Введение к работе
Актуальность темы. По данным ВОЗ [2004] в разных странах 35-90% взрослого населения употребляют алкоголь, а 10-20% им злоупотребляют с развитием зависимости в 5-10% случаев. Хронический алкоголизм вызывает системные и полиорганные изменения с инвалидизацией трудоспособного населения как за счет личностной деградации [Буеверов А.О., 2003; Дунаевский В.В. с соавт. 2001; J.B. Saunders et al.,1993], так и в связи с тяжестью поражения периферической нервной системы, внутренних органов, костного мозга [Абдурахманов Д.Т.,2007; Бабак О.Я., 2005; Мухин А.С. с соавт., 1977; S. Sherlock, J. Doodly, 1999].
Патогенез токсического повреждения тканей алкоголем имеет множество
механизмов: от общего дистресса [Билибин Д.П., Дворников В.Е., 1991;
Маевская М.В., 2007; Махов В.М., 2006] с изменением соотношения гормонов
(пролактин, АКГТ, ФСГ и ЛГ, АДГ, половые гормоны) и медиаторов
(катехоламины, серотонин) до нарушения митохондриального дыхания,
изменения ПОЛ [Батаков Е.А., 2001; Венгеровский А.И. с соавт., 1996; Гонский
Я.И. с соавт, 1996; Шориков Е.И., 1996], извращения липидного обмена
[Гейвандова Н.И. с соавт., 2006; C.S. Lieber, 1968, 1975; F. Tabassum et al., 2001;
Т. Zima, 2006], аутоиммунного конфликта [Русакова О.С. с соавт., 2006; F.
Sticki, Osterreicher, 2006], лимфо-гистиоцитарной инфильтрации и
прогрессирования фибропластического процесса во всех пораженных органах, и, в особенности, в печени [Павлов Ч.С. с соавт., 2005; Серов В.В., Хазанов А.И., 2005; Шуппан Д., 2001; S. Sherlock, J. Doodley, 1999]. со стеатозом преимущественно печени и последующим развитием цирроза. Одним из проявлений наблюдающихся при этом нарушений функции печени является снижение активности микросомального окисления, в частности, активности важнейшего изофермента CYP3A4 [Y.L. Han et al., 2007].
Для патогенетического лечения алкогольной болезни печени (АБП) широко применяют препараты расторопши пятнистой (карсил, легалон, силимар), [Буеверов А.О., 2001; Буеверов А.О., Маевская М.В., 2001; Гарник
4 Т.П. и др., 1996; Ивашкин В.Т. с соавт., 2009; Маев И.В., Гуревич К.Г., 2001; Маевская М.В., Буеверов А.О., 2003; Матвеев В.А., Матвеева Т.И., 1997; Минушкин О.Н., 2002; Подымова С.Д., 1996; Харченко Н.В., 2006; Fargali Н. et al., 2000; Flora К. et al, 1998; Pradhan S.C., Girish C, 2006; Sailer R. et al., 2001; Wellington K., Jarvis В., 2001].
Для увеличения эффективности расторопши ее препараты комбинируют с другими средствами, влияющими на метаболизм (витамины, берлитион, эссенциале, гептрал, аспаркам, цитраргинин, орнитин, рибоксин, аминалон, сукцинат) [Блинков И.Л., 2007; Буеверов А.О. с соавт., 2008; Горшков В.А., Ермолаева А.А., 1996; К.-Й. Гундерманн, 2002; Калинин А.В., 1998; Маевская М.В., 1997; Медведев В.Н. с соавт., 2001]. Однако для обеспечения комплаентности терапии целесообразно использовать комбинированные препараты, показавшие свою эффективность. В последнее время появились новые комбинированные препараты расторопши пятнистой бонджигар (смесь измельченных частей лекарственных растений, включая плоды расторопши пятнистой) и фосфонциале (комбинация флаволигнанов расторопши пятнистой и эссенциальных фосфолипидов), требующие клинического изучения.
Цель исследования. Уточнить особенности фармакодинамики новых комбинированных препаратов расторопши пятнистой бонджигара и фосфонциале для определения их места в терапии алкогольной болезни печени.
Задачи исследования.
1. Изучить динамику клинико-лабораторных и инструментальных данных
(включая динамику концентрации витаминов) у больных алкогольной болезнью
печени в фазе обострения при курсовом применении новых комбинированных
препаратов расторопши пятнистой (бонджигара и фосфонциале) в сравнении с
используемыми, уже длительное время монопрепаратами из группы
гепатопротекторов на основе расторопши (силимар) и эссенциальных
фосфолипидов (эссенциале).
2. Сравнить эффективность и особенности действия бонджигара и
фосфонциале у больных алкогольной болезнью печени в фазе обострения.
Проанализировать связь эффективности силимарин-содержащих препаратов с влиянием флаволигнанов расторопши пятнистой на активность изофермента CYP3A4.
Оценить безопасность бонджигара и фосфонциале у больных алкогольной болезнью печени в фазе обострения.
Научная новизна.
Впервые проведено сравнение фармакодинамики новых лекарственных препаратов расторопши пятнистой фосфонциале (флаволигнаны расторопши в комбинации с эссенциальными фосфолипидами) и бонджигара (комплекс измельченных частей лекарственных растений, включая расторопшу) между собой и с эффективностью силимара (флаволигнаны расторопши) и эссенциале (эссенциальные фосфолипиды) у больных алкогольной болезнью печени в фазе обострения.
Впервые изучена динамика содержания витаминов Вь В2, В6, С и Е в сыворотке крови при алкогольной болезни печени в стадии обострения под влиянием эссенциале, силимара, бонджигара и фосфонциале.
Впервые показано, что лечебный эффект препаратов расторопши у больных алкогольной болезнью печении в стадии обострения сопряжен с индукцией изофермента цитохрома Р-450 ЗА4 (CYP ЗА4).
Впервые в России использован метод оценки активности CYP3A4 по отношению бр-гидроксикортизол/кортизол в утренней порции мочи.
Практическая значимость.
Установлено клиническое преимущество комбинированных препаратов расторопши пятнистой (бонджигара и фосфонциале) перед монопрепаратами силимаром (флаволигнаны расторопши) и эссенциале (эссенциальне фосфолипиды).
Выявлено, что для ускорения реабилитации лиц алкогольной болезнью печени в фазе обострения предпочтительнее проводить курсовое лечение отечественным препаратом фосфонциале, чем зарубежным бонджигаром.
Показано, что у лиц с алкогольной болезнью печени в фазе обострения
для удержания в организме вводимых витаминов необходимо улучшение функционального состояния печени с помощью гепатопротекторов растительного происхождения и в особенности фосфонциале.
Продемонстрирована безопасность применения фосфонциале и бонджигара при обострении алкогольной болезни печени на стадии стеатогепатоза и цирроза печени, причем бонджигар имеет преимущество у больных с болевым синдромом и гипотонией желчного пузыря.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтических отделений ГКБ № 23 г. Москвы, используются при чтении лекций и проведении учебно-методической работы со студентами на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. Сеченова. Составленные по результатам исследования методические рекомендации используются в работе ГКБ № 36 г. Москвы.
Положения, выносимые на защиту.
Обратимость клинико-лабораторных критериев острого алкогольного гепатита (синдромы воспаления, холестаза и цитолиза) зависит от стадии алкогольной болезни печени (стеатогепатоз или цирроз печени) вне связи с вариантом фармакотерапии.
Введение в лекарственный препарат дополнительно к флаволигнанам расторопши пятнистой эссенциальных фосфолипидов (фосфонциале) или других лекарственных растений (бонджигар) позволяет ускорить реабилитацию больных алкогольной болезнью печени в фазе обострения.
3. Анализ положительных тенденций в динамике патологических
признаков при курсовом применении гепатопротекторов выявил преимущества
отечественного препарата фосфонциале для использования в длительной
терапии алкогольной болезни печени.
Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждены на VI международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2007); XI международном конгрессе Межрегиональной общественной организации «Общество фармакоэкономических исследований»
7
«Справедливость, Качество, Экономичность» (Москва, 2008); II Конгрессе с
международным участием «Развитие фармакоэкономики и
фармакоэпидемиологии в Российской Федерации» (Москва, 2008). Официальная апробация работы проведена на заседании Секции №1 Ученого Совета ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора 21 апреля 2009 года.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы: 2 -в журналах по перечню ВАК Минобразования России и 1 - методические рекомендации.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение), заключения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована таблицами и рисунками. Список литературы включает в себя 96 отечественных и 75 зарубежных источников.
