Введение к работе
Актуальность работы
Исследование связи между структурой молекулы и ее биологической активностью является проблемой, имеющей как фундаментальное, так и прикладное значение. Научно-технический прогресс и развитие производства повлекли за собой ухудшение экологической обстановки, одним из проявлений которой стало появление опасных для человека канцерогенов и аллергенов. Для уменьшения их вредного воздействия возникает необходимость создания новых лекарственных препаратов. Однако их выпуск сопряжен финансовыми и временными затратами. В качестве направления снижения вышеуказанных затрат является исследование уже известных веществ.
Природные флавоноиды, благодаря своим свойствам, применяются во многих отраслях промышленности. Для медицины в значительной степени они ценны в качестве источников для создания антиоксидантных, капилляроукрепляющих, противоаллергических, противовоспалительных, противоопухолевых препаратов, применяемых для профилактики и лечения многих заболеваний. Рутин, один из представителей молекул группы флавоноидов, регулирует проницаемость клеточных мембран. Несмотря на известные его свойства в литературе практически отсутствуют сведения о механизме взаимодействия рутина и фосфатидилхолина, который является основным компонентом клеточных мембран.
В работах, посвященных исследованию флавоноидов, существование биоактивных свойств объясняется внутри- и межмолекулярными водородными связями, обусловленными количеством и положением гидроксильных групп. Немаловажное значение имеет наличие в этих молекулах сопряженных двойных связей, которые участвуют в образовании л-комплексов, параметры которого также могут внести большой вклад в развитие теории связи структуры и биологической активности.
Работа поддержана грантом РФФИ №08-02-97011 «Исследование молекулярного механизма действия на клеточные мембраны биологически активных веществ группы флавоноидов».
Цель работы
Исследование молекулярного механизма взаимодействия рутина с фосфатидилхолином (ФХ) экспериментальными и расчетными методами.
Поставленная цель включает решение следующих задач:
-
Исследование спектров растворов рутина с ФХ методами одномерной и двумерной ЯМР-спектроскопии ядер 1Н, 13С и 31Р. Создание программного продукта для автоматического управления сбором и обработкой данных спектрометра ЯМР.
-
Определение структурных параметров комплекса рутина с ФХ с применением ядерного эффекта Оверхаузера.
-
Изучение взаимодействия системы л-электронов колец А и С рутина с холиновой группой ФХ методами AMI и DFT.
-
Определение изменения пространственного и электронного строения молекул, образующих комплекс.
Научная новизна
Показано комплексообразование при взаимодействии системы п-электронов колец А и С рутина и N+(CH3)3-группы ФХ, подтвержденное спектрами ядер 1Н, 13С и 31Р растворов рутина с ФХ. Программа, разработанная для блока LCard, позволила автоматизировать процесс управления, сбора и обработки спектральных данных.
Определены изменения структуры и электронного строения взаимодействующих молекул методами квантово-химических расчетов.
Достоверность результатов обеспечена использованием современных спектральных, расчетных методов согласно поставленным задачам и проведением сравнительного анализа полученных результатов.
Личный вклад заключался в участии в постановке цели и задач исследования; получении результатов расчетов и эксперимента, их обработки и
интерпретации; в разработке программы для приема и обработке сигналов ЯМР, подготовке материалов к публикациям.
Теоретическая и практическая значимость работы
Данная работа имеет как фундаментальное значение:
определение конформационных и энергетических характеристик комплексов рутина при взаимодействии его с ФХ;
установление молекулярного механизма действия рутина на проницаемость клеточных мембран;
так и практическое:
- результаты исследования могут быть использованы в прогнозе и
разработке новых лекарственных средств более эффективных и дешевых, чем
существующие в мире и обладающих меньшим количеством побочных
действий.
Апробация работы
Результаты работы докладывались:
на научно-практической конференции БГУ (Уфа, 2004);
на XII, XIII, XIV, XVI Всероссийских конференциях "Структура и динамика молекулярных систем" (Яльчик, 2005, 2006, 2007, 2009 гг.);
на научно-практической конференции БГМУ (Уфа, 2006 г.);
на конференции по разработке, исследованию и маркетингу новой фармацевтической продукции (Пятигорск, 2007 г.);
на IX Международной научно-практической конференции "Исследование, разработка и применение высоких технологий в промышленности" (Санкт-Петербург, 2011 г.);
на II Международной научной конференции "Биотехнология. Взгляд в будущее" (Казань, 2013 г.)
Публикации
По теме диссертации опубликован двадцать один научный труд, из них: девять статей в журналах, входящих в перечень изданий, рекомендуемых ВАК;
двенадцать - в сборниках трудов международных, всероссийских научных и научно-практических конференций. Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 118 наименований и двух приложений. Работа изложена на 157 страницах, из них 48 страниц приложения.
