Введение к работе
Актуальность исследования. Антидепрессанты представляют одну из самых многочисленных групп психофармакологических средств. Она включает более 2000 препаратов, многие из которых применяются достаточно редко. В медицинской практике используется сравнительно небольшой набор лекарственных средств, обладающих антидепрессантными свойствами. Такое явное несоответствие между количеством зарегистрированных препаратов и спросом на них связано с несколькими причинами. Во-первых, большинство антидепрессантов обладают однотипным спектром фармакологической активности, несмотря на разные механизмы их действия (Мосолов С.Н., 1995; Арушанян Э.Б., 2002). Этот спектр охватывает оценку, прежде всего, тимолептического, тимэ-ректического, седативного и обезболивающего действия. Во-вторых, лабораторная (экспериментальная) оценка антидепрессантов сравнительно затруднительна, поскольку депрессия как чисто человеческий феномен не может быть абсолютно адекватно смоделирована на традиционно используемых в эксперименте животных (грызунах). И, наконец, разные механизмы действия и точки приложения антидепрессантов предполагают разный подход к оценке их клинической эффективности.
Несовершенство существующих экспериментальных моделей для исследования антидепрессантов предполагает поиск новых, в достаточной степени адекватных моделей. Мы остановились на моделировании депрессивноподоб-ного состояния у крыс путем ограничения социальных контактов между сородичами и полунасильственной их алкоголизации в течение длительного времени (Шабанов П.Д., Роик P.O., 2005). Известно, что помещение животных в условия социальной изоляции или же выращивание их в условиях социальной изоляции ведет к значительным изменениям в поведении животных (Могилев-ский Д.А., 2003; Мещеров Ш.К., 2004; Шабанов П.Д. и др., 2004). Это описано для приматов, собак, кошек, мышей, крыс и некоторых немлекопитающих животных (Шабанов П.Д. и др., 2002, 2004). Социальная изоляция от сородичей повышает степень их реактивности на окружающие воздействия. Это проявляется повышением двигательных форм поведения (Crowley, 1985; Miura et al., 2002; Лебедев A.A., 2002), агрессивности (Willner, 1984), изменением тревожности (Karim, Arslan, 2002), активности подкрепляющих систем мозга (Katz, 1981; Шабанов П.Д. и др., 2003). Все эти признаки укладываются в так называемый синдром социальной изоляции, который более или менее четко описывается при изучении феномена социальной изоляции животных от сородичей (Шабанов П.Д. и др., 2004). Длительная алкоголизация также приводит к развитию депрессивноподобного состояния, сопровождающегося повышенной тревожностью, агрессивностью и нарушениями памяти (Шабанов П.Д., Бород-кин Ю.С., 1989; Шабанов П.Д. и др., f)
ЮС НАЦИОНАЛЬНА* 1 МВЛИЄТЄКА , ) CI О»
С целью систематизации сведений о поведенческих последствиях социальной изоляции в раннем онтогенезе и разработки модели депрессивноподоб-ного состояния у крыс для оценки антидепрессантной активности потенциальных лекарственных средств соответствующей направленности мы исследовали влияние выращивания крыс с 17-го дня жизни в условиях социальной изоляции от сородичей и их алкоголизации на ряд поведенческих показателей у взрослых животных. В дальнейшем анализировали влияние антидепрессантов с разным механизмом действия (флуоксетин, сертралин, циталопрам, пиразидол, тианеп-тин, мапротилин, миансерин) на поведенческие последствия социальной изоляции и длительной алкоголизации.
Цель исследования:
Изучить поведенческие эффекты антидепрессантов с разным механизмом действия при депрессивноподобных состояниях, обусловленных социальной изоляцией и хронической алкоголизацией у крыс.
Задачи исследования:
-
разработать и охарактеризовать модель депрессивноподобного состояния вследствие социальной изоляции и хронической алкоголизации у крыс;
-
выделить наиболее значимые компоненты двигательного и эмоционального поведения крыс-изолянтов, подвергшихся и неподвергшихся алкоголизации, для оценки поведенческих эффектов антидепрессантов с разным механизмом действия;
-
провести фармакологический анализ участия моноаминергических систем мозга в обеспечении механизмов подкрепления у крыс, выращенных в сообществе и условиях социальной изоляции;
-
выделить наиболее перспективные антидепрессанты для коррекции поведенческих нарушений вследствие социальной изоляции и хронической алкоголизации.
Научная новизна. В работе описаны особенности депрессивноподобного синдрома вследствие социальной изоляции у крыс, подвергшихся длительной полунасильственной алкоголизации. Показано, что к поведенческим последствиям длительной изоляции относится двигательная и исследовательская гиперактивность, повышение тревожности, уровней агрессии и защиты, а также повышенная реактивность подкрепляющих систем мозга (аналог тревожно-депрессивного состояния). При алкоголизации крыс-изолянтов не наблюдается синдрома гиперактивности, а умеренное повышение тревожности и реактивности подкрепляющих систем (аналог астенс-депрессивного состояния). С помощью антидепрессантов с разным механизмом действия (пиразидол, тианептин, миансерин, мапротилин, сертралин, ципрамил, флуоксетин) проанализировано участие моноаминергических систем мозга в механизмах эмоционального поведения, включая мозговое подкрепление. Двигательные и эмоциональные нарушения поведения при со^иатьнои^изоляции и алкоголизации связана, прежде всего, с изменением реактивности, моноаминергической системы мозга (дофа-
! м. ОС* *'
мина, норадреналина и серотонина). Данный дисбаланс в значительной степени устраняется антидепрессантами с преимущественным серотонинолибери-рующим и норадренергическим действием (тианептин, мапротилин, пирази-дол). Работа относится к исследованиям в области фундаментальной медицины. Полученные в ней данные принципиально важны для решения проблемы формирования механизмов лекарственной зависимости и девиантного поведения подростков.
Научно-практическая значимость. В результате проведенных исследований получены новые данные о поведенческих последствиях длительной социальной изоляции у крыс, подвергшихся хронической алкоголизации. Важным результатом экспериментальных исследований явилось структурирование депрессивноподобного синдрома вследствие социальной изоляции (аналог тревожно-депрессивного состояния) и алкоголизации (аналог астено-депрессивного состояния) и выделение его основных признаков. Одним из ведущих признаков описанного депрессивноподобного синдрома следует рассматривать повышенную тревожность, изменение баланса агрессия - защита, повышенную реактивность подкрепляющих систем мозга. Отмеченные изменения в определенной степени могут быть компенсированы антидепрессантами, действующими через норадренергическую и серотонинергическую нейро-медиаторные системы. Выяснение механизмов, лежащих в основе описываемых феноменов, является решением важной научной задачи нейробиологиче-ской организации эмоционального поведения и подкрепляющих систем мозга, а также поиска фармакологических средств для адекватной коррекции приобретенных поведенческих расстройств в результате социальной изоляции и/или хронической алкоголизации.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
В опытах на крысах моделируется депрессивноподобное состояние, связанное с выращиванием животных в условиях социальной изоляции от сородичей и длительной алкоголизацией. При социальной изоляции основными поведенческими признаками депрессивноподобного синдрома являются двигательная и исследовательская гиперактивность, повышение тревожности, уровней агрессии и защиты, повышенная реактивность подкрепляющих систем мозга (аналог тревожно-депрессивного состояния). Крысы-изолянты, подвергшиеся длительной алкоголизации, не демонстрируют синдром гиперактивности поведения, у них отмечено умеренное повышение тревожности и реактивности подкрепляющих систем (аналог астено-депрессивного состояния).
-
Антидепрессанты с разным механизмом действия умеренно меняют поведение интактных половозрелых крыс, выращенных в сообществе. В условиях социальной изоляции от сородичей, а также социальной изоляции и алкоголизации (депрессивноподобного состояния) исследованные антиде-
прессанты в целом нормализуют двигательное, исследовательское и эмоциональное поведение животных, сдвигая показатели в сторону сгруппированных крыс.
-
В моделях социальной изоляции и социальной изоляции с алкоголизацией у крыс часть исследованных антидепрессантов (тианептин, пиразидол и ма-протилин) оказывает анксиолитический (противотревожный) и растормаживающий (психоактивирующий) эффект.
-
Из всех рассматриваемых поведенческих методик наибольшей информативностью обладают: тест Порсолта, приподнятый крестообразный лабиринт и «чужак-резидент», в которых большинство исследованных антидепрессантов проявляют антидепрессантную активность. Эта закономерность прослежена как для животных, выращенных в сообществе, так и для крыс-изолянтов, подвергнутых или не подвергнутых алкоголизации.
Реализация результатов работы. Материалы исследования используются в лекционном курсе кафедры фармакологии Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова, кафедры наркологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, кафедры нервных болезней и психиатрии и кафедры специализированной терапии Института медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого. Работа выполнена в соответствии с плановыми научно-исследовательскими разработками Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.
Апробация я публикация материалов исследования. Материалы, вошедшие в диссертацию, доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии» (Санкт-Петербург, 2003); международном междисциплинарном семинаре «Прогресс в биотехнологии и нейробиологии - интегративная медицина» (Хургада, Египет, 2004); 8-й междисциплинарной конференции по биологической психиатрии «Стресс и поведение» (Санкт-Петербург, 2004); международной конференции «Проблемы интеграции функций в физиологии и медицине» (Минск, 2004). По теме диссертации опубликованы 6 статей и 4 тезиса. Апробация диссертации прошла на совместном заседании кафедр фармакологии и психиатрии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.
Структура я объем диссертации. Диссертация состоит из введения, главы обзора литературы, материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований (включающей 3 подглавы), обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 130 страницах машинописного текста, иллюстрирована 7 рисунками и 23 таблицами. Библиографический указатель содержит 256 наименований, в том числе 70 отечественных и 186 иностранных.
і
