Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 19
1.1 Краткая история проблемы эректильной дисфункции 19
1.2 Эпидемиология эректильной дисфункции
1.3. Физиология эректильной функции 23
1.4. Роль тестостерона и возрастного андрогенного дефицита 37
1.5. Антропометрические характеристики гонадостата 40
1.6. Периферические эффекты тестостерона 45
1.7. Старение, возраст-ассоциированные заболевания и онтогенетические феномены 48
1.8. Биологический возраст и ускоренное старение 55
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 63
2.1 Планирование исследования 63
2.2 Клиническая характеристика больных 66
2.3. Методы исследования 69
2.3.1 Клинические методы обследования 69
2.3.2 Определение биологического возраста
2.3.3. Лабораторные исследования 75
2.3.4. Инструментальные методы обследования 77
2.3.5.Методы определения периферической андрогенной
насыщенности 80
2.3.6. Статистические методы анализа
ГЛАВА 3. Результаты исследований и их обсуждение 83
3.1. Особенности влияния возрастного андрогенного дефицита на эректильную функцию в позднем онтогенезе 83
3.2. Особенности влияния возраст-ассоциированных и соматических заболеваний на эректильную функцию у мужчин в позднем онтогенезе 106
3.3. Изучение вегетативного баланса у лиц с ЭД в позднем онтогенезе 116
3.4 Роль тканевых проявлений возрастного андрогенного дефицита 122
3.5. Распространенность эректильной дисфункции у амбулаторных урологических пациентов 135
3.6 Математическое моделирование оценки риска развития эректильной дисфункции в позднем онтогенезе 142
Заключение 148
Выводы 160
Практические рекомендации 162
Список литературы
- Эпидемиология эректильной дисфункции
- Клиническая характеристика больных
- Особенности влияния возраст-ассоциированных и соматических заболеваний на эректильную функцию у мужчин в позднем онтогенезе
- Математическое моделирование оценки риска развития эректильной дисфункции в позднем онтогенезе
Введение к работе
Актуальность темы исследования
В последнее время проблема ЭД или неспособности мужчины достичь и поддерживать эрекцию, достаточную для полноценного полового акта, привлекает к себе все большее внимание. Действительно в 1995 году в мире насчитывалось более 152 миллионов лиц с ЭД, по проведенным расчетам к 2025 году эта цифра достигнет 322 миллионов человек (Ayta I.A., et al., 1999). По данным Российского эпидемиологического исследования, в котором было анкетировано 1225 человек различных регионов Российской Федерации, ЭД различной степени тяжести была выявлена в 89,9% случаев (Пушкарь Д.Ю. с соавт., 2012).
С другой стороны распространенность ЭД тесно ассоциирована с возрастом. Так по данным Массачусетского исследования (Massachusetts Male Aging Study) ЭД наблюдалась в 5% случаев у 40-летных мужчин и в 15% случаев у 70-летних мужчин (Feldman H.A.et al., 1994). Причем по результатам национального обследования здоровья под руководством Национального центра статистики и здоровья США в период 2001-2002 года 3566 мужчин от 20 лет и старше частота ЭД нарастала с возрастом и достигала уже 77,5% у лиц старше 75 лет (Saigal С.S. et al., 2006).
В то же время в соответствии с «Обзором 2006 года» ВОЗ население мира увеличится на 2,5 миллиарда человек в течение следующих 43 лет и вырастет с нынешних 6,7 миллиарда человек до 9,2 миллиарда человек в 2050 году. При этом по данным ВОЗ в период с 2005 года по 2050 год половина прироста численности населения в мире будет являться результатом роста численности населения в возрасте старше 60 лет. Кроме того, в более развитых регионах, население в возрасте старше 60 лет увеличится практически в два раза (с 245 миллионов человек в 2005 году до 406 миллионов в 2050 году).
Несмотря на наличие значительного количества современных препаратов для лечения ЭД, в том числе ингибиторов 5-ФДЭ, препаратов тестостерона, вазоактивных средств, интракавернозных и интрауретральных препаратов и резкое увеличение выписываемых рецептов на данные препараты до 10 раз, тем не менее, до 40% больных ЭД в США вследствие неэффективности медикаментозной терапии или из-за связанных с ней побочных эффектов, нуждаются в пенильном протезировании (Garber B.B., 2008). При этом только за первую декаду ХХI века число имплантаций пенильных протезов в США выросло от 17540 в 2000 до 22420 в 2009 году (Montague D.K., 2011).
Притом, что распространенность ЭД отчетливо вырастает с возрастом, главными факторами риска ЭД до сих пор принято считать заболевания сердечнососудистой системы, в т.ч. ГБ, ИБС, а также диабет и курение. Патогенетические причины ЭД, соответственно обычно классифицируют как васкулогенные, нейрогенные и гормональные (Мазо Е.Б., 2008; Kandeel F.R. et al., 2001). При этом
васкулогенными механизмами объясняют 72% случаев ЭД, нейрогенными 12% и до 20% гормональными причинами (Morales A., Lunenfeld B., 2002; Araujo A.B. et al., 2004 ).
Таким образом, с одной стороны различные патогенетические механизмы развития ЭД являются предметом изучения нескольких медицинских дисциплин в том числе урологии, кардиологии, эндокринологии и психоневрологии, что свидетельствует о сложности и многогранности изучаемой проблемы, а с другой стороны, недостаточно принимается во внимание связь данной клинической проблемы с процессами старения.
Степень разработанности темы исследования
Известно, что ряд заболеваний эпидемиологически тесно связан с возрастом (Brody J.A., Grant M.D., 2001; Rose A.et al., 2008; Appt S.E. EthunK.E., 2010). Согласно элевационной теории старения В.М.Дильмана (1987) главные неинфекционные болезни, такие как атеросклероз и его последствия, гипертоническая болезнь, ожирение, сахарный диабет и другие, закономерно возникают в процессе старения в результате феномена «дрейфа гомеостаза». Притом, что частота ЭД также значимо нарастает с увеличением возраста, в доступной литературе отсутствуют исследования, посвященные изучению патофизиологических механизмов развития ЭД, как возможного возраст-ассоциированного заболевания, закономерно развивающегося в процессе старения.
Одним из патогенетических механизмов, вызывающих развитие возраст-ассоциированной ЭД, предполагают развивающийся в процессе старения возрастной андрогенный дефицит (ВАД) ( Kaufman J. M., Vermeulen A., 2005). В то же время, ВАД протекает с различной степенью тяжести, более того клинически, в том числе в виде ЭД, проявляется не у всех стареющих мужчин ((Tajar А. et al., 2010; Wu F. et al., 2010). Так в Бостонском исследовании у 47,6% обследованных низкий уровень тестостерона в крови не сопровождался клиническими симптомами и, напротив, у значительного числа лиц симтомы ВАД наблюдались при нормальных значениях тестостерона крови (Araujo A.B. a et al., 2007). Аналогичные данные представили и другие авторы (Khler T.S. et al., 2008; Rabijewski M. et al., 2012). Таким образом, уровень в крови Тест сам по себе, является существенным, но не достаточным фактором развития ЭД (El-Sakka A.I., 2013; Isidori A.M. et al., 2013). Более того компенсация возрастного андрогенного дефицита в позднем онтогенезе, способна увеличивать риск смертности через увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, удвоение риска острого инфаркта миокарда в первые 3 месяца лечения (Basaria S. et al., 2010;Vigen R. et al., 2013; Xu L. et al., 2013; Finkle W.D. et al., 2014).
Потому предполагалось целесообразным рассмотреть также особенности гонадостата у лиц с ЭД и ВАД в позднем онтогенезе.
Известно, что в реализации феномена тумесценции ведущую роль играет вегетативная регуляция, как парасимпатическая, так и симпатическая (Мазо Е.Б., 2008; Вагнер Г., 1988; Giuliano F., 1995, Rampin O., 2004; Yang C.C., Jiang K., 2009). В то же время в печати отсутствуют работы по исследованию инструментальных методов, способных оценивать вегетативный баланс у данной категории больных. Представляется чрезвычайно важным изучить возможности данного подхода к проблеме.
В печати имеются единичные работы, касающиеся оценки периферического эффекта на органы-мишени тестостерона при андрологической патологии (Варапетов Б.А., 1975; Шанава В.А., 1986). Работы, посвященные собственно анализу взаимосвязей периферической андрогенной насыщенности и ЭД в доступной печати отсутствуют.
До сих пор отсутствуют исследования, в которых комплексно были бы проанализированы как гуморальные, так и нервные, а также антропометрические, онтогенетические, и клеточные факторы и механизмы, принимающие участие в формировании ЭД у лиц в позднем онтогенезе.
Все это и определило постановку цели и задач настоящего исследования.
Цель исследования
Изучить патофизиологические особенности эректильной дисфункции у пациентов в позднем онтогенезе для разработки прогностической математической модели.
Задачи исследования:
-
Исследовать патогенетическую роль возрастного андрогенного дефицита в развитии эректильной дисфункции у мужчин в позднем онтогенезе.
-
Изучить патофизиологические механизмы возрастной эректильной дисфункции, сочетанной с возраст-ассоциированными заболеваниями.
-
Изучить возможность оценки вегетативного баланса методом кардиоритмографии в развитии эректильной дисфункции у мужчин в позднем онтогенезе.
-
Изучить роль тканевых проявлений возрастного андрогенного дефицита в патогенетических механизмах формирования возрастной эректильной дисфункции.
-
Изучить распространенность различных форм эректильной дисфункции у амбулаторных пациентов урологического профиля.
6. Разработать прогностическую математическую модель развития эректильной
дисфункции у мужчин в позднем онтогенезе.
Научная новизна
Впервые продемонстрированы реципрокные закономерности между
содержанием в крови Тест, ЛГ и объема тестикул у лиц со слабым ВАД и ЭД в позднем онтогненезе и у лиц с выраженным ВАД, у которых эти связи не определяются.
Впервые показано, что гонадостат у больных ЭД и ВАД отличается
неустойчивостью особенно в критические периоды онтогенеза. У больных
возрастной ЭД выявлено выраженное подавление активности парасимпатических
влияний и активация симпатических. Обнаружено, что антропометрические
показатели, характеризующие силу половой констиуции, демонстрируют тесную взаимосвязь с выраженностью парасимпатического тонуса.
Впервые показано, что эффективная тканевая андрогенная насыщенность тесно ассоциирована с онтогенетической устойчивостью гонадостата и минимальными сексологическими нарушениями.
Впервые изучена эпидемиологическая структура заболеваемости эректильной дисфункции в позднем онтогенезе в петербургской популяции. Показана тесная ассоциация латентной формы эректильной дисфункции и частоты случаев гиперплазии предстательной железы.
Теоретическая и практическая значимость работы
Полученные результаты исследования углубляют и расширяют
существующие представления о патогенетических механизмах формирования эректильной дисфункции в позднем онтогенезе, их взаимосвязях с процессом старения и его морбидными проявлениями.
Полученные данные имеют принципиальное значение для понимания
механизмов регуляции эректильной функции у лиц в позднем онтогенезе с
различной скоростью старения, выраженностью возрастного андрогенного
дефицита, различной урологической и соматической патологией, различной
степенью выраженности вегетативного дисбаланса и вносят существенный вклад в
фундаментальные знания физиологии, патофизиологии, урологии и
эндокринологии.
Определена оригинальная градация возрастного андрогенного дефицита,
позволяющая предполагать различные патогенетические механизмы эректильной
дисфункции и соответствующим образом корректировать лечебно-
диагностические мероприятия.
Доказана возможность использования метода кардиоритмографии для исследования вегетативного баланса у больных возрастной эректильной дисфункцией и для решения вопроса его коррекции.
Выявлена диагностическая ценность методов изучения периферической андрогенной насыщенности посредством изучения секрета предстательной железы и эпителия ладьевидной ямки для оценки гонадостата и силы половой конституции у больных возрастной эректильной дисфункцией.
Выявлены эпидемиологически различные формы возрастной эректильной дисфункции, что позволит целенаправленно проводить скрининг данного заболевания в группе пациентов пожилого и старческого возраста.
Разаработанная математическая прогностическая модель позволяет проводить незатратный (в виде опроса и одного лабораторного исследования), быстрый и
точный скрининг эректильной дисфункции у амбулаторных урологических
пациентов в позднем онтогенезе.
Методология и методы исследования
Данная работа базируется на принципе комплексного методологического подхода к изучению патофизиологических механизмов эректильной дисфункции у мужчин в позднем онтогенезе, основанном на анализе диалектического единства, патофизиологических и клинических характеристик урологических пациентов андрологического профиля. Основу исследования составила методология научного познания с последовательным использованием доказательств. Использованы как общенаучные методы, в т.ч. ретроспективный анализ, сравнительно сопоставительный метод, так и частно-научные методы, в т.ч. клинический, лабораторный, инструментальный и математико-статистический.
Предпосылкой данного научно-теоретического исследования явилось недостаточно разработанный этиопатогенез развития ЭД в позднем онтогенезе, который проявляется недостаточной эффективностью терапии данной категории больных. Концептуальной теоретической основой послужила теория В.М. Дильмана (1987) «четыре модели медицины», в которой описан элевационный механизм старения и патогенез связанных с ним болезней. В работе применен адекватный поставленным задачам тип исследования - поперечное одномоментное исследование случай-контроль патофизиологических особенностей ЭД у лиц в позднем онтогенезе с ВАД в сравнении с данными, полученными при обследовании больных в позднем онтогенезе с ВАД без ЭД.
В рамках исследования обследовано согласно специальному протоколу 123 пациента в позднем онтогенезе, в том числе 98 пациентов больных ЭД по критериям Европейской ассоциации урологии (Wespes E. et al., 2006), а также 25 пациентов контрольной группы, аналогичного возраста без ЭД.
Использовались следующие методы: анамнестические, в т.ч. протокол
пациента с ЭД, анкеты МИЭФ-5, МИЭФ-15, шкалы АМS, IPSS и QoL,
общеклинические, антропометрические, биохимические, гематологические,
сатурационные методы гормонального анализа, неврологические,
визуализирующие (УЗИ органов мошонки и предстательной железы), комплексные методы (определения биологического возраста), цитологические (определение степени андрогенной насыщенности) и инструментальные методы (кардиоритмография).
I-й эмпирический этап исследования
Обследование больных с заболеваниями мужских половых органов
за период 2008-2012 гг.
Явная форма ЭД
' Выявленные с ЭД '
[МИЭФ-5 20, AMS 17 баллов]
Латентная форма ЭД
П-й эмпирический этап исследования
ґ Основная группа (п= 98 чел.) [МИЭФ-5 20; AMS 17 баллов]
Контрольная группа (п= 25) [МИЭФ-5 > 20; AMS 17 баллов]
Рис.1.Дизайн исследования
Математическая обработка данных проведена методами статистического анализа при помощи стандартных пакетов программ «Statistica 7.0», в том числе методом описательной статистики, оценкой различий по t-критерию Стьюдента, а также непараметрическими методами (х2, критерия Фишера, Манна-Уитни, критерия Вилкоксона, критерия Фридмана) и различными методами многофакторного анализа. За достоверность различий принимали значение р<0,05.
Положения, выносимые на защиту:
1. Выраженность возрастного андрогенного дефицита у больных ЭД старшей
возрастной группы определяет степень дисфункции гонадостата, который, в свою
очередь, отличается высокой неустойчивостью у данной категории больных в
критические периоды онтогенеза. Эректильная дисфункция в позднем онтогенезе
проявляется преимущественно в латентной форме и тесно связана с увеличением
возраста и возраст-ассоциированными заболеваниями мужской половой сферы.
2. Эректильная дисфункция, сочетанная с возраст-ассоциированнными
заболеваниями у лиц в позднем онтогенезе отличается слабыми
геропоротективными характеристиками, онтогенетической дисфункцией
гонадостата и онтогенетически более слабой половой конституцией. Также
эректильная дисфункция в позднем онтогенезе характеризуется вегетативным
дисбалансом, взаимосвязанным с антропометрическими характеристиками гонадостата.
3. Периферическая андрогенная насыщенность у лиц с эректильной дисфункцией в позднем онтогенезе тесно ассоциирована с функционированием гонадостата и эректильной функцией и отражает как состояние центральной андрогенной насыщенности, так и геропротективный потенциал у лиц в позднем онтогенезе.
Степень достоверности и апробация результатов
Диссертационная работа выполнена согласно плану основных научных работ Военно-медицинской академии в рамках подготовки научно-педагогических кадров и прикрепления автора в качестве соискателя ученой степени кандидата наук к кафедре факультетской терапии приказом начальника Военно-медицинской кадемии №164 от 2 апреля 2012 года.
В рамках проведенного исследования обследовано согласно специальному протоколу 123 пациента в позднем онтогенезе, в том числе 98 пациентов больных ЭД по критериям Европейской ассоциации урологии (Wespes E. et al., 2006), а также 25 пациентов аналогичного возраста без ЭД.
Статистический анализ проведен при помощи пакета прикладных статистических программ «Statistica 7.0». После проверки показателей на соответствие требованиям нормальности выполнялась проверка статистических гипотез на основе t–критерия Стьюдента, в других случаях проводился анализ статистических гипотез на основе непараметрических методов, также применялись различные виды многофакторного анализа. Достоверность различий оценивали по критерию Стьюдента (t) и величины вероятности (p). За достоверность различий принимали значение p<0,05, вероятность различий составляла 95% и более.
По теме диссертации опубликованы: 12 работ, в том числе 2 статьи в изданиях Рекомендуемых ВАК.
Основные результаты исследования доложены и обсуждены на Пленумах
Российского общества урологов, российских и международных, конференциях и
конгрессах в 2008-2013 годах: IV научно-практической геронтологической
конференции с международным участием "Пушковские чтения" ( Санкт-
Петербург 2008), Российской научно-практической конференции
"Терапевтические проблемы пожилого человека" ( Санкт-Петербург, 2008),
Международном Конгрессе по андрологии (Сочи, 2009) Научно-практической
конференции с международным участием "Актуальные проблемы геронтологии и
гериатрии" (Санкт-Петербург, 2011), VIII конгрессе " Мужское здоровье" с
международным участием (Ереван, 2012), VI Всероссийском диабетологическом
конгрессе "Сахарный диабет в XXI веке- время объединения усилий" (Москва,
2013), VI съезде ревматологов России (Москва, 2013), IX конгрессе " Мужское
здоровье" (Санкт-Петербург, 2013).
Материалы диссертации доложены и обсуждены на межкафедральном
совещании кафедр факультетской терапии и кафедры патологической физиологии Военно-медицинской академии им.С.М. Кирова (26.12.2013г.).
Личный вклад автора
Личный вклад автора в получении результатов, выносимых на защиту, является определяющим. Автор принимал непосредственное участие в планировании исследования, определении цели и задач, выборе необходимых методов для их решения. Автор принимал непосредственное участие в выполнении основного объема исследований, изложенных в диссертационной работе, в том числе с использованием клинических, лабораторных и инструментальных методов, а также анализе, статистической обработке, интерпретации полученных данных и оформлении результатов в виде публикаций и научных докладов.
Структура и объем диссертации
Материалы диссертационного исследования представлены на 198 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа содержит 3 рисунка и 36 таблиц. Список литературы включает 58 отечественных и 271 иностранных авторов.
Эпидемиология эректильной дисфункции
В 1995 году в мире насчитывалось более 152 миллионов лиц с ЭД, по математическим расчетам к 2025 году эта цифра достигнет 322 миллионов человек (Ayta I.A.,et al., 1999). Более того, в более молодых поколениях (18-29 лет) нарастают проблемы связанные с начальными фазами копулятивного акта, а именно утратой либидо и потерей удовлетворенности сексом (Laumann Е.О., 1999).
В России распространенность ЭД также весьма велика. Так по данным Российского эпидемиологического исследования, в котором было анкетировано 1225 человек, ЭД тяжелой степени была выявлена у 12% опрошенных, а всего в 89,9% случаев присутствовала та или иная степень ЭД (Пушкарь Д.ІО. с соавт., 2012).
С другой стороны распространенность ЭД тесно ассоциирована с возрастом. Так по данным Массачусетского исследования (Massachusetts Male Aging Study) ЭД наблюдалась в 5% случаев у 40-летных мужчин и в 15% случаев у 70-летних мужчин (Feldman Н.А. et al., 1994.) Причем по результатам национального обследования здоровья под руководством Национального центра статистики и здоровья США проведенного в период 2001-2002 года с участием 3566 мужчин от 20 лет и старше, частота ЭД нарастала с возрастом и достигала уже 77,5% у лиц старше 75 лет (Saigal C.S. et al., 2006).
Существенно, что авторами не приводится паралелльные данные о распространенности явной и латентно форм ЭД в изученных популяциях, что затрудняет клиническую и патофизиологическую интерпретацию полученных данных.
Комплекс проявлений наблюдающихся у мужчины в процессе совокупления в сексологии называют копулятивным циклом (Васильченко Г.С., 1990). В него включают специфические сексуальные проявления функционального регистра, в т.ч. либидо, эрекцию, эякуляцию, оргазм, так и парциальные феномены, в т.ч. генитальные (эрекция полового члена, выделение 2-3 капель мукоидного секрета купферовой железы, подтягивание мошонки, подъем тестикул, увеличение их объема и разворот на 30, мышечные сокращения семявыносящих путей и уретры, детумесценция) и экстрагенитальные (эрекция грудных сосков, «половое покраснение» кожи туловища, непроизвольные спазматические сокращения отдельных мышечных групп лица, туловища, конечностей и ректального сфинктера, изменение ритма и глубины дыхания, тахикардия, подъем артериального давления, гипергидроз) (Masters W.H., Jonson V.E., 1966).
Копулятивный цикл мужчины делят на 6 стадий (Васильченко Г.С., 1990). Первая стадия - состояние предварительной нейро-гуморальной активности, является исходным уровнем мужчины и означает исходную, возникушую в пубертате сексуальную напряженность, которая субьективно воспринимается как состояние физиологического комфорта. Вторая стадия цикла - психическая стадия, при которой возникает половая доминанта в виде осознания полового желания направленного на конкретный сексуальный объект. В эту стадию нарастает нервное возбуждение, которое приводит к третьей стадии -эрекционнои. Если затем возникает интроитус, то возникает копулятивная или фрикционная стадия, заканчивающаяся эякуляторной стадией. После чего наблюдается спад нервного возбуждения и наступает заключительная рефрактерная стадия цикла. Считается, что основным физиологическим фактором определяющим очередность наступления стадий копулятивного цикла, является высота порогов взаимодействующих нервных центров. Так эрекционная стадия предваряет эякуляторную потому, что порог возбудимости центра эрекции ниже порога возбудимости центра эякуляции.
Для анализа копулятивного цикла выделяют четыре функциональных комплекса, последовательно участвующие в развертывании его стадий (Васильченко Г.С., 1990):
1. Нейрогуморальная составляющая - связана с деятельностью глубоких структур мозга и всей системы эндокринных желез, обеспечивает выраженность полового влечения и возбудимость отделов нервной системы, участвующих в регуляции половой деятельности.
2. Психическая составляющая - связана с деятельностью коры головного мозга, что определяет направленность полового влечения, способствует возникновению эрекции до момента интроитуса и обеспечивает индивидуальные поведенческие реакции.
3. Эрекционная составляющая - связана с активацией спинальных центров эрекции с их экстраспинальными отделами и сосудистой реакцией полового члена.
4. Эякуляторная составляющая - основана на интегральной работе структурных элементов данного функционального комплекса, начиная от нервного аппарата предстательной железы до парацентральных долек коры головного мозга.
Для понимания физиологии копулятивного цикла имеет принципиальное значение понимание роли андрогенных гормонов в этом процессе. При том, что тестостерон имеет базовое значение для осуществлении этого цикла, связь тестостеронемии с ЭФ не столь прямая, как могло бы показаться. Так при раннем евнухоидизме (до пубертата) низкий уровень нейрогуморальной составляющей не позволяет развиться психической составляющей, вследствие чего на фоне практически отсутствующего либидо, отмечается только рефлекторная эрекция, за счет действия сохранных спинальных центров эрекции. Напротив, при поздней кастрации мужчин, имевших опыт половой жизни, отмечается компенсация нейрогуморальной недостаточности путем повышенной активности условнорефлекторных половых реакций коры головного мозга. В этом случае, копулятивные эрекции значительно превышают по мощности спонтанные, за счет реализации мобилизованных психических механизмов пациента. Так, в частности, описан классический случай, когда взрослый женатый мужчина после кастрации в связи с травмой яичек в течение пяти лет продолжал жить половой жизнью и только затем его либидо и потенция стали исчезать (Старкова Н.Т., 1973).
Таким образом, эрекционная составляющая является одной из четырех функциональных комплексов участвующих в работе копулятивного цикла, и существующей в строго определенном контексте других трех составляющих цикла, в том числе в контексте онтогенеза и онтогенетических изменений гонадостата.
Клиническая характеристика больных
Все пациенты прошли общеклиническое обследование с заполнением специализированного протокола, который включал в себя: медико-социальный блок в том числе тип образования, наличие и вид профессиональной вредности, наличие и тип социальных контактов; клинический блок, в том числе, определение биологического возраста, сбор фамильного анамнеза, морбидного анамнеза, определение антропометрических данных (ИМТ, трохантерного индекса, окружности талии); андрологический раздел включающий в себя сбор андрологического анамнеза, обследование гонад, ректального исследования предстательной железы и оценку волосяного покрова, а также определение шкалы AMS и анкеты МИЭФ-5 и МИЭФ-15.
Морбидный анамнез анализировался с помощью вычисления коморбидного индекса путем подсчета общего числа заболеваний у конкретного пациента. Отдельно анализировались возраст-ассоциированные заболевания, под которыми понимали заболевания, закономерно развивающиеся в процессе старения, согласно элевационной теории старения Дильмана (Дильман В.М., 1987). Куда были включены так называемые главные неинфекционные болезни, в частности в нашем исследовании это были следующие заболевания: ИБС, СД2, ГБ, паркинсонизм, ХНМК, иммуно-опосредованные артриты, рак толстой кишки). Общесоматическими заболеваниями считались заболевания не связанные этиопатогенетически с процессами старения и возникающие по генетической, аккумуляционной и экологической модели медицины, куда вошли заболевания обследованных больных, в том числе, мочекаменная болезнь, остеохондроз, остеоартроз, геморрой, тромбофлебит, цирроз печени, хр. гепатит, желчно-каменная болезнь, язвенная болезнь желудка и хронический пиелонефрит.
Фамильный анамнез включал в себя сбор информации о наличии долгожителей в семье (наличие лиц 1 и 2 линии родства, проживших более 90 лет ) и наследуемых заболеваний у родственников 1 и 2 линии родства, под которыми понимали соматические заболевания с высоким риском инвалидизации и смертности, а также и с высокой степени вероятностью наследования, такие как СД2, ИБС, ГБ, рак, системные и органоспецифические аутоиммунные заболевания.
Оценка ожирения проводилась посредством рутинных методов и вычислялась как индекс массы тела (ИМТ) с помощью формулы Кетле: ИМТ= вес (кг) / рост2 (м ) Наличие ожирения верифицировали по классификации ВОЗ (1997) при ИМТ 30 кг/м2. Окружность талии определяли путем измерения на середине расстояния между нижним краем грудной клетки и гребнем подвздошной кости в положении стоя, при этом мерную ленту держали строго горизонтально. Основным критерием метаболического синдрома является окружность талии у мужчин белой расы 94 см, и дополнительными критериями считали наличие АГ - АД 140/90 мм рт.ст., повышение уровня ТГ 1,7 ммоль/л,снижение концентрации ХС ЛВП 1,0 ммоль/л у мужчин; 1,2 ммоль/л у женщин, повышение содержания ХС ЛНП 3,0 ммоль/л, наличие гипергликемии натощак — глюкоза в плазме крови натощак 6,1 ммоль/л, наличие нарушенной толерантности к глюкозе - глюкоза в плазме крови через 2 часа после ПТГ в пределах 7,8 и 11,1 ммоль/л. Наличие у пациента основного критерия и 2 из дополнительных критериев служило основанием для диагностики МетС (Рекомендации ВНОК: [22] 2007 )
Трохантерный индекс (ТрИ) определялся как расчетный коэффициент отношения высоты тела к длине ноги от площади опоры до большого вертела, определяющий конституционно-эволютивный тип (КЭТ) пациента. Гипоэволютивным КЭТ считали при значении ТрИ менее 1,92, нормоэволютивным КЭТ считали при значениях ТИ от 1,92 до 1,98 и гиперэволютивным КЭТ при значении ТрИ более 1,98 (Штефко В.Г., 1929; Васильченко Г.С. с соавт., 1990).
При сборе андрологического анамнеза оценивались онтогенетические параметры, в т.ч. возраст спемархе, возраст конца гиперсексуальности, возраст утраты утренних эрекций, наличие в анамнезе ювенильной гинекомастии, наличие климактерического синдрома, а также сексологические характеристики, не вошедшие в опросники AMS и МИЭФ-5, такие как возраст начала половой жизни и возраст окончания поллюций в браке.
Половое лобковое оволосение оценивали по шкале Таннера (Жуковский М.А., 1989), адаптированной для нашего исследования: I ст. Оволосение по взрослому типу, но занимает меньшее пространство; Пет. Оволосение соответствует взрослому мужчине; Шст. Оволосение распространяется по средней линии живота вверх до пупка; IVCT. Гипертрихоз. Рост волос на волосистой части головы оценивался визуально согласно модифицированной шкале Гамильтона (Hamilton J.B., 1951), в которой учитывались височно-теменные, затылочные и смешанные типы облысения, выраженность которой оценивалась в баллах от 1 до 3-х.
Размеры тестикул, в том числе длину и ширину определяли с помощью орхидометра Седжера в условиях теплого помещения с последующим расчетом объема по стандартной волюметрической шкале (Dalzell USA Medical Systems). Должный объем тестикул у взрослых мужчин считали как 19,5±4,7 мл (Jockenhovel F„ Schubert М., 2004).
Пальцевое ректальное исследование предстательной железы проводили в коленно-локтевом положении с оценкой размера консистенции и наличия очагов уплотнения.
Для оценки ВАД использовали стандартную международную анкету -опросник AMS (Aging Male Symptoms) предложенную и валидизированную (Heinemann L.A.J, et al., 1999, 2001, 2003), содержащие в себе 17 вопросов с оценкой каждого из них по пятибальной шкале самим пациентом под контролем врача. Анализ опросника AMS проводился по суммарной оценке баллов, определяющем клинику возрастного андрогенного дефицита: 17-26 баллов - ВАД не выражен, 27-36 баллов - слабо выражен, 37-49 баллов - средне выражен и более 50 баллов резко выражен.
Отдельно анализировались подшкалы в том числе психологическая, соматическая и сексологическая (Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006). Оценка эректильной функции проводилась с помощью анкеты МИЭФ-5 и МИЭФ-15 , предложенную и валидизированную ранее ( Rosen R. С. et al., 1997, 2002; Cappelleri J.C. et al., 1999). Данные опросники представляют из себя анкету, которую пациент заполняет самостоятельно с помощью врача. Анкета МИЭФ-5 содержит 5 вопросов, каждый вопрос имеет 5 ответов, оцениваемых по 5- бальной шкале. Оценка степени ЭД проводилась с учетом следующих градаций: более 20 баллов ЭД отсутствует, легкая ЭД при значениях 16-20 баллы, умеренная ЭД при уровне от 11 до 15 баллов, тяжелая ЭД при значениях от 5 до 10 баллов и значения ниже 5 расценивались как крайне тяжелая ЭД (Дедов И.И., 2006). МИЭФ-15, кроме оценки ЭФ также содержит вопросы, оценивающие следующие домены: оргазм (вопросы 9,10), сексуальное желание (вопросы 11,12), удовлетворение от полового акта (вопросы 6,7,8) и общее сексуальное удовлетворение (вопросы 13,14).
Формы ЭД классифицировали как явную при активном обращении пациента с жалобами на данную проблему, и как латентную, которую активно выявляли у урологических больных с заболеваниями мужских половых органов при помощи анкеты МИЭФ-5 и МИЭФ-15.
Для определения наличия и выраженности симптомов нижних мочевых путей (СНМП) использовался опросник IPSS/QL, который заполнялся пациентом с СНМП. Подшкала IPSS (International Prostatic Symptoms Score) состоит из 7 вопросов, на которые отвечает сам пациент. Вопросы оцениваются по 5 бальной шкале. Баллы ответов суммируются и имеют следующую оценку: 0-7 баллов - легкие СНМП, 8-19 баллов - умеренные СНМП, более и равно 20-ти баллам - выраженные СНМП. Подшкала QL состоит из 1 вопроса, на который отвечает сам пациент, и оцениваются по 6 бальной шкале. Пациенты с оценкой 4 и более баллов расценивались как пациенты с выраженным снижением уровня качества жизни, вследствие наличия СНМП.
Особенности влияния возраст-ассоциированных и соматических заболеваний на эректильную функцию у мужчин в позднем онтогенезе
Таким образом, неврологические расстройства центрального и периферического отделов нервной системы были тесны ассоциированы с величиной индекса ЭД в группах с ВАД низкой градации, и напротив, в группах с выраженным ВАД частота утраченных рефлексов существенно нарастала, а корреляционная связь с ЭД исчезала.
Уровень общего Тест в крови во всех группах был близок к пороговым значениям гипогонадизма, особенно в 4-й группе с резко выраженным ВАД (12,3 ± 0,98 нмоль/л). Корреляция во всей выборке больных ЭД уровня общего Тест в крови и величины ВАД по шкале AMS показал наличие слабой обратной недостоверной связи (rs=-0,15, ns). Ранее и другие авторы сообщали об отсутствии строгой корреляции между выраженностью ВАД и тестостеронемией у больных ЭД на фоне возрастного гипогонадизма (Kang J., 2011).
Существенно, что, несмотря на различия в величине фактического возраста, различия в уровне общего Тест в крови между стратифицированными по уровню ВАД группами отсутствовали. Корреляционный анализ во всей выборке больных ЭД величины фактического возраста и уровня общего Тест в крови таюке показал отсутствие каких-либо связей (rs=+0,06, ns), внутри групп данный коэффициент также стремился к нулю (rs 0,l, ns). Таким образом, известное закономерное возрастное снижение уровня Тест в крови у мужчин (андропауза), в нашей когорте обследованных больных ЭД отсутствовало и уровень Тест был обусловлен иными факторами (Vermeulen А., 1993; Kaufman J. М, Vermeulen А., 2005; Kevorkian R., 2007).
Корреляции уровня общего Тест в крови и индекса ЭД во всех группах были позитивными и во 2-й группе эта связь была наиболее демонстративна (rs=+0,49, р 0,05). Данные закономерности ранее находили и другие авторы, которые подчеркивали значение Тест для нормальной физиологии ЭФ (Morales Heaton J.P., 2003; Yassin A.A. et al., 2008; Hwang T.I.S., Lin Y.C., 2008).
Характерно, что в нашей когорте во всех группах практически отсутствовала корреляция содержания в крови общего Тест и выраженности либидо (или его снижения) (rs -0,l,ns). По-видимому, сообщения других авторов, о тесной связи тестостеронемии и выраженности либидо, и, в частности, увеличение либидо при ГЗТ тестостероном, не так однозначны и наши пациенты в периоде позднего онтогенеза не имеют таких прямых взаимосвязей (Bassil N.et al., 2009). С другой стороны наиболее убедительные факты значительного увеличения либидо на фоне ГЗТ Тест наблюдали при весьма длительном (2-х летнем) лечении пожилых пациентов с ЭД, что также свидетельствует о наличии в позднем онтогенезе других более опосредованных взаимосвязей тестостеронемии и либидо (Hajjar R.R. et al., 1997). Выше мы указывали на обнаруженные нами связи выраженности расстройства либидо и величины возраста (см.выше).
Что же касается снижения числа утренних эрекций, то корреляция уровня в крови общего Тест и данного показателя во всех группах ожидаемо носила негативный характер, но ослаблялась по мере увеличения выраженности андрогенодефицита и наиболее была сильной у лиц с ВАД низкой градации (rs=-0,54 и rs=-0,48 в 1-й и 2-й группах соответственно, р 0,05).
Содержание в крови свТест достоверно между группами не отличалось. Обращает на себя внимание тот факт, что уровень свТест в крови у больных ЭД был несколько ниже, чем в контрольной группе. В целом в когорте лиц с ЭД корреляция содержания в крови свТест и индекса ЭД носила сильный позитивный характер (rs=+0,64, р 0,05). О закономерности данных патогенетических взаимосвязей мы писали выше.
В целом в когорте лиц с ЭД корреляция уровня в крови общего Тест и ЛГ носила прямой характер (rs=+0,29, ns) и была наиболее выраженной в 1-й группе с невыраженным ВАД (rs=+0,61, p 0,05) и практически нивелировалась в 4-й группе с резко выраженным ВАД (rs=+0,09, ns).
Корреляция уровня в крови общего Тест и величины объема тестикул ожидаемо носила позитивный характер и в целом в когорте составляла rs=+0,24 (р 0,05). Наиболее сильный характер эта связь носила в группах со слабовыраженным ВАД (rs=+0,67 и rs=+0,53 в 1-й и 2-й группе соответственно, р 0,05), а в группах с выраженным ВАД эта связь становилась слабой и недостоверной. Таким образом, нормальные физиологические закономерности, а именно тесное соотношение тестостерона, ЛГ и объема тестикул определялись только в группах с ВАД низкой градации, а в группах с выраженным ВАД эти связи утрачивались, что позволяло предположить существование иных патогенетических механизмов при формировании ЭД у этих лиц.
Содержание в крови ЛГ было несколько выше в группах ВАД низкой градации. Корреляционный анализ показал отсутствие значимых связей уровня в крови ЛГ и выраженности ЭД (rs +0,l,ns). Отсутствовали и выраженные различия между группами по величине коэффициента Тест/ЛГ.
Уровень в крови ССГ был существенно выше в группах низкой градации ВАД. Корреляционный анализ показал ожидаемые закономерности. Так во всей когорте лиц с ЭД уровень в крови ССГ достоверно негативно коррелировал с дисметаболическими показателями, такими как МетС, ОкрТ и ИМТ (rs=-0,65, rs=-0,23, rs=-0,24, р 0,05, соответственно). В научной литературе неоднократно сообщалось о депрессивном действии на уровень в крови ССГ ожирения и МетС (Nestler J.E.et al., 1991; Peter A.et al., 2010; Le T.N., 2012).
Математическое моделирование оценки риска развития эректильной дисфункции в позднем онтогенезе
Среди заболеваний мужских половых органов хронический простатит в стадии ремиссии продемонстрировал наиболее высокую распространенность явной формы ЭД, в то же время латентная форма ЭД наиболее часто наблюдалась на фоне ГПЖ и ее распространенность нарастала с увеличением возраста.
Данные наблюдения имеют принципиальное практическое значение, так как выделение групп риска, а это по нашим данным лица старшей возрастной группы с ГПЖ, у которых возможно наиболее частое выявление латентных форм ЭД с помощью МИЭФ, позволяет выявить неартикулированное и неосознаваемое расстройство, по существу, страдание пациента, доступное коррекции методами современной медицины.
Теоретическим результатом данного фрагмента исследования явилось понимание тесной связи с процессом старения латентной формы ЭД, в том числе с календарным возрастом и возраст-ассоциированными заболеваниями (ГПЖ).
Учитывая важную роль возрастного андрогенного дефицита в реализации физиологических механизмов пенильной эрекции нами были проанализированы особенности больных в различной степенью ВАД и их связь с ЭД.
Для групп ВАД высокой градации (группы 3 и 4, т.е. ВАД 37 баллов по шкале AMS) характерно наличие признаков МетС (по величинам ИМТ, ОкрТ и числу патологических форм живота). Более того, абдоминальное ожирение у лиц с выраженным ВАД по нашим данным предрасполагает к онтогенетически более быстрому развитию ЭД. В 4-й группе с наиболее выраженным ВАД было выявлено как максимальное число лиц с ускоренным старением - 73,68%, так и определялись наиболее скомпрометированные онтогенетические показатели сексуальной функции (наиболее ранний возраст прекращения поллюций в браке, наиболее ранний период конца гиперсексуальности и наиболее ранний возраст прекращения утренних эрекций, а также наиболее сниженное либидо и число утренних эрекций), которые определяли снижение ЭФ. В этой же группе имелась наиболее тесная прямая корреляция величины ВАД, полученного с помощью шкалы AMS и величины ЭД, оцененной шкалой МИЭФ-5. Влияние особенностей пубертата особенно заметно было по наименьшим значениям ТрИ и его корреляции с индексом ЭД в группах с выраженным ВАД. У лиц с выраженным ВАД также наблюдалось выраженное снижение числа утренних эрекций, которое в свою очередь достоверно коррелировало с нарушением ЭФ. Существенное снижение частоты положительных перинеальных рефлексов в группах с выраженным ВАД, сочеталось с утратой корреляции данных рефлексов с ЭД.
Группа с невыраженным ВАД (1-я группа) имела четкие связи индекса ЭД с показателями первичного здоровья, протективные с фамильным долгожительством и болезнь-провоцирующие с наследуемыми семейными заболеваниями и уровнем Тест в крови. Также в этой группе наблюдалась наиболее сильная связь числа утренних эрекций и уровня Тест в крови. Сила половой конституции проявляющаяся, в частности, в более длительном периоде поллюций при наступлении регулярной половой жизни, позитивно ассоциировалась с сохранностью ЭФ в позднем онтогенезе в этой группе больных.
Третья группа отличалась более бурным пубертатом, сопровождающимся более высокой частотой случаев ювенильной гинекомастии и значительно более поздним возрастом конца периода гиперсексуальности. В 3-й группе отмечался как наиболее высокий уровень ДГЭА-С в крови, несмотря на наибольшие значения паспортного возраста, так и максимальное число лиц с замедленным старением.
Более бурный пубертат у пациентов с ЭД в позднем онтогенезе, сопровождающийся развитием ювенильной (пубератной) гинекомастии, определял, по наши данным, более устойчивый гонадостат во взрослом периоде с точки зрения минимизации индукции гинекомастии. Притом, что в контрольной группе случаев гинекомастии во взрослом периоде не было зарегистировано ни одного, а число случаев ювенильной гинекомастии было демонстративно минимальным из всех обследованных групп. Представляется возможным сделать общий вывод о том, что система гонадостата у пациентов с ВАД и ЭД в позднем онтогенезе изначально более неустойчива, чем у сверстников без таковой.
Существенно, что во всех стратифицированных по выраженности андрогенодефицита группах больных ЭД наблюдалась четкая онтогенетическая зависимость продолжительности периода гиперсексуальности от уровня в крови тестостерона. И, в свою очередь, укорочение данного периода ассоциировалось с ухудшением ЭФ. Также для лиц с ВАД характерна утрата либидо в более молодом возрасте. Это особенно важно в свете нарастающих проблем сексуальной функции во всем мире, что проявляется эпидемиологической констатацией значительного числа половых расстройств у молодых мужчин в виде снижения или отстутствия либидо (Laumann Е.О., 1999).
Неврологические расстройства центрального и периферического отделов нервной системы в свою очередь были тесно ассоциированы с величиной индекса ЭД в группах ВАД низкой градации, а в группах с выраженным ВАД частота утраченных рефлексов существенно нарастала и корреляционная связь с ЭД исчезала.
Известное возрастное снижение уровня Тест в крови у мужчин именуемое «андропаузой», в обследованной когорте больных ЭД в позднем онтогенезе отсутствовало.
При этом существенно, что нормальные физиологические закономерности, а именно тесное соотношение тестостерона, ЛГ и объема тестикул определялись только в группах со слабым ВАД, а в группах с выраженным ВАД эти связи утрачивались, что позволило предположить существование иных патогенетических механизмов при формировании ЭД у этих лиц.
