Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Изофермент ЗА4 цитохрома Р-450. Обзор литературы 9
1.1. Изофермент ЗА4 цитохрома Р-450, особенности функционирования 9
1.2. Некоторые аспекты взаимосвязи патогенеза и терапии заболеваний сердечно - сосудистой системы и активности изоферментов цитохрома Р-450 20
ГЛАВА 2. Альдостерон и значение блокады его рецепторов в терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Обзор литературы 24
2.1. Значение альдостерона в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний 24
2.2 Антагонисты альдостерона, их значение в терапии ИБС и ее осложнений 31
ГЛАВА 3. Материал и методы иследования 41
3.1. Характеристика групп пациентов 41
3.2. Методы исследования 48
3.3. Статистический анализ 52
ГЛАВА 4. Изменение концентрации megx в крови у пациентов в остром периоде инфаркта миокарда 53
ГЛАВА 5. Влияние приема фенобарбитала на концентрацию megx в крови у пациентов с инфарктом миокарда 59
ГЛАВА 6. Изменение концентрации канренона в крови в остром периоде инфаркта миокарда 69
ГЛАВА 7. Клиническое значение и переносимость спиронолактона при его раннем назначении у пациентов с инфарктом миокарда 77
ГЛАВА 8. Обсуждение результатов 87
Общие выводы 91
Практические рекомендации 92
Список литературы 93
- Некоторые аспекты взаимосвязи патогенеза и терапии заболеваний сердечно - сосудистой системы и активности изоферментов цитохрома Р-450
- Антагонисты альдостерона, их значение в терапии ИБС и ее осложнений
- Влияние приема фенобарбитала на концентрацию megx в крови у пациентов с инфарктом миокарда
- Клиническое значение и переносимость спиронолактона при его раннем назначении у пациентов с инфарктом миокарда
Введение к работе
Под острым коронарным синдромом подразумевают клинические проявления острой недостаточности коронарного кровообращения, как правило, развивающиеся на фоне атеросклероза коронарных артерий. Патоморфологической основой этого состояния является нарушение целостности атеросклеротической бляшки, сопровождающееся тромбозом [17].
ОКС - распространенное состояние, которое может развиться внезапно, в любом месте и в любое время.
Несмотря на впечатляющие успехи в диагностике и лечении в последние десятилетия, острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST остается одной из главных проблем здравоохранения. К примеру, в США около 1 млн. человек ежегодно заболевают острым инфарктом миокарда, а еще около 1 млн. человек попадают в отделения интенсивной терапии с подозрением на инфаркт миокарда. Эффективность лечения и госпитальная летальность, по данным группы экспертов Европейского общества кардиологов (A. Orlandini и соавт., 2006), прямо зависят от доходов на душу населения. В странах с низким доходом, к которым в 2000г., к сожалению, относилась и Россия, госпитальная летальность при ИМ составила 12.1%, а в странах с высоким доходом - 4.9% [12]. Поскольку инфаркт миокарда часто происходит у наиболее активного и работоспособного населения, его психологические и экономические последствия оказываются значительными.
Несмотря на внедрение новых интервенционных методик, основой терапии ИМ остается лекарственная терапия, направленная на ограничение зоны инфаркта и предупреждение его осложнений. Это положение очень актуально на сегодняшний день в России.
На сегодняшний день основными группами препаратов являются тромболитики, антикоагулянты и антиагреганты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты альдостерона, статины. При развитии кардиогенных или иных (инфекционных, психогенных) осложнений фармакотерапия ИМ может включать нитраты, антиаритмические препараты, диуретики, инотропные средства, антибактериальные и психотропные препараты. Такой объем лекарственных средств увеличивает риск развития нежелательных реакций, частота которых в отделениях интенсивной терапии колеблется от 20% до 38% [Vargas Е., 1998, Joshua L., 2009].
На одну из ведущих ролей для лечения ИМ в последние несколько лет выходят препараты - антагонисты альдостерона (спиронолактон, эплеренон). Спиронолактон является пролекарством и под влиянием CYP3A4 превращается в активное соединение - канренон.
В многоцентровых исследованиях с участием больных острым инфарктом миокарда убедительно доказана способность ИАПФ снижать смертность и частоту повторных коронарных событий. В последующем было показано, что воздействие ИАПФ на альдостерон снижается при длительном приеме препаратов. Это обусловило разработку альтернативных путей влияния на отдельные компоненты РААС. Одним из таких направлений в настоящее время является изучение применения у пациентов, перенесших ИМ антагонистов альдостерона (спиронолактон, эплеренон).
Интерес к блокаде альдостерона у пациентов с ХСН возрос после получения итогов 2 крупных исследований антагонистов альдостерона у пациентов с ХСН - RALES с спиронолактоном и EPHESUS (у пациентов после инфаркта миокарда) с эплереноном. Оба они доказали положительное влияние обоих препаратов на показатели выживаемости пациентов.
В доступной литературе имеется мало указаний на использование антагонистов альдостерона в первые двое суток от начала симптомов ИМ, на безопасность их применения и фармакокинетические параметры спиронолактона и его активного метаболита канренона у данной группы пациентов.
Найден всего один источник (Hayashi et al.), в котором описана безопасность использования антагонистов альдостерона в ранние сроки от
7 начала симптомов ИМ и их влияние на параметры гемодинамики и размеры сердца. Однако не определялась концентрация канренона и влияющие на нее факторы у данной группы пациентов.
Таким образом, определение активности CYP ЗА4, концентрации канренона и динамика их изменения под влиянием фармакологической стимуляции, оценка клинического значения применения спиронолактона у разных групп пациентов с ИМ позволит оптимизировать фармакотерапию этого заболевания и улучшить прогноз жизни пациентов.
Цель исследования: определить особенности функционирования изофермента CYP3A4 в условиях острого периода инфаркта миокарда, а также изучить эффективность и безопасность спиронолактона при раннем назначении у пациентов с ИМ.
Задачи исследования:
Изучить изменение концентрации метаболита лидокаина (моноэтилглицинэксилидид - MEGX) в остром периоде ИМ.
Исследовать влияние фенобарбитала на активность изофермента CYP ЗА4 у пациентов с ИМ.
Оценить изменение концентрации метаболита спиронолактона -канренона - в крови в остром периоде ИМ.
Оценить эффективность и безопасность спиронолактона при назначении препарата в первые сутки острого периода ИМ.
Научная новизна работы.
В проведенном исследовании установлено, что в остром периоде ИМ, осложненного сердечной недостаточностью, концентрация MEGX в крови снижена в два раза по сравнению с контролем.
Доказана возможность медикаментозной стимуляции активности изофермента CYP ЗА4 при ИМ, независимо от наличия сердечной недостаточности.
Установлено положительное влияние спиронолактона, назначенного в первые сутки острого периода ИМ, на процессы ремоделирования левого желудочка.
Практическая значимость работы.
При ИМ в целях профилактики развития нежелательных лекарственных явлений при назначении препаратов, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP ЗА4, следует учитывать угнетение функции последнего и, следовательно, сниженную метаболическую активность.
Для точной оценки активности изофермента CYP ЗА4 может быть использован MEGX - тест.
Рекомендуется назначение спиронолактона по показаниям в первые сутки ИМ для уменьшения степени процессов ремоделирования сердца.
Некоторые аспекты взаимосвязи патогенеза и терапии заболеваний сердечно - сосудистой системы и активности изоферментов цитохрома Р-450
Большую группу пациентов отделений интенсивной терапии составляют пациенты с патологией сердечно - сосудистой системы.
Сердечная недостаточность оказывает значительное влияние на функциональное состояние печени и фармакокинетику лекарственных препаратов. Это связано со снижением печеночного кровотока и угнетением метаболизма в органе [38]. Такие осложнения сердечной недостаточности как желудочковые тахи- и брадиаритмии могут усугублять изменения в печени, приводить к возникновению некрозов гепатоцитов и повышению активности печеночных ферментов в плазме крови [76].
У больных с СН по мере ухудшения состояния интенсивность кровотока в печени снижается, что подтверждается результатами реографических исследований [107]. Снижение печеночного кровотока происходит эквивалентно снижению сердечного выброса. Важное значение при этом придается и вазоконстрикции артерий и портальному сопротивлению. Снижается минутный объем печеночной экстракции (С.Д. Подымова и соавт., 1987).
При уменьшении перфузионного давления в печени достаточное насыщение крови кислородом происходит только в перипортальных зонах и быстро снижается при приближении к центральной части дольки, которая наиболее чувствительна к метаболическим повреждениям. Выраженная гипоксия центролобулярных печеночных клеток, которая чаще развивается при острой левожелудочковой недостаточности, приводит к развитию некроза (С.Д. Подымова и соавт., 1984).
Показано, что у пациентов с застойной СН, получающих инфузию лидокаина, в крови могут определяться высокие концентрации MEGX на 30 и 60 минутах после инъекции лидокаина, что связано со снижением его элиминации у пациентов со сниженным сердечным выбросом и симпатомиметической компенсацией [66]. Другим часто встречающимся неотложным состоянием в кардиологии является острый инфаркт миокарда.
При остром инфаркте миокарда вследствие нарушений печеночного кровотока и возникающей гипоксии органа в печени могут происходить динамические изменения метаболизма и окислительно-восстановительных процессов. Неизбежно в процесс вовлекается и CYP3A4. В генезе нарушений кровоснабжения печени имеют значение снижение сократительной способности миокарда, атеросклеротическое поражение печеночных сосудов, расстройства микроциркуляции. Основным гуморальным фоном таких изменений является гиперкатехоламинемия в остром периоде инфаркта миокарда [65]. У всех пациентов с крупноочаговым инфарктом миокарда, выявляются отклонения радиогепатографических показателей [25]. Подъем активности АЛАТ в ранние сроки ОИМ отмечается у 7% пациентов, из которых половина умирает [64]. Показано, что большая часть АЛАТ в первые 48 часов инфаркта миокарда высвобождается из миокарда. Однако, значительный уровень активности фермента и его сохранение более указанного срока может свидетельствовать о развитии повреждения печени [107]. Показано замедление биотрансформации теофиллина после экспериментального инфаркта миокарда и угнетение ферментов гликолиза в печени [85, 102]. Тяжелые повреждения печени, обусловленные выраженной ишемией, развиваются у пациентов с кардиогенным шоком [24, 32].
Рассмотрим наиболее важные лекарственные препараты - субстраты CYP ЗА4, применяемые в лечении инфаркта миокарда. Клопидогрель относится к производным тиенопиридинов, является пролекарством и метаболизируется в печени CYP3A4 с образованием активного метаболита 2 - оксаклопидогреля, являющегося мощным ингибитором PY2 АДФ - рецепторов тромбоцитов) [101].
Статины считаются относительно безопасной и хорошо переносимой группой препаратов. Однако, хорошо известно, что статины неоднородны по виду своего метаболизма. К группе субстратов CYP3A4 относятся ловастатин, симвастатин, правастатин и аторвастатин [101]. Их совместное применение с ингибиторами ЗА4 может приводить к возникновению серьезных побочных эффектов (гепатотоксичность, миотоксичность вплоть до рабдомиолиза) [91, 158]. Риск многократно возрастает при одновременном назначении фибратов. Более безопасными в этом плане являются флувастатин и розувастатин [101]. Изучалась возможность развития резистентности к клопидогрелю при его сочетанном применении со статинами. В исследовании Clarke и соавт. (2003) in vitro, выполненном на микросомах печени, продемонстрировано, что аторвастатин на 90% ингибирует метаболизм клопидогреля до активного 2 - оксаклопидогреля. Авторы объясняют этот феномен существованием «метаболической» конкуренции между клопидогрелем и В - гидроксикислотным метаболитом аторвастатина за CYP ЗА4. В то же время Lau и соавт. (2003) показали, что у больных ИБС после стентирования коронарных артерий аторвастатин значительно уменьшал антиагрегантное действие клопидогреля. Однако, подгрупповой анализ многоцентрового исследования CREDO (по изучению влияния клопидогреля на основные конечные точки: смертельные исходы, инфаркты миокарда, инсульты) показал, что не было различий по влиянию клопидогреля на конечные точки в группе, получавшей статины, метаболизирующиеся CYP ЗА4 (аторвастатин, симвастатин, ловастатин, церивастатин) и в группе, получавшей статины, не метаболизирующиеся CYP ЗА4 (правастатин, флувастатин) [101]. Таким образом, несмотря на то, что аторвастатин способен угнетать образование активного метаболита клопидогреля и тем самым снижать его антиагрегантный эффект, по-видимому, клинического значения это взаимодействие не имеет (Кукес В.Г., 2004).
К настоящему моменту накоплено достаточно данных, что спиронолактон может улучшать прогноз пациентов после перенесенного инфаркта миокарда при сниженной фракции выброса левого желудочка. Спиронолактон, как и клопидогрель, является пролекарством и под воздействием CYP ЗА4 превращается в активный метаболит канренон. Таким образом, активность препарата и вероятность развития неблагоприятных эффектов напрямую зависит от функционирования CYP3 А4.
Амиодарон является антиаритмическим препаратом 3 группы и используется при широком спектре аритмий у больных с ИМ. Препарат является субстратом и одновременно ингибитором CYP3A4 и может быть вовлечен во множество лекарственных взаимодействий. Другими субстратами ЗА4 является новый антиаритмик 3 группы дофетилид, препараты 1 группы хинидин, дизопирамид и пропафенон [168].
Большую группу субстратов CYP3A4 составляют антагонисты кальция. Доказано, что концентрация и риск побочных эффектов верапамила, дилтиазема, фелодипина, нифедипина, нисольдипина, нитрендипина могут возрастать при совместном применении с ингибиторами CYP3A4 [23, 40, 153, 155].
Антагонисты альдостерона, их значение в терапии ИБС и ее осложнений
На сегодняшний день опубликованы результаты нескольких исследований по применению антагонистов альдостерона при ИМ. Наиболее крупное из них - двойное слепое плацебо - контролируемое исследование EPHESUS, в которое было включено 6632 пациента (3319 - в группу эплеренона и 3313 в группу, перенесших ИМ с признаками венозного застоя и доказанным снижением сократительной способности миокарда (ФВ ЛЖ 40%) и признаками СН [80, 113, 120]. К стандартной терапии на 3 - 14 сутки заболевания добавлялся эплеренон. Средняя суточная доза препарата составила 42 мг. По сравнению с плацебо показано достоверное снижение общей смертности на 15% , снижение сердечно — сосудистой смертности на 17%, снижение вероятности внезапной сердечной смерти на 21%. На 13% снизился суммарный показатель сердечно - сосудистая смертность \ сердечно — сосудистые госпитализации (в основном засчет снижения количества пациентов, госпитализированных по поводу сердечной недостаточности на 15% и уменьшения количества сердечно - сосудистых госпитализаций на 23%). Серьезная гиперкалиемия ( 6 ммольїл) выявлялась в 1.6% случаев. При этом количество гипокалиемии ( 3.5 ммоль\л) снизилось на 4.9%. Не отмечено достоверного увеличения таких побочных явлений как гинекомастия, боли в молочных железах, импотенция, нарушения менструального цикла у женщин.
Тенденция снижения общей смертности сохранялась на 16 месяце наблюдения. Основным препятствием по использованию антагонистов альдостерона в ранние сроки ИМ является опасность нестабильности гемодинамики. В исследование Hayashi et al. включались пациенты в первые сутки ИМ передней локализации, получавшие реперфузионную терапию, ИАПФ, бета -блокаторы [69, 80]. Назначение антагонистов альдостерона (канреноат 200 мг в\в с последующим переходом на прием спиронолактона внутрь 25 мг\сутки в течение 1 месяца) оказывало значительное влияние на ремоделирование левого желудочка. Достоверно возросла ФВ ЛЖ, уменьшился КДО ЛЖ. Было выявлено достоверное снижение экстракции альдостерона в миокарде, снижение образования миокардиального коллагена. Значительных нарушений гемодинамики не отмечалось.
В нескольких других мелких исследованиях были получены аналогичные данные по влиянию на ремоделирование и формирование коллагена в миокарде [4, 43, 56, 96, 97, 135, 145, 151, 156, 164, 165, 171]. Эффект блокады альдостерона на процессы ремоделирования и формирование коллагена объясняет ее положительное влияние на частоту внезапной смерти, основную роль в патогенезе которой играет растяжение миокарда. Возрастает гомогенность проведения по миокарду, что снижает вероятность фатальных желудочковых аритмий. Показано, что назначение антагонистов альдостерона достоверно снижает уровень мозгового натрийуретического пептида — важного маркера сердечно- сосудистых событий [59, 157], улучшает функциональное состояние эндотелия [19], улучшает поглощение норадреналина миокардом [26]. Блокада рецепторов альдостерона в центральной нервной системе уменьшает центральную симпатическую стимуляцию миокарда, улучшается вариабельность ритма сердца [74, 86], увеличивается количество оксида азота. Таким образом, на настоящий момент накоплено достаточно данных об эффективности блокады альдостерона у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда. Однако, не проведено крупных исследований по оценке пользы и риска назначения спиронолактона в первые сутки ИМ. Неясно, стоит ли назначать его всем пациентам или только пациентам со снижением ФВ ЛЖ и признаками СН. Есть достаточное количество вопросов, ответы на которые позволят полно оценить пользу блокады альдостерона у этой наиболее тяжелой группы пациентов. Мы в своем исследовании одной из задач поставили оценить фармакокинетические параметры активного метаболита спиронолактона при назначении его в первые сутки ИМ передней локализации, их зависимость от клинико-лабораторных показателей, возможности фармакологической стимуляции действия спиронолактона и риск неблагоприятных эффектов терапии препаратом.Работа выполнена в филиале «Клиническая фармакология» ГУ Научного центра Биомедицинских технологий Российской академии медицинских наук (директор - акад. РАМН, д.м.н, профессор В.Г. Кукес) и на базе блока интенсивной терапии и 2 кардиологического отделения для больных острым инфарктом миокарда Госпиталя для ветеранов войн №3 г. Москвы (гл. врач - В.А.Зинченко). Проведенная работа состоит из двух частей: часть 1 - проспективное исследование активности изофермента ЗА4 цитохрома Р450 у пациентов в остром периоде ИМ; часть 2 — ретроспективный анализ данных историй болезни пациентов с ИМ, предпринятый для изучения эффективности и безопасности назначения спиронолактона в первые сутки ИМ. В исследование активности изофермента CYP ЗА4 цитохрома Р-450 у пациентов в остром периоде ИМ было включено 50 пациентов с передним ИМ. Диагноз ИМ устанавливался на основании наличия типичной клинической картины заболевания - появления загрудинной боли в покое или при физической нагрузке длительностью не менее 10 минут, отсутствие эффекта от приема нитратов. Кроме давящей, режущей, "сжимающей горло" боли учитывали тяжесть, сжатие, стеснение, "сдавливание", тупую боль, а также зону иррадиации - в левое плечо и руку, лопатку, шею, лицо, челюсть, зубы. При расспросе больных во внимание принимали и типичный жест -сжатие кулака на грудине.
Влияние приема фенобарбитала на концентрацию megx в крови у пациентов с инфарктом миокарда
При остром инфаркте миокарда вследствие нарушений печеночного кровотока и возникающей гипоксии органа в печени могут происходить динамические изменения метаболизма и окислительно-восстановительных процессов. Неизбежно в процесс вовлекается изофермент CYP ЗА4 цитохрома Р — 450. В генезе нарушений кровоснабжения печени имеют значение снижение сократительной способности миокарда, атеросклеротическое поражение печеночных сосудов, расстройства микроциркуляции. Основным гуморальным фоном таких изменений является гиперкатехоламинемия в остром периоде инфаркта миокарда [64,65]. Наиболее точным тестом для оценки печеночного метаболизма является MEGX - тест.
В клинических исследованиях выявлено угнетение изофермента CYP ЗА4 при хронических гепатитах и циррозах печени, тяжелом течении пневмонии, хронической сердечной недостаточности, при множественной травме. Показано прогностическое значение MEGX - теста при этих состояниях.
Проводя исследование, мы предполагали уточнить наличие взаимосвязи процессов печеночного метаболизма с клиническими особенностями течения ИМ, определить возможность фармакологической стимуляции CYP ЗА4 при ИМ. Нами получены результаты, демонстрирующие существование зависимости между активностью изофермента CYP ЗА4 и течением заболевания.
При неосложненном течении ИМ концентрация MEGX в крови оказалась достоверно выше концентрации MEGX в крови в группе здоровых добровольцев. По нашему мнению, повышение концентрации MEGX обусловлен гиперактивацией симпатического отдела нервной системы у пациентов в остром периоде инфаркта миокарда ИМ. Объективным подтверждением симпатической активации является достоверно более высокий сердечный индекс в данной группе пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами.
Однако, наиболее сильным фактором, влияющим на активность изофермента CYP ЗА4, является сердечная недостаточность в остром периоде инфаркта миокарда, приводящая к печеночной дисфункции вследствие как нарушения кровотока по печеночной артерии, так и венозного застоя в печени. Пациенты с осложненным течением ИМ относятся к наиболее тяжелой группе. Часто на фоне снижения сократительной способности миокарда помимо признаков СН развиваются сложные нарушения сердечного ритма, застойная пневмония, острая почечная недостаточность, требующие интенсивной терапии.
В группе пациентов с осложненным течением заболевания результаты MEGX — теста оказались практически в 2 раза ниже нормальных значений. Подобные изменения зафиксированы и на 4-5 сутки инфаркта миокарда.
В такой, ситуации определение концентрации MEGX в крови дает важную информацию о степени нарушения печеночного метаболизма и позволяет прогнозировать эффективность и безопасность терапии. Как показывает проведенное нами исследование, у пациентов с осложненным течением ИМ требуется коррекция дозировок препаратов с высоким печеночным клиренсом.
На 14 сутки заболевания при отсутствии фармакологической стимуляции MEGX в обеих группах пациентов были получены нормальные значения концентрации MEGX в крови. В 1 группе, возможно, это связано со снижением тонуса симпатической нервной системы, имевшим место в острейшей стадии ИМ. Во 2 группе нормализация значений MEGX происходила на фоне снижения функционального класса СН по Killip.
Применение фенобарбитала в нашем исследовании приводило к достоверному росту активности изофермента CYP ЗА4, что позволяет сделать вывод о возможности фармакологической стимуляции CYP ЗА4 при инфаркте миокарда. Применение фенобарбитала можно рассматривать как подход к оптимизации терапии инфаркта миокарда, особенно при его осложненном течении.
Другой важной целью, поставленной нами перед началом исследовании и в процессе его проведения было определение места спиронолактона в терапии пациентов в ранние сроки ИМ, его переносимость и влияние на эхокардиографические параметры левого желудочка. За основу были взяты результаты исследований RALES, EPHESUS, к общим результатам которых можно отнести положительное влияние спиронолактона на прогноз жизни пациентов и частоту конечных точек, а также исследование Hayashi et al., продемонстрировавшее достоверное уменьшение размеров сердца и рост сократительной способности миокарда [69,78,80,113,119,120].
Спиронолактон является препаратом — субстратом CYP ЗА4. Учитывая полученные данные по особенностям функционирования CYP ЗА4 при ИМ, мы ожидали получить значимую разницу в концентрации канренона у пациентов 2 групп (неосложненного и осложненного течения ИМ). Однако, разница оказалась статистически недостоверной. По нашему мнению, это связано со снижением выведения канренона почками у. больных осложненным течением заболевания. Подтверждением нарушения почечной функции у пациентов с СН явился достоверно сниженный клиренс креатинина.1
Полученные нами данные показали, что применение спиронолактона с первых суток ИМ приводит к снижению госпитальной летальности. Полученные различия оказались недостоверными, что связано с небольшим количеством включенных в исследование пациентов. Требуется проведение крупных рандомизированных исследований для уточнения значения раннего применения спиронолактона.
Клиническое значение и переносимость спиронолактона при его раннем назначении у пациентов с инфарктом миокарда
Другой важной целью, поставленной нами перед началом исследовании и в процессе его проведения было определение места спиронолактона в терапии пациентов в ранние сроки ИМ, его переносимость и влияние на эхокардиографические параметры левого желудочка. За основу были взяты результаты исследований RALES, EPHESUS, к общим результатам которых можно отнести положительное влияние спиронолактона на прогноз жизни пациентов и частоту конечных точек, а также исследование Hayashi et al., продемонстрировавшее достоверное уменьшение размеров сердца и рост сократительной способности миокарда [69,78,80,113,119,120].
Спиронолактон является препаратом — субстратом CYP ЗА4. Учитывая полученные данные по особенностям функционирования CYP ЗА4 при ИМ, мы ожидали получить значимую разницу в концентрации канренона у пациентов 2 групп (неосложненного и осложненного течения ИМ). Однако, разница оказалась статистически недостоверной. По нашему мнению, это связано со снижением выведения канренона почками у. больных осложненным течением заболевания. Подтверждением нарушения почечной функции у пациентов с СН явился достоверно сниженный клиренс креатинина.1
Полученные нами данные показали, что применение спиронолактона с первых суток ИМ приводит к снижению госпитальной летальности. Полученные различия оказались недостоверными, что связано с небольшим количеством включенных в исследование пациентов. Требуется проведение крупных рандомизированных исследований для уточнения значения раннего применения спиронолактона.
Важным результатом проведенной работы является установление достоверного положительного влияния приема спиронолактона на эхокардиографические показатели левого желудочка. В группе терапии спиронолактоном произошло достоверное уменьшение КСОЛЖ (на 6%) и увеличение ФВ ЛЖ (на 7%) к 21 суткам ИМ. Достоверных изменений КДО ЛЖ не выявлено. Таким образом, на небольшой группе пациентов показано положительное влияние препарата на ремоделирование левого желудочка — процесс, неизбежно запускающийся после перенесенного переднего ИМ.
Другим важным аспектом работы явилось изучение безопасности применения спиронолактона у пациентов в первые сутки ИМ, являющиеся периодом наибольшей гемодинамической нестабильности.
Спиронолактон не оказывал отрицательного влияния на гемодинамику (не зафиксировано случаев гипотензии) и биохимические параметры (частоты случаев гиперкалиемии составила 4%). Выявленное достоверное увеличение концентрации калия в крови на фоне терапии спиронолактоном, при инфаркте миокарда является, по нашему мнению, положительным фактором. Концентрация калия в крови отражает насыщенность калием тканей, в том числе и миокарда. Чем выше уровень калия, тем меньше возбудимость миокарда и риск возникновения аритмий. Применение фенобарбитала позволяет усилить действие спиронолактона, не повышая риск побочных эффектов препарата. Причем, в группе пациентов с признаками сердечной недостаточности, стимуляция эффекта спиронолактона приобретает наиболее принципиальное значение. 1. У пациентов с неосложненным течением ИМ концентрация MEGX в крови оказалась выше нормальных значений (132±17 нг/мл против 54±14 нг/мл; р 0,001), что указывает на повышенную активность изофермента CYP ЗА4. При ИМ, осложненном сердечной недостаточностью, концентрация MEGX в крови оказалась ниже нормальных значений (32±2 нг/мл против 54±14 нг/мл; р 0,001), что указывает на угнетение активности изофермента CYP ЗА4. 2. К 14 дню заболевания у пациентов с неосложненным течением ИМ концентрация MEGX снижается на 16% (р = 0,31). При ИМ, осложненном сердечной недостаточностью, концентрация MEGX в крови возрастает на 146% (р 0,001). 3. Прием фенобарбитала приводит к росту концентрации MEGX при неосложненном ИМ на 53% (р 0,001), при осложненном ИМ - на 293% (р 0,001). 4. Концентрация канренона в крови на 4-5 сутки ИМ не различалась в группах неосложненного и осложненного течения ИМ. Прием фенобарбитала приводил к достоверному увеличению концентрации канренона к 14 суткам заболевания в обеих группах на 28% и 38% соответственно. 5. Выявлено достоверное положительное влияние спиронолактона на процессы ремоделирования левого желудочка - уменьшение КСОЛЖ на 6% (р 0,05) и рост ФВЛЖ на 7% (р 0,05). Прием препарата сопровождается развитием умеренной гиперкалиемии в 4% случаев.
![Фармакодинамика Аспаркама-L у больных острым инфарктом миокарда [Электронный ресурс]](/i/i/4401/195703.png "Фармакодинамика Аспаркама-L у больных острым инфарктом миокарда [Электронный ресурс] Глинская Алена Викторовна")
![Влияние [А]-3 полиненасыщенных жирных кислот на некоторые предикторы внезапной кардиальной смерти у больных инфарктом миокарда](/i/i/4602/408085.png "Влияние [А]-3 полиненасыщенных жирных кислот на некоторые предикторы внезапной кардиальной смерти у больных инфарктом миокарда Иванова Мария Игоревна")