Содержание к диссертации
Введение
Глава 1.0. Обзор литературы 12
1.1.Этиология атопического дерматита 12
1.2. Современные представления о патогенезе атопического дерматита 15
Глава 2.0. Материалы и методы исследования 28
2.1.Клиническая характеристика больных 28
2.2. Методы получения биологического материала 32
2.3. Исследование содержания цитокинов, эндотелина-1 и -дефензинов 33
2.4. Метод изучения внутриклеточных цитокинов на Т-хелперах 34
2.5. Изучение экспрессии Toll-рецепторов на моноцитах 35
2.6. Оборудование и аппаратура 35
2.7. Статистическая обработка результатов 35
Глава 3.0. Результаты собственных исследований 36
3.1.0.Концентрация цитокинов IL-1, IL-4, IL-8, IL-10, IL-17 в
сыворотке крови у подростков и взрослых с атопическим дерматитом.. 36
3.1.1. Сравнительный анализ концентрации IL-1, IL-4, IL-8, IL-10, IL 17 в периферической крови у подростков и взрослых с атопическим дерматитом 42
3.2.0. Уровень Т-хелперов, экспрессирующих IL-4 и IFN- у подростков и взрослых с атопическим дерматитом 46
3.2.1 Сравнительный анализ уровня Т-хелперов, экспрессирующих IL-4
и IFN- у подростков и взрослых с атопическим дерматитом 50
3.3.0. Концентрация эндотелина-1 у подростков и взрослых с
атопическим дерматитом 57
3.3.1. Сравнительный анализ уровня эндотелина-1 у подростков и взрослых с атопическим дерматитом 58
3.4.0.Концентрация а-дефензинов у подростков и взрослых с атопическим дерматитом 59
3.4.1. Сравнительный анализ уровня -дефензинов у пациентов в подростковом и взрослом периоде атопического дерматита 61
3.5.0. Уровень экспрессии TLR-2 и TLR-4 рецепторов моноцитами у подростков и взрослых с атопическим дерматитом 63
3.5.1. Сравнительный анализ уровня экспрессии TLR-2 и TLR-4
рецепторов моноцитами у подростков и взрослых с атопическим дерматитом 68
3.6.0. Уровень иммуноглобулинов у подростков и взрослых с атопическим дерматитом 77
Глава 4.0. Обсуждение полученных результатов 80
Выводы 91
Список использованной литературы
- Современные представления о патогенезе атопического дерматита
- Исследование содержания цитокинов, эндотелина-1 и -дефензинов
- Сравнительный анализ концентрации IL-1, IL-4, IL-8, IL-10, IL 17 в периферической крови у подростков и взрослых с атопическим дерматитом
- Сравнительный анализ уровня -дефензинов у пациентов в подростковом и взрослом периоде атопического дерматита
Современные представления о патогенезе атопического дерматита
Всеобщий интерес у исследователей к патогенезу атопического дерматита и роли иммунных нарушений в развитии данного патологического процесса возник еще в начале двадцатого века после введения К.А. Cooke и A.F. Coca термина «атопия». Он применялся для определения изменения реактивности у пациентов, страдающих крапивницей, аллергическими отеками, бронхиальной астмой. В переводе с греческого «атопия» означает странность и необычность [92]. Позднее F. Wise и M.B. Sulzberger ввели термин «атопический дерматит» для обозначения нейродермита или распространенного зуда с сопутствующей лихенификацией [132].
Впоследствии был использован термин «локализованный и диссеминированный нейродермит», который широко применялся в дерматологических сообществах ученых разных стран. Одни исследователи видели основу нарушений в патологии нейроэндокринной системы, другие придавали основное значение аллергической природе заболевания [41, 48, 143].
Всеобщее распространение учения об этиологии и патогенезе атопического дерматита было отражено во многих монографиях и специальных руководствах разных исследователей всего земного шара [9, 16, 31].
В семидесятых годах 20 века К. Ishizaka и S.G.O. Johansson доказали главную роль IgE в патогенезе атопического дерматита, а D.G. Marsh впервые попытался описать врожденный иммунитет при атопии. В этот период времени атопический дерматит и относящиеся к нему хронические поражения кожи аллергического генеза были внесены в международную классификацию болезней. В восьмидесятые годы 20 века J. Pepys представляет данную патологию в виде аллергической реакции немедленного типа. В девяностых годах прошлого века В. Wuthrich предложил рассматривать атопический дерматит как комплекс симптомов, проявляющейся аллергии, связанной с генетической предрасположенностью к гиперпродукции цитокинов и IgE. Эту теорию поддерживает большинство иммунологов и аллергологов. Первые учения об этиопатогенезе атопии нашли свое отражение в фундаментальных трудах Ю.К. Скрипкина, Ю.С. Бутовой, Е.И. Шахтмейстера. Они представляли атопию в виде аллергического полиэтиологичного заболевания с генетической предрасположенностью, нарушением иммунного статуса и обязательным вовлечением в процесс нервной и эндокринной систем. В настоящее же время атопический дерматит рассматривается как самостоятельная нозологическая единица, в основе которой лежит иммунная теория патогенетического механизма, а для диагностики данной патологии используются как обязательные, так и дополнительные диагностические признаки [20, 28, 39, 43, 46, 52, 189]. Нужно отметить, что на сегодняшний день используемые термины «нейродермит» и «детская экзема» являются вариантами атопии, представляющие возрастные изменения реактивности и резистентности организма.
Основными патогенетическими звеньями атопического дерматита считаются: иммунное воспаление с вовлечением в процесс различных иммунокомпетентных клеток и ряда биологически активных веществ, нарушение целостности кожного покрова, расстройство нейровегетативной регуляции, нарушения обмена веществ и эндокринопатии [5, 8, 11, 44, 54, 80, 87, 141, 166]. Немаловажное значение в патогенезе атопического дерматита играют условия развития: наследственная предрасположенность, факторы окружающей среды [13, 55, 71, 73, 95, 101, 104, 113, 125, 135, 147, 187,190].
В запуск молекулярных механизмов атопии вовлечено значительное число генов. Ген, расположенный в хромосоме 11q13, кодирует -цепь высокоаффинного рецептора для IgE и оказывает регуляторное воздействие на продукцию IgE у пациентов с атопическим дерматитом. В последние годы подтверждается гипотеза о том, что ген FcRI детерминирует синтез двух белков, выполняющих разные функции. Один вариант представляет собой классическую FcRI-цепь, в то время как другой (T) предотвращает поверхностную экспрессию FcRI, ингибируя созревание FcRI-цепи [101]. Ген, кодирующий -цепь IgE-рецептора (FcRI), расположен в хромосоме 1q23.
В настоящее время идентифицированы гены-кандидаты, контролирующие активность Т-лимфоцитов и дифференцировку Th2-типа, а также кодирующие синтез цитокинов Th2-типа, хемокинов и их рецепторов [13, 67, 190]. Генетическая предрасположенность функционирования иммунной системы при атопическом дерматите проявляется сниженной Т-супрессией, приводящей к гиперактивности Т-хелперов. Они в свою очередь при антигенной стимуляции дифференцируются с преобладанием Т-хелперов 2 типа с соответствующим цитокиновым профилем в виде IL-4, IL-5, влияющих на продукцию аллергенспецифических антител, таких как IgE и IFN- [156]. У «неатопиков» та же самая антигенная стимуляция обеспечивает сбалансированную дифференцировку в Th1-лимфоциты и Th2-лимфоциты.
Известно, что Th1-клетки являются протективными в отношении аллергии, поскольку секретируют IFN-, TNF- и IL-2, активирующие клеточный иммунный ответ. Th2-лимфоциты напротив продуцируют IL-4, IL-5, IL-13, участвующие в формировании гуморального иммунного ответа и регуляции функций эозинофилов. Однако IL-4 подавляет продукцию IFN-, активирующего фагоцитоз, способствуя повышенному синтезу IgE и переходу заболевания в хроническую форму [86, 97, 140, 162]. Антигенпрезентирующие дендритные клетки с помощью цитокинов, таких как стволовой клеточный фактор (SCF), фактор некроза опухолей (TNF-), трансформирующий фактор роста (TGF-) передают сигнал на Т лимфоциты. Однако все сигналы Т- и В-лимфоцитов требуют процессинга и презентации антигена с использованием специальных костимуляторных молекул. Трансформация антигена в иммуногенную форму обусловлена его способностью связываться в цитоплазме антигенпрезентирующих клеток с молекулами HLAII. Для активации иммунокомпетентных клеток необходим дополнительный костимулирующий сигнал, формирующийся при взаимодействии костимуляторной молекулы CD28 на Т-лимфоцитах и лиганда CD80/D86 на антигенпрезентирующих клетках [55, 121].
Исследование содержания цитокинов, эндотелина-1 и -дефензинов
Определяли экспрессию Toll-2, Toll-4 рецепторов на моноцитах методом четырехпараметрического фенотипирования, используя комбинации моноклональных антител (МАТ) к дифференцировочным (CD14) и активационным маркерам (CD282, CD284, HLADR) фирмы Beckman Coulter (США).
Клетки метили анти-CD14 МАТ для наложения оптимального окна дискриминации (гейта) для моноцитов/макрофагов на точечном графике прямого и бокового светорассеяния. При анализе, моноцитарно-макрофагальный гейт включал не менее 93-96% клеток с фенотипом CD14+. В каждом образце анализировали не менее 104 клеток. Для удаления эритроцитов пробоподготовку проводили с использованием лизирующего раствора OptiLise C фирмы Immunotex (Франция) по прилагаемому протоколу.
Результаты учитывали на проточном цитофлюориметре Beckman CoulterFC-500 (США), используя стандартные протоколы.
При исследовании перечисленных показателей использовали аппараты: центрифуги СМ-6М (Латвия), Sigma-3k (Германия), шейкер-термостат Elmi ST-3 (Латвия), автоматический вошер Atlantis-4 (Великобритания), иммуноферментный анализатор «Expert 96» (Швеция), проточный цитофлюориметр Beckman CoulterFC-500 (США), дозаторы одноканальные, пипеточные, переменного объема «Лабсистемс СПб» (Россия).
Статистическую обработку полученного материала проводили с использованием пакетов STATISTICA 6.1 для Windows. Проверку на нормальность распределения количественных показателей выполняли с применением критерия Шапиро-Уилка. Так как не все изучаемые показатели подчинялись нормальному закону распределения, применяли непараметрические методы. Описательная статистика изучаемых параметров представлена медианой и межквартильным интервалом (25-го; 75-го прецентилей); сравнение независимых выборок с помощью U-критерия Манна-Уитни и Вилкоксона для парных признаков. Для проверки статистических гипотез при сравнении независимых выборок применяли непараметрический дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса и медианный тест. В зависимости от поставленных задач в работе использовали корреляционный (ранговая корреляция по Спирмену) и дискриминантный анализ. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался р 0,05.
В сыворотках крови лиц контрольной группы и больных с ограниченной формой атопического дерматита отсутствует IL-1 (табл. 1) Однако при распространенной форме заболевания в период яркой клинической симптоматики уровень IL-1 в 2,5 раза превышает показатели контрольной группы и составляет 2,59[0,00;8,18] пг/мл (Р1=0,0079), а в стадию ремиссии концентрация IL-1 приближается к показаниям контрольной группы (табл.1).
Содержание IL-8 в исходных данных составляет 11,38 [6,35;16,32] пг/мл. Как при локализованной, так и при распространенной форме атопического дерматита в стадию обострения концентрация данного цитокина выше нормы в 23 (Р1=0,000003) и в 40 раз (Р1=0,01; Р2=0,0028) соответственно. Следует отметить, что уровень IL-8 снижается при разрешении клинических проявлений. Так при ограниченной форме атопического дерматита в стадию ремиссии концентрация данного цитокина снижается в 7 раз (Р1=0,00000; Р3=0,0077), а при распространенной - в 17 раз по сравнению с показателями в период обострения (Р3=0,00098) (табл.1). Примечание: - различия от группы контроля при p 0, 05; - различия от контроля при p 0,001.Р1= Манна-Уитни по сравнению с контролем, Р2 = Манна-Уитни сравнение между группами, Р3= Вилкоксона сравнение между ремиссией и обострением Содержание IL-1, независимо от распространенности патологического процесса, в стадию обострения превышает показатель контрольной группы. При ограниченной форме наблюдается незначительное увеличение концентрации IL-1, а при распространенной повышение в 36 раз (Р2=0,000021). В период
ремиссии атопического дерматита независимо от формы заболевания наблюдается снижение концентрации IL-1 до уровня контроля (табл.2).
Содержание IL-8 у пациентов с ограниченной формой атопического дерматита в период обострения превышает показатели здоровых лиц в 15 раз (Р1=0,000017), а при распространенной форме - в 38 раз (Р2=0,000004). Следует отметить, что IL-8 при разрешении клинических проявлений имеет тенденцию к снижению. При ограниченной форме заболевания в стадию ремиссии концентрация IL-8 становится ниже исходных данных, в то время как при распространенной форме содержание IL-8 заметно снижается, но превышает контрольные значения в 3 раза (Р1=0,017; Р2=0,013; Р3=0,000438) (табл.2).
Концентрация в сыворотке крови IL-17 у пациентов с ограниченной и распространенной формами атопического дерматита увеличивается от обострения к ремиссии. В период активной клинической симптоматики у пациентов с атопическим дерматитом уровень IL-17 ниже на 24,87 пг/мл, чем в контрольной группе, но при разрешении патологического процесса концентрация данного цитокина в 2 раза превышает исходные данные (Р3=0,000196) (табл.2).
Сравнительный анализ концентрации IL-1, IL-4, IL-8, IL-10, IL 17 в периферической крови у подростков и взрослых с атопическим дерматитом
В ремиссию независимо от распространенности патологического процесса содержание активных моноцитов в периферической крови увеличивается и превышает контрольные значения как в абсолютных, так и в относительных показателях.
Уровень экспрессии TLR-2 рецепторов (CD14+CD282+) у подростков увеличивается от обострения к ремиссии. В контрольной группе концентрация TLR-2 рецепторов меньше, чем у пациентов с ограниченной формой атопического дерматита и это прослеживается как в абсолютных, так и в относительных значениях. При распространенной форме в период обострения заболевания уровень экспрессии (CD14+CD282+) снижен в 5 раз и составляет 5,33[2,84;11,89] %. Однако в ремиссию экспрессия данного рецептора усиливается приближаясь к контрольным значениям, а в абсолютных данных превышая их. Аналогичная динамика прослеживается в синтезе активных TLR-2 рецепторов (CD14+CD284+HLADR+) у подростков с ограниченной и распространенной формой атопического дерматита (табл. 11).
Что касается экспрессии TLR-4 рецепторов моноцитами, то можно увидеть другую динамику. Относительные значения концентрации данного рецептора независимо от распространенности кожного процесса превышают показатели лиц контрольной группы, однако в абсолютных значениях наблюдается их снижение. При ограниченной форме уровень экспрессии TLR-4 рецепторов (CD14+CD284+) моноцитами от обострения к ремиссии увеличивается, при распространенной – снижается (табл. 11).
Анализ результатов проведенного исследования у взрослых с атопическим дерматитом показал, что относительное содержание моноцитов находится практически на одном уровне с данными контрольной группы, хотя абсолютное количество этих клеток значительно превышает исходные данные. Аналогичная тенденция прослеживается и в динамике активных моноцитов (табл. 12).
Уровень экспрессии TLR-2 рецепторов (CD14+CD282+) у взрослых с атопическим дерматитом при ограниченной и распространенной форме превышает показатели лиц контрольной группы. При ограниченной форме заболевания концентрация TLR-2 рецепторов моноцитами в абсолютных и относительных показателях выше в период ремиссии. При распространенной форме атопического дерматита во время отсутствия клинических симптомов экспрессия (CD14+CD282+) моноцитами уменьшается. Аналогичную динамику можно проследить и в отношении активных TLR-2 рецепторов (CD14+CD282+HLADR+).
Что же касается экспрессии TLR-4 рецепторов (CD14+CD284+) моноцитами, то их динамика абсолютно отличаются от TLR-2 (CD14+CD282+). При ограниченной форме заболевания в период обострения концентрация TLR-4 рецепторов значительно выше данных контрольной группы 70,52[22,40;74,89] % и 31,74[15,56;53,99] % соответственно. В абсолютных показателях уровень TLR-4 рецепторов (CD14+CD284+) составляет 323,0[123,0;502,0], что превосходит результаты контрольной группы 177,0[54,0;187,0]. При отсутствии клинических симптомов экспрессия TLR-4 рецепторов моноцитами заметно снижается, однако превышает уровень экспрессии данного рецептора у лиц контрольной группы. При распространенной форме атопического дерматита в период обострения концентрация TLR-2 рецепторов (CD14+CD282+) меньше, чем при ограниченном процессе в 2 раза. Однако в ремиссию экспрессия данного рецептора усиливается и превышает абсолютные и относительные значения, полученные в контрольной группе.
Аналогичная динамика прослеживается в экспрессии активных TLR-4 рецепторов моноцитами (CD14+CD284+HLADR+). Наиболее высокий уровень в сравнении с контролем выявлен при ограниченной форме атопического дерматита в период обострения, в ремиссию экспрессия снижается, но все ещё превышает контрольные значения. При распространенной форме заболевания у взрослых экспрессия активных TLR-4 рецепторов (CD14+CD284+HLADR+) усиливается в ремиссию. 3.5.1. Сравнительный анализ уровня экспрессии TLR-2 и TLR-4 рецепторов моноцитами у подростков и взрослых с атопическим дерматитом
У подростков содержание моноцитов в относительных значениях при разрешении клинических симптомов снижается, однако у взрослых, страдающих атопическим дерматитом, количество моноцитов увеличивается. При распространенной форме атопического дерматита независимо от возраста пациентов уровень моноцитов в ремиссию повышается (диагр.16).
Примечание: - различия от группы контроля при p 0, 05; - различия от контроля при p 0,001.Р1= Манна-Уитни по сравнению с контролем, Р2 = Манна-Уитни сравнение между группами, Р3= Вилкоксона сравнение между ремиссией и обострением
В абсолютных показателях, согласно диаграмме №17, при ограниченной форме уровень моноцитов меньше при разрешении клинических симптомов. При распространенной форме заболевания динамика обратная: количество моноцитов увеличивается в ремиссию. Независимо от возраста пациентов и распространенности кожного процесса при атопическом дерматите по сравнению с контролем количество моноцитов увеличено.
Подростки обострение Подростки Взрослые Взрослые ремиссия обострение ремиссия Примечание: - различия от группы контроля при p 0, 05; - различия от контроля при p 0,001.Р1= Манна-Уитни по сравнению с контролем, Р2 = Манна-Уитни сравнение между группами, Р3= Вилкоксона сравнение между ремиссией и обострением
Уровень активных моноцитов при ограниченной форме заболевания, как у взрослых, так и у подростков в период обострения снижен в сравнении с контрольными значениями (диагр. №18). В ремиссию содержание активных моноцитов в сыворотке крови увеличивается. При распространенной форме показатели активных моноцитов в относительных значениях у подростков находится на одном уровне, у взрослых в ремиссию их количество снижается. Что касается абсолютного содержания активных моноцитов, то при распространенной форме атопического дерматита как у взрослых, так и у подростков их количество увеличивается в ремиссию. Та же динамика показателей характерна для активных моноцитов у подростков с ограниченной формой заболевания, однако у взрослых при ограниченном кожном процессе данный показатель снижается в ремиссию (диагр. №19).
Примечание: - различия от группы контроля при p 0, 05; - различия от контроля при p 0,001.Р1= Манна-Уитни по сравнению с контролем, Р2 = Манна-Уитни сравнение между группами, Р3= Вилкоксона сравнение между ремиссией и обострением Диаграмма №19
Примечание: - различия от группы контроля при p 0, 05; - различия от контроля при p 0,001.Р1= Манна-Уитни по сравнению с контролем, Р2 = Манна-Уитни сравнение между группами, Р3= Вилкоксона сравнение между ремиссией и обострениемУровень экспрессии TLR-2 рецепторов моноцитами в абсолютных и относительных показателях имеет аналогичную динамику как у взрослых, так и у подростков с атопическим дерматитом (диагр. №20, №21). При ограниченной форме заболевания у подростков и взрослых выявлено усиление экспрессии данного рецептора моноцитами в период ремиссии. У взрослых концентрация TLR-2 рецепторов ниже, чем у подростков, страдающих атопическим дерматитом. При распространенной форме у подростков с данным дерматозом уровень TLR-2 рецептора также увеличивается в ремиссию. У взрослых с распространенной формой патологического процесса в ремиссию экспрессия TLR-2 рецепторов моноцитами снижается.
Сравнительный анализ уровня -дефензинов у пациентов в подростковом и взрослом периоде атопического дерматита
Однако следует учесть, что помимо антимикробного действия -дефензины принимают активное участие в патогенезе атопического дерматита [62, 63]. Дефензины, обладая избыточным положительным зарядом, взаимодействуют с отрицательными поверхностными зарядами мембраны клеток кожи и путем «электропробоя» и последующего осмолизиса реализуют цитолиз. Таким образом -дефензины усиливают альтерационную фазу воспаления при атопическом дерматите. Следует указать, что этот момент патогенеза атопического дерматита совершенно не учитывается в современной литературе.
Всем известно, что кожа является барьером между внутренней средой и окружающим пространством, выполняя защитную функцию. Это первый барьер нашего организма, сталкивающийся с инфекционными агентами, где возникает воспалительный процесс, реализующийся через Toll-подобные рецепторы. От площади кожного покрова, вовлеченного в патологический процесс, зависит распределение и активность данных рецепторов. У пациентов с атопическим дерматитом нами зафиксирован факт повышения уровня экспрессии TLR-2 и TLR-4 рецепторов моноцитами, что, несомненно, свидетельствует о вовлечении в процесс патогенеза атопии данных структур [38]. Увеличение концентрации Toll- подобных рецепторов, на наш взгляд, может способствовать гиперпродукции провоспалительных цитокинов, как следствие хронизации процесса и развитию аутоиммунных реакций.
Однако у подростков с распространенной формой заболевания в период обострения нами выявлено снижение концентрации рецепторов TLR 2 и TLR-4 [38]. Для TLR-2 рецептора основным лигандом являются Staphylococcus aureus, Candida albicans, которые по современным данным активно персистируют на коже пациентов с атопическим дерматитом. Нарушение экспресиии и/или дисфункция данного рецептора вызывает персистенцию Staphylococcus aureus у пациентов с атопическим дерматитом, что на наш взгляд, вызывает индукцию а-дефензинов, угнетение врожденного иммунитета, ухудшение элиминации патогена [38, 62]. Выявленная нами разнонаправленная экспресиия Toll-подобных рецепторов, подтверждает не только их непосредственное участие в патогенезе атопического дерматита, но и различные свойства данных рецепторов. Возможно, активация экспрессии данных рецепторов моноцитами способствует наибольшему проникновению фагоцитов из кровотока к пораженной коже, увеличивая элиминацию микробных агентов и ограничивая воспалительный процесс. Следовательно, учитывая уровень экспресии Toll-подобных рецепторов моноцитами можно использовать данный показатель, в качестве прогностического критерия развития атопического дерматита.
Наше исследование гуморального иммунитета у подростков и взрослых с атопическим дерматитом показало, что у пациентов регистрируется дисгаммаглобулинемия, проявляющаяся в сниженной концентрации IgA, IgM, IgG и достаточно высоким уровнем IgEв сыворотке крови. Нас заинтересовала возможная корреляционная взаимосвязь IgE с факторами врожденного иммунитета. Несомненно, атопический дерматит является генетически детерминированным заболеванием и эту теорию поддерживает большинство исследователей. Нами были выявлены корреляционные взаимоотношения между IgE и факторами врожденного иммунитета, такими как моноциты, активные моноциты, TLR-2 рецепторы, активные TLR-2 рецепторы, TLR-4 рецепторы и активные TLR-4 рецепторы. Уровень корреляционной связи между выше перечисленными показателями составляет -0,78. Эти взаимоотношения выявлены у подростков, однако у взрослых и в контрольной группе они отсутствуют. Учитывая взаимодействие IgE с факторами врожденного иммунитета при атопическом дерматите, мы предполагаем, что у подростков развитие заболевания носит врожденный характер, а у взрослых – приобретенный. На наш взгляд, если дебют заболевания происходит в возрасте до 18 лет, то оно может являться генетически детерминированным, если впервые клинические проявления возникают в старшем возрасте, то атопический дерматит является приобретенным. Само собой разумеется, что высокий уровень IgE у больных атопическим дерматитом свидетельствует о значимости аллергического компонента этого заболевания.
В настоящее время остается открытым вопрос о первопричине атопического дерматита. Базируясь на данных современной литературы и результатах проведенного исследования, мы предполагаем, что в основе патогенеза атопического дерматита лежит генетическая предрасположенность, которая реализуется при определенных условиях, оказывая влияние на дифференцировку кератиноцитов и наивных Т-лимфоцитов. При запуске процессов дискератоза увеличивается синтез IL-1, что способствует усилению синтеза -кератина, вызывая гиперкератоз, шелушение и сухость кожи. Безусловно, это приводит к увеличению pH кожи, снижению защитных механизмов и росту условно-патогенной флоры, способствуя персистенции микроорганизмов на коже. В ответ на данные изменения усиливается синтез антимикробных пептидов, активация фагоцитоза и экспрессия Toll-2 рецепторов. Обладая избыточным положительным зарядом -дефензины, взаимодействуя с мембраной клеток, вызывают цитолиз. В результате гибели клеток кожи образуются аутоантигены, активирующие экспрессию моноцитоми Toll-4 рецепторов и запуская аутоиммунные процессы. Кроме того IL-1 привлекает иммунокомпетентные клетки в очаг поражения, что безусловно приводит к увеличению медиаторов острой фазы воспаления, вызывающих кожный зуд, экскориации, в ответ на которые в коже усиливается синтез медиаторов острой фазы воспаления, таким образом, реализуется зудорасчесочный цикл. Несомненно, активация воспаления и вазодилятация приводят к увеличению площади поражения кожных покровов. С другой стороны эндотелиальная дисфункция приводит к увеличению эндотелина-1 и возоконстрикции, которая ограничивает очаг воспаления и препятствует поступлению трофических веществ, защитных факторов и кислорода. Возникает гипоксия, приводящая к активации перикисного окисления липидов и гибели клеток. Кроме того, у пациентов с атопическим дерматитом возникает стойкий белый дермографизм, который реализуется через готовность эндотелиоцитов к гиперсинтезу эндотелина-1 в ответ на механическое раздражение [63].
Несомненно, пусковые факторы влияют на дифференцировку наивных Т-лимфоцитов. При избытке Т-хелперов 2 типа увеличивается уровень IL-4 в сыворотке крови, который является основным стимулятором пролиферации В-лимфоцитов и синтеза IgE, взаимодействующего с тучными клетками кожи способствуя их дегрануляции и увеличению медиаторов воспаления. Основным маркером Т-хелперов 1 типа является IFN-, вызывающий апоптоз кератиноцитов. Баланс между Т-хелперами 1 и 2 типа регулируется IL-10, кроме того данный цитокин усиливает хемотаксис нейтрофилов, а следовательно и синтез антимикробных пептидов. Безусловно, важную роль в патогенезе атопического дерматита играет IL-17, поддерживая аутоиммунный процесс.
Похожие диссертации на Некоторые вопросы патогенеза атопического дерматита
