения их патогенеза, а также для разработки мероприятий по удалению из лимфы токсинов (Выренков Ю.Е., 1981; Yoffey J., Courtice F., 1970).
В патогенезе острого панкреатита и развития эндогенной интоксикации важная роль отводится нарушениям липидного обмена (Савельев В.С. и др., 1999; Власов А.П. и др., 2010; Goode H. F. et al., 1995). Поэтому один из путей коррекции расстройств гомеостаза может реализоваться через управление этими агентами. Из большого арсенала средств, обладающих возможностью устранять нарушения в липидном компоненте биомембран, особенно привлекают лекарственные препараты с антиоксидантным действием. Общебиологическая и терапевтическая роль их активно исследуется отечественными и зарубежными учеными (Власов А. П. и др., 2010; Егорова Н.В., 2009; Федосеева Т.А., 2010; Braguet P., 1990).
В силу указанных обстоятельств, назрела необходимость в углубленных исследованиях молекулярных механизмов, участвующих в изменении гомеостаза плазмы крови и лимфы при панкреатите и на основе этого разработать оптимальные схемы лечения этой патологии.
Цель работы. На основе изучения молекулярных механизмов развития эндогенной интоксикации при остром экспериментальном панкреатите определить патофизиологическую направленность мембранопротекторной терапии в профилактике прогрессирования токсемии и токсхелии.
Основные задачи
1. На модели острого билиарного панкреатита в динамике оценить выраженность эндогенной интоксикации, нарушений липидного метаболизма плазмы крови и лимфы.
2.Определить корреляционную зависимость выраженности панкреатогенной токсемии и токсхелии с мембранодестабилизирующими явлениями, на основе чего установить патофизиологическую целесообразность использования мембранопротекторной терапии в предупреждении прогрессирования эндотоксикоза при остром панкреатите.
3. Изучить направленность и характер течения интоксикационного процесса при остром билиарном панкреатите на фоне использования мембранопротектора ксимедона.
4. Выявить эффект влияния препарата на липидный состав плазмы крови и лимфы в динамике острого панкреатита, а также на основные механизмы, регулирующие липидный обмен: процесс перекисного окисления липидов и активность фосфолипазы А2.
Научная новизна
1. В динамике экспериментального билиарного панкреатита по содержанию гидрофильных и гидрофобных токсических продуктов в плазме крови и лимфе определен характер и выраженность интоксикационного синдрома. Установлена корреляционная зависимость эндогенной интоксикации с качественными и количественными нарушениями липидного метаболизма в исследованных тканях.
2. Экспериментальными исследованиями дано патофизиологическое обоснование использования мембранопротектора ксимедона при остром панкреатите. Показано, что при его применении явления эндогенной интоксикации уменьшаются, явления воспаления в поджелудочной железе купируются быстрее.
3. Установлено, что мембранопротекторная терапия при остром экспериментальном панкреатите позволяет быстро корригировать расстройства липидного обмена в плазме крови и лимфе, тем самым осуществляя векторное воздействие на значимое звено в патогенезе эндотоксикоза.
4. Один из механизмов действия ксимедона в уменьшении выраженности мембранодестабилизирующих явлений при остром панкреатите опосредован вмешательством в первичные звенья этой патологии: активацию свободно-радикальных реакций ПОЛ и фосфолипазы А2 плазмы крови и лимфы.
Практическая ценность работы
Данное исследование является базой для разработки целенаправленных, патогенетически обоснованных схем коррекции синдрома эндогенной интоксикации при панкреатите и патологии в целом.
Показано, что применение лекарственных средств с мембранопротекторной активностью при остром панкреатите является патофизиологически обоснованным. Их использование приводит к оптимизации комплексной терапии панкреатита, купированию явлений эндогенной интоксикации, что является веским основанием для широкого применения препаратов в клинической практике.
Положения, выносимые на защиту
1. Содержание токсических продуктов в плазме крови и лимфе при остром экспериментальном панкреатите коррелирует с изменениями качественного и количественного состава основных липидов в исследованных тканях.
2. Применение мембранопротектора ксимедона при остром панкреатите обусловливает снижение выраженности эндогенной интоксикации, приводит к уменьшению воспаления поджелудочной железы. Максимальный терапевтический эффект тестируемого препарата проявляется через 3 – 5 суток.
3. Мембранопротекторная терапия при остром экспериментальном панкреатите позволяет быстро корригировать расстройства липидного обмена в плазме крови и лимфе, что опосредовано их способностью снижать интенсивность процессов перекисного окисления липидов и активность фосфолипазы А2.
Внедрение в практику
Разработанные диссертационные положения включены в программу и используются при обучении студентов на кафедре факультетской хирургии медицинского факультета Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе 4 в журналах рекомендованных ВАК.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на научной конференции молодых ученых (Саранск, 2004-2006), Научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (СПб, 2006), XY Научных чтениях памяти Н.Н. Бурденко «Актуальные вопросы современной клинической медицины» (Пенза, 2006), XII Российской гастроэнтерологической неделе (М., 2006), VII Международной конференции «Биоантиоксидант» (М., 2006), на Огаревских чтениях - научно-практической конференции Мордовского университета (Саранск, 2005-2012).
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 160 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы (1-я глава), материалов и методов исследования (2-я глава), результатов собственных исследований (3-я, 4-я, 5-я главы), обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 224 отечественных и иностранных источников. Работа содержит 28 таблиц и 48 рисунков.
