Введение к работе
Актуальность проблемы. Эффективность традиционных опиат -
ных аналгетиков в терапии нейропатических болевых синдромов достаточно ограничена, так как многие формы хронических болевых синдромов проявляют резистентность к опиатной терапии (Amer, Meyerson, 1988). Кроме того, хронический характер болевых синдромов диктует необходимость неоднократного применения аналгетиков, что может сопровождаться развитием толерантности (Bleeker et al, 2001). Это во многом определяет актуальность изучения механизмов формирования хронических болевых синдромов, а также поиск путей совершенствования опиатной аналге-тической терапии.
Длительная активация ноцицепторов или повреждение афферентного нерва, которые приводят к центральной сенситизации ноцицептив-ной системы, лежат в основе многих форм хронических болевых синдромов (Неггего et al, 2000). Предполагаемый механизм этой сенситизации (явление «взвинчивания» или «wind-up») обладает всеми свойствами, присущими процессам неирональнои пластичности, и зависит от активации N-Merar-D-acnapTaTHoro(NMDA) подтипа глутаматных рецепторов (Eide, 2000; Неггего et al, 2000). В ряде работ была показана возможность применения блокаторов NMDA-рецепторов для купирования болевых синдромов (Chapman, Dickenson, 1995). Более того, антагонисты NMDA-рецепторов способны усиливать и пролонгировать аналгетический эффект опиатов, а также предотвращают развитие толерантности, развивающейся при многократном введении опиатных аналгетиков (Grass et al., 1996; Laulin et al, 2002). Таким образом, совместное применение опиатов с антагонистами NMDA-рецепторов может позволить снизить дозы наркотических аналгетиков и тем самым снизить риск развития нежелательных побочных эффектов.
Однако, несмотря на значительный терапевтический потенциал, антагонисты NMDA-рецепторов не получили широкого клинического применения из-за ряда побочных эффектов, таких как психотомиметиче-ский потенциал, расстройства памяти. NMDA-рецепторный комплекс состоит из 4-5 белковых субъединиц, которые существуют в нескольких изоформах (Danysz, Parsons, 1998). Рецепторы с различным субъединичным составом характеризуются неоднородным распределением в ЦНС и чувствительностью к модулирующим влияниям, что приводит к многообразию их физиологических функций и создает перспективы для дифферен-
те НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА СПеирвург ШІ
оэ и»у«»' И \
4 цирозанного фармакогенного контроля активности определенных подтипов NMDA-рецепторов и соответствующих нормальных и патофизиологических процессов.
Настоящая работа выполнена в рамках Федеральной целевой программы «Комплексные меры противодействия злоупотреблению наркотиками и их незаконному обороту на 2002-2004 годы» (постановление Правительства РФ от 23.01.2002 № 44), договор № 2/02 от 16.06.2002, отраслевой научно-исследовательской программы «Разработка эффективных методов и средств профилактики, диагностики и лечения наркологических заболеваний на основе медико-биологических, клинических и медико-социальных исследований» (2001-2005 гг.), договор № 010/055/050 от 10.06.01, а также отраслевой научно-исследовательской программы МЗ РФ «Разработка функционально-метаболических основ патогенеза, совершенствование диагностики, лечения и реабилитации больных с заболеваниями нервной системы», договор № 739/147/052 от 27.05.98 «Разработка и изучение методов лекарственного и немедикаментозного лечения болевых синдромов в эксперименте и клинике» (1998-2002 гг.).
Цель настоящей работы состояла в экспериментальном изучении роли NMDA-рецепторного комплекса и периферических опиоидных рецепторов в аналгетическом действии опиатов в условиях воспаления и анализе аналгетической активности антагонистов NMDA-рецепторов при изолированном и сочетанном с опиатами применении.
В связи с этим были поставлены следующие задачи:
-
Изучить влияние различных антагонистов NMDA-рецепторов с центральной и периферической активностью на развитие тонической боли воспалительного характера.
-
Исследовать периферический компонент опиатной аналгезии на модели тонической боли воспалительного характера.
-
Изучить роль NMDA-рецепторов в эффектах опиатов с центральной и периферической активностью в отношении тонической боли воспалительного характера.
-
Изучить роль NMDA рецепторов в развитии острой толерантности к аналгетическим эффектам опиатов с центральной и периферической активностью.
Научная новизна. Впервые показана роль периферических опиоидных рецепторов в аналгетическом действии агониста м-опиоидных рецепторов при системном пути введения. Впервые продемонстрировано развитие острой толерантности к опиатному аналгетику в условиях тонической боли воспалительного характера. Впервые выявлена возможность
5 развития острой формы толерантности к аналгетическому действию опиата, не проникающего через гематоэнцефалический барьер. Впервые доказана роль NMDA-рецепторов в формировании острой толерантности к опиатной аналгезии на модели тонической боли воспалительного характера.
Научно-практическое значение работы. Полученные данные служат основой для дальнейшего изучения антагонистов NMDA-рецепторов как средств комплексной терапии хронических болевых синдромов. Практическая ценность заключается в том, что проведен сравнительный анализ различных антагонистов NMDA-рецепторов и обосновано использование низкоаффинных канальных блокаторов, таких как меман-тин и нерамексан, для профилактики развития резистентности к опиатной аналгетической терапии. Показана необходимость дальнейшего исследования опиатов, не проникающих через гематоэнцефалический барьер, как средств, обладающих потенциальной аналгетической активностью при боли воспалительного генеза.
Положения, выносимые на защиту,
-
Активация NMDA-рецепторов необходима для развития тонической боли воспалительного характера.
-
Повышенная активность NMDA-рецепторов в условиях боли воспалительной природы ограничивает аналгетическую эффективность морфина.
-
Аналгетическая активность агонистов ц-опиоидных рецепторов, таких как морфин, реализуется посредством взаимодействия как с центральными, так и периферическими опиоидными рецепторами, что указывает на перспективы создания периферически активных опиатных аналгетиков.
-
Центральные, но не периферические NMDA-рецепторы участвуют в механизмах формирования острой формы толерантности к опиатной аналгезии.
-
Низкоаффинные канальные блокаторы NMDA-рецепторов меман-тин и нерамексан могут быть рекомендованы для клинических исследований в качестве адъювантных средств в комплексной терапии болевых синдромов.
Реализация результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику учебной и исследовательской работы кафедры фармакологии и НИЦ СП6ТМУ им. акад. И.П.Павлова.
Апробация работы. Материалы диссертации бьши представлены на международной ежегодной конференции Общества Нейронаук (2002, Орландо, США; 2003, Новый Орлеан, США), на заседаниях отдела поведенческой фармакологии фармацевтической компании МЕРЦ (Франкфурт, Германия, 2000-2004), на Научной сессии Института фармакологии им. А В. Вальдмана СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (Санкт-Петербург, 2004), на совместных заседаниях кафедры фармакологии и отдела психофармакологии Института фармакологии им. А.В. Вальдмана СП6ТМУ им. акад. ИЛЛавлова (2000-2004).
По результатам исследования опубликовано 4 работы. Структура работы. Диссертация изложена на 159 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, главы с результатами собственных исследований и их обсуждением, заключения, выводов и библиографического указателя (275 источника, из них 269 зарубежных работ). Работа иллюстрирована 39 рисунками и 11 таблицами.
