Введение к работе
Актуальность работы. В настоящее время эндогенной интоксикации отводится важная роль в патогенезе различных заболеваний. Это один из важнейших факторов, определяющих течение и тяжесть многих заболеваний (Васильев И.Т., 1995; Кузнецов Н.Н. и др., 1996; Уткин М.М., 1996). Доказано, что мембранодест-руктивные процессы являются одними из существенных в развитии эндотоксемии (Михайлович В.А. и др., 1993). Эритроцитам отводится одна из главных ролей в патогенезе указанных расстройств. В молекулярной структуре плазматической мембраны этих клеток возникают структурные нарушения, приводящие к угнетению их функциональной активности (Эстрин В.В. и др., 1993; Царапкин И.М., Бес-смельцев С.С, 1997). В работах многих авторов установлена корреляционная зависимость между изменениями свойств мембран эритроцитов и клеточных мембран различных органных структур, что позволяет использовать их в качестве естест-. венной модели для исследования общих характеристик всех биомембран (Михайлович В.А. и др., 1993; Заводник И.Б. и др., 1995; Бессмельцев С.С. и др. 1997).
Одними из универсальных механизмов повреждения клеточных мембран, в том числе и при остром воспалении, являются свободно-радикальные процессы липопереокисления (Алмазов В.А. и др., 1992; Конюхова С.Г. и др., 1993, Петросян Э.А. и др., 1998, Tokyay R. et а!., 1999). Поэтому фармакологическая коррекция метаболических и функциональных нарушений клеток может быть осуществлена через управление интенсивности перекисного окисления липидов (Трофимов В.А. и др., 1999). Это явилось основанием для изучения влияния препаратов, обладающих антиоксидантным действием на некоторые показатели, характеризующие метаболические и функциональные особенности эритроцитов при эндотоксикозе. В качестве модельного заболевания выбран острый перитонит, в патогенезе которого, как известно, эндогенная интоксикация выступает ведущим звеном (Гостищев В.К. и др., 1992). Повреждение эритроцитов при этой патологии рассматривается как интегральный показатель, отражающий тяжесть эндотоксикоза (Котлов И.С. и др., 1996). Однако до настоящего времени роль этих клеток в реализации фармакологических эффектов антиоксидантов изучена недостаточно.
Цель работы. Изучить влияние препаратов, обладающих антиоксидантной активностью, с различными механизмами действия (альфа-токоферола ацетата, димефосфона, мексидола, аплегина) на некоторые показатели функционального состояния эритроцитов при эндотоксикозе.
Основные задачи работы. 1. Изучить некоторые показатели, характеризующие метаболические и функциональные особенности эритроцитов, в норме и при остром перитоните. Определить зависимость функционального состояния эритроцитов от выраженности эндогенной интоксикации, активности свободно-радикальных реакций ПОЛ, фосфолипазы А2.
2. Исследовать влияние альфа-токоферола ацетата, димефосфона, мексидола и аплегина на некоторые показатели функционального состояния эритроцитов при различных этапах течения экспериментального перитонита (выраженности эндогенной интоксикации).
-
Изучить влияние тестируемых препаратов на некоторые показатели свободно-радикальных реакций перекисного окисления липидов и активность фосфолипазы А2 эритроцитов при остром перитоните.
-
Провести сравнительный анализ фармакологических эффектов препаратов на функциональное состояние эритроцитов и расстройства гомеостаза на орга-низменном уровне. Определить некоторые механизмы стабилизирующего действия исследованных лекарственных средств на биомембрану эритроцитов.
Научная новизна. 1. Показано, что при эндогенной интоксикации, развившейся при экспериментальном перитоните, увеличивается неспецифическая проницаемость, ухудшается деформабельность эритроцитов. Выявлено, что выраженность этих изменений находится в прямой корреляционной зависимости от интенсивности свободно-радикальных реакций ПОЛ и активности фосфолипазы А2 как плазмы крови, так и самих эритроцитов.
-
Установлено, что альфа-токоферола ацетат, димефосфон, мексидол, апле-гин способствуют стабилизации мембраны эритроцитов, выражающейся в снижении их неспецифической проницаемости иувеличении.деформабельности.
-
Показано, что одним из Механизмов коррекции функционального состояния эритроцитов тестируемыми лекарственными препаратами выступает их способность снижать интенсивность процессов ПОЛ и активность фосфолипазы А2. Выявлено, что немаловажное значение в мембраностабилизирущем эффекте препаратов определено их свойством уменьшать выраженность эндогенной интоксикации.
4. При сравнительном исследовании эффективности препаратов из различных фармакологических групп установлена высокая активность мексидола и ди-мефосфона. При их включении в комплексную терапию острого перитонита восстановление функционального и метаболического состояния эритроцитов наблюдается на протяжении всего периода наблюдения.
Практическая ценность работы. Экспериментальными исследованиями установлено, что о тяжести патологического процесса при остром перитоните можно судить по деформабельности и сорбционной способности эритроцитов, выраженности процессов перекисного окисления липидов и активности фосфолипазы А2 в них.
С целью коррекции нарушений функционального состояния эритроцитов при эндотоксикозе в патогененическую терапию следует включать лекарственные средства, обладающие антиоксидантным и мембраностабилизирующим эффектом.
Внедрение в практику. Результаты исследований внедрены в практическую деятельность городской клинической больницы скорой медицинской помощи г. Саранска, включены в программу обучения студентов на кафедрах фармакологии и факультетской хирургии медицинского факультета Мордовского госуниверситета имени Н.П. Огарева.
Положения, выносимые на защиту
1. При эндогенной интоксикации, развившейся на фоне экспериментального перитонита, функциональная активность эритроцитов ухудшается, что проявляется в снижении их деформабельности и увеличении неспецифической проницаемости. Выраженность этих изменений находится в прямой корреляционной зависимости
со степенью эндогенной интоксикации, интенсивностью свободно-радикальных реакций ПОЛ и активностью фосфолипазы Аг плазмы крови и эритроцитов.
-
При перитоните лекарственные препараты, обладающие антиоксидантным действием (альфа-токоферола ацетат, димефосфон, мексидол, аплегин), приводят к стабилизации мембраны эритроцитов, выражающейся в уменьшении неспецифической проницаемости и увеличении деформабелыюсти.
-
Из тестированных препаратов наибольшей активностью обладают мексидол и димефосфон: существенный фармакологический эффект в коррекции функционального и метаболического состояния эритроцитов наблюдается на протяжении всего периода наблюдения за животными.
-
Один из механизмов восстановления функционального состояния кровяных телец при остром перитоните обусловлен способностью препаратов регулировать интенсивность ПОЛ и активность фосфолипазы А2. Немаловажное значение в мембраностабилизирущем эффекте определено свойством лекарственных средств уменьшать выраженность эндогенной интоксикации.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на Огаревских чтениях - научно-практической конференции Мордовского университета (Саранск, 1999-2001), Российской научно-практической конференции "Рациональное использование лекарств" (Пермь, 2000), научной конференции молодых ученых Мордовского университета (Саранск, 1999-2001), Всероссийской научно-практической конференции "Новые технологии в медицине" (Ульяновск, 2000).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 научных работ.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 185 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы (1-я глава), материала и методов исследования (2-я глава), результатов собственных исследований (3-я, 4-я, 5-я, 6-я, 7-я главы), обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 122 отечественных и 63 иностранных источников. Работа содержит 55-рисунков и 50 таблиц.
