Введение к работе
Актуальность проблемы. На развитие лекарственной
зависимости оказывают влияние собственный аддиктшшый
по генциал вещества, определяемый его "внутреішей активностью" в
отношении систем мозга, регулирующих
мотиващюнно/подкрепляющие эффекты психотропных средств, условия окружающей среды {стресс, микросоциальное окружение, культурологические факторы) и индивидуальные биохимические и психологические особенности организма, определяющие степень реактивности к награждающим эффектам наркотических препаратов (Stolerman, 1992).
Из клинической и экспериментальной практики известно, что состояние зависимости при взаимодействии с аддиктивиым средством развивается не у всех. У здоровых людей ответ на воздействие психотропных веществ неодинаков: у некоторых алкоголь вызывает депрессию или дисфорию, первое употребление опиатов - соматовегетативную реакцию неприятия или дискомфорт (Пятницкая, 1994), кокаин - меньший эйфоригешшй эффект (George, Goldberg, 1989). Стресс и изолированное содержание животных, как правило, приводят к усиленному потреблению наркотических веществ (Shaham et al., 1992; Piazza, 1990; Bowling, Bardo, 1994). Обнаружена непосредственная связь между возбудимостью, тревожностью, эмоциональность, уровнем подвижности животных и выраженностью подкрепляющих эффектов аддиктивных средств (Hooks, Kalivas, 1994; Schumacher et al., 1994; Семенова, 1995). Показана корреляция между формированием зависимости и уровнем активности нейрохимических систем мозга (West et al., 1995). Изучение генетических особенностей, лежащих в основе различной индивидуальной чувствительности организмов к действию аддиктивных веществ наиболее полно осуществлено на линейных животных (Майский и соавт., 1982; Середенин и соавт., 1982; Olson et al.,1991; Семенова, 1995).
Развитие зависимости в клинике изучается у индивидов, находящихся в определенной микросоциальной среде, а в эксперименте, как правило, - на животных, содержащихся в группе. Хорошо известно, что социальные (Perusse, 1993) и зоосоциальные группы имеют достаточно фиксированнные структуры, построенные на основе агонистических взаимоотношений доминирования-подчинения (Хайнд, 1979, Меннинг, 1982, Мак-Фарленд, 1988). На основании существующих в литературе данных об иерархических взаимоотношениях животных социальный статус в группе следует рассматривать как постоянную характеристику (Серова и соавт.,
1989). Многие исследователи считают, что доминантные и подчиненные особи, в первую очередь различающиеся по уровню агрессивности, обладают рядом поведенческих и нейрохимических особенностей (Blanchard et al., 1988; Пошивалов, 1979; Вальдман, Пошивалов, 1984; Серова и соавт., 1990). В частности, в различных отделах мозга найдены отличия у лабораторных грызунов противоположных социальных рангов по активности дофамин-, серотонинергической систем (Кудрявцева, Бакштановская, 1991; Dalta, Bhattacharya, 1990), а также системы эндогенных опиатов (Diaz, Asai, 1990).
Таким образом, социальный статус в группе можно рассматривать как интегративньш фактор, объединяющий как индивидуальные, генетически предопределенные особенности организма, так и средовые влияния. Однако, исследований индивидуальной чувствительности к поведенческим эффектам аддиктивных средств в зависимости от иерархического ранга животного проведено не было, что делает изучение роли зоосоциального статуса в реализации подкрепляющих эффектов наркотических веществ актуальным.
Хорошо известно, что социальная внешняя среда может изменять состояние иммунной системы у разных индивидов, поэтому можно предположить, что одним из компонентов социального статуса животного может быть его иммунологическое состояние (Beden, Brain, 1985; Bonus et al., 1992). Показано также, что активность иммунной системы изменяется у особей, зависимых от наркотических средств (Patel et al., 1996; Jeon, 1996). Поэтому, представлялось актуальным исследовать иммунологические показатели животных разного статуса и влияние на эти показатели эталонного препарата морфина.
Цель исследования: оценить роль зоосоциального статуса в реализации поведенческих эффектов психотропных веществ на примере классических аддиктивных препаратов морфина и кокаина.
Основные задачи исследования:
1. Сравнить поведенческие характеристики,
соответствующие доминантному и подчиненному статусу мышей и
крыс.
2. Оценить активность опиоидергической и
моноаминергической систем у животных крайних рангов.
3. Сравнить иммунологические показатели животных
полярных статусов и характер влияния морфина на кооперацию
иммунокомпетентных клеток у животных выделенных групп.
4. Сравнить проявление аналгетических и подкрепляющих
свойств морфина у доминантных и подчиненных мышей и крыс.
5. Сравнить проявление подкрепляющих свойств кокаина у доминантных и подчиненных мышей и крыс. Положения, выносимые на защиту.
-
Иерархический статус является важным детерминантом поведения животных в группе. Принадлежность к доминантному или подчиненному иерархическому статусу ассоциирована с рядом поведенческих, соматических, нейромедиаторных и иммунологических показателей.
-
Иерархический статус является важным биологическим модулятором фармакологического эффекта веществ, в частности, подкрепляющего действия эталонных наркотических средств -морфина и кокаина.
3. Диссоциация аналгетического и подкрепляющего
эффектов морфина у животных полярного зоосоциального статуса
является новым свидетельством независимой организации
аналгетической и подкрепляющей систем, сопряженных с
опиоидными рецепторами.
4. Социальный статус является модулятором
пролиферативной активности иммунокомпетентных клеток и
чувствительности к фармакологическим средствам (морфину) у
особей крайних рангов в ходе межклеточной кооперации.
Научная новизна работы. Впервые показано, что активность и эффективность первично- и вторично-подкрепляющріх эффектов морфина и кокаина различаются у лабораторных грызунов, имеющих полярный зоосоциальный статус. Получены экспериментальные доказательства диссоциации аналгетического и подкрепляющего эффектов эталонного наркотического средства морфина. Определены соматические, поведенческие и неиромедиаторные корреляты иерархического положения животных в группе. Выявлены отличия иммунологических характеристик мышей противоположного иерархического статуса и чувствительности к стимулирующему эффекту морфина на модели пролиферации зрелых Т-лимфоцитов в присутствии митогенов в культуре спленоцитов. Показано, что нейропсихотропные средства могут вызывать временное изменение рангового положения животных в группе. Разработаны рекомендации по оценке группового положения животных как фактора, модулирующего фармакологический эффект.
Научно-практическое значение работы. Теоретическое
значение работы состоит в выявлении нового фактора модуляции
фармакологического эффекта - зоосоциального статуса животных и
определении его поведенческих, соматических, нейромедиаторных и
иммунологических коррелятов. Практическая ценность
исследования состоит в разработке методических рекомендаций по определению рангового положения животных в группе, способам зоосоциальной стабилизации и дестабилизации группы, которые целесообразно использовать при проведении фармакологических исследований.
Реализация результатов исследования. Результаты данного исследования внедрены в учебный процесс кафедры фармакологии СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова, в научную работу Института Фармакологии им. А.В.Вальдмана СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова, в научную работу отдела иммунологии ИЭМ РАМН.
Апробация работы. Результаты работы доложены на региональной конференции C.I.N.P. "Neuroscience and Neuropsychopharmacology East and West at the Beginning of the European Decade of Brain Research" (Прага, 1995), на международной конференции "Нейрохимия и фармакология алкоголизма и наркоманий" (Санкт-Петербург, 1996), на международной конференции "СПИД, рак и родственные проблемы" (Санкт-Петербург, 1996), на заседешш общества фармакологов Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург, 1996), на научной сессии Института Фармакологии им.А.В.Вальдмана (Санкт-Петербург, 1997).
Всего по теме диссертации опубликовано 17 работ.
Структура работы. Диссертация изложена на страницах
машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы,
пяти глав и заключения. Список литературы содержит
источников, из них....зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 16 рисунками.
