Введение к работе
Актуальность проблемы. Язвенная болезнь является одним из наиболее распространенных заболеваний органов пищеварения [Минушкин О.Н. и др., 1995; Шептулин А.А., 1996; Рысс Е.С., 1998; Циммерман Я.С., 2003; Волков А.И., 2006; Кривошеев А.Б. и др., 2006; Chan F.K., Leung W.K., 2002]. Независимо от локализации язвенного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки – это хроническое циклически протекающее рецидивирующее заболевание организма, которое поражает, прежде всего, людей активного трудоспособного возраста и нередко приводит к инвалидизации [Кокуева О.В. и др., 2002; Васильев Ю.В., 2005]. До настоящего времени не решена проблема предупреждения рецидивов пептических язв. Развитие ЯБ часто сопровождается кровотечением, перфорацией, стенозированием, что требует вмешательства хирургов. Существуют нозологии, сочетанные с язвенной болезнью, что значительно осложняет проведение терапии [Лапина Т.Л., 2000; Бутов М.А., 2003].
Вследствие полиэтиологичности язвенной болезни фармакотерапия заболевания включает различные группы лекарственных средств, действие которых направлено на основные звенья патогенеза язвообразования. Современные терапевтические схемы включают антациды, блокаторы Н2-рецепторов и протонной помпы, атибиотики, антихеликобактерные средства и др. [Васильев Ю.В., 2004, 2005, 2007]. На сегодняшний день очевидно, что хеликобактерная теория ульцерогенеза не решила в полной мере вопросы профилактического и противорецидивного лечения данного заболевания. Высокая частота рецидивов и осложнений при терапии язвенной болезни актуализирует необходимость создания препаратов, направленных на регенерацию язвенного дефекта, нормализующих секреторную и моторно-эвакуаторную функции желудочно-кишечного тракта, повышающих защитные свойства гастродуоденальной слизистой и, кроме того, не обладающих побочными эффектами, не вызывающих привыкания и экономически доступных для большинства пациентов.
В настоящее время многими клиническими и экспериментальными данными показано защитное действие некрахмальных полисахаридов при эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта различной этиологии. Известно, что соли альгиновой кислоты, пектины, каррагинаны, фукоиданы и хитозаны обладают широким спектром фармакологической активности (гиполипидемический, антимикробный, бактерицидный, иммуномодулирующий, антимутагенный, противоопухолевый, гепатопротекторный, дезинтоксикационный, противовирусный эффекты и др.). Пектиновые полисахариды, выделенные из разных растительных источников, характеризуются разнообразием боковых структур, нерегулярностью, блочным строением молекул, что и определяет широкий спектр их фармакологического действия [Хотимченко Ю.С. и др., 2003, 2005, 2006, 2007]. В настоящее время основной задачей изучения пектинов является выяснение взаимосвязи их химического строения с биологическими функциями, фармакологической активностью с целью обоснования их широкого применения в качестве лекарственных средств.
Вышесказанное послужило основанием для изучения возможной противоязвенной активности стандартизованных форм альгината кальция, низкоэтерифицированного пектина и пектата кальция на моделях экспериментального ульцерогенеза.
Цель исследования. Изучение противоязвенной активности некрахмальных полисахаридов с различными физико-химическими характеристиками и обоснование их применения в комплексной терапии эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта.
Задачи исследования.
-
Определить острую токсичность некрахмальных полисахаридов;
-
Провести сравнительное исследование противоязвенной активности альгината кальция, низкоэтерифицированного пектина и пектата кальция на моделях нейрогенного и индометацинового повреждения слизистой оболочки желудка мышей и крыс для определения наиболее перспективного для дальнейшего углубленного изучения;
-
Изучить влияние профилактического и лечебного применения наиболее активного полисахарида на моделях «острого» язвенного дефекта: этаноловое, преднизолоновое, гистаминовое повреждение и язва по методу H.Shay;
-
Оценить терапевтическое действие полисахарида на модели хронического язвенного процесса (ацетатная язва) у крыс;
-
Исследовать влияние полисахарида на секреторную и защитную функции желудка;
-
Изучить влияние на моторно-эвакуаторную функцию ЖКТ животных в норме и при язвенной патологии;
-
Исследовать противовоспалительную и анальгетическую активность полисахарида;
-
Оценить влияние полисахарида на рост и колонизацию бактерий нормальной и патогенной микрофлоры кишечника in vitro.
Научная новизна. Впервые установлено противоязвенное действие альгината кальция, пектата кальция и высокоэтерифицированного пектина. Результаты экспериментальных исследований позволили определить наиболее активный полисахарид – пектат кальция. Показано, что в основе механизма его противоязвенной активности лежит антацидный, цитопротекторный, репаративный эффекты. Выявлено, что выбранный полисахарид физиологически оптимально стимулирует моторно-эвакуаторную функцию. Впервые экспериментально показано, что пектат кальция обладает выраженным противовоспалительным действием (противоотечным, антипролиферативным, репаративным). Обезболивающее и противовоспалительное действие полисахарида оказались сравнимы с эффективностью нестероидных противовоспалительных препаратов (индометацин, диклофенак). Выявлено, что в условиях in vitro пектат кальция обладает пребиотическим действием в отношении бифидо-, лактобактерий и E. сoli, при этом оказывая бактериостатических эффект в отношении представителя патогенной микрофлоры кишечника – Candida albicans.
Практическая ценность работы. Результаты проведенного доклинического изучения пектата кальция могут служить основой для разработки нового препарата для использования в комплексной терапии больных с язвенной патологией различного генеза. Получен патент на изобретение «Способ профилактики язвенных болезней желудка, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных средств» №2330671 от 10.08.2008.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на VIII конгрессе молодых ученых ГУ ВПО СибГМУ «Науки о человеке» (Томск, 2007), конференции молодых ученых ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2007), II международной научной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений» (Алматы, 2007) и конференции молодых ученых ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2008).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ, из них 4 - в журналах, рекомендованных перечнем ВАК.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 9 рисунками и 37 таблицами. Библиографический указатель включает 240 источников, из них 181 отечественный, 59 иностранных.
![Исследование органопротекторного действия мексидола в условиях реперфузионного синдрома (экспериментально-клиническое исследование) [Электронный ресурс]](/i/i/4325/212896.png "Исследование органопротекторного действия мексидола в условиях реперфузионного синдрома (экспериментально-клиническое исследование) [Электронный ресурс] Багов Альберт Нурбиевич")
