Введение к работе
Актуальность проблемы. Широкий спектр фармакологических свойств, включая пшожителшо-подкрегоіяющие, транквилизирующие, психостимулирующие, и легкая доступность делают этанол наиболее популярным психотропным средством, позволяющим быстро достигать необходимого эмоционального состояния. Способность алкоголя вызывать эйфорические ощущения у человека и активацию структур положительных эмоций у животных является важнейшим фактором развития влечения к алкоголю и зависимости от него. Проведенные исследования указывают на наличие определенной зависимости между способностью этанола активировать систему положительного подкрепления и возникновением влечения к алкоголю. Множественные и разнообразные эффекты этанола не оставляют сомнений о влиянии его на функции медиаторных систем ЦНС (Анохина, Коган, 1984, Коган, 1989). Одним из основных звеньев действия этанола на катехоламинергическую систему мозга является активация высвобождения и разрушения нейромедиатора дофамина (Анохина, 1990). Именно избыточным высвобождением дофамина из нервных окончаний нейронов мозга можно объяснить фазу психического и двигательного возбуждения, которое наблюдается после приема этанола. После выброса катехоламинов срабатывает система обратной регуляции, которая не просто нормализует состояние системы, но создает временный дефицит катехоламинов в оиаптической щели. Возможно, это служит побуждающим фактором к повторному приему этанола. По мнению многих исследователей, в основе положительно-подкрепляющих свойств этанола лежит активация дофаминовой передачи в лимбической системе, главным образом в прилежащем ядре (Samson, et al, 1992, Diana, et al 1992, Diana, et al, 1993, Yan, et al, 1996). Дофаминергические волокна, проходящие через вентральную покрышку к прилежащему ядру могут принимать основное участие в регуляции положигепьнс^подкрепляюших свойств этанола (Johnson and Cowen, 1993).
При длительном потреблении этанола, состояние сниженного выхода, усиленной деградации и повышенного обратного захвата дофамина приводит к дефициту этого нейромедиатора. Прием умеренной дозы этанола на этом фоне вызывает усиленный выброс имеющегося в связанном состоянии дофамина, что на короткое время улучшает функции ЦНС Однако, высвобожденный дофамин быстро разрушается и дефицит его в ЦНС является еще более значительным. Таким образом создается "порочный круг", который может лежать в основе психической зависимости от алкоголя.
Исходя из этого, для успешного лечения патологического влечения к алкоголю необходимы средства, избирательно воздействующие на катехоламинергическую систему, и оказывающие нормализующее действие на изменения,, вызываемые этанолом.
Одним из таких веществ может являться нейропептид холецистокинин (ХЦК). Холецистокинин, один из первых гастроинтестинальньгх пептидов, который был обнаружен в мозге млекопитающих (Vanderhaegen et al, 1975). Исследования
показали, что около 90% ХЩ в центральной нервной системе составляет С-концевой октапептид с сульфатной группировкой на седьмой позиции у молекулы тирозина (Larsson, Rehfeld, 1979, Dockray, 1980). В различных отделах ЦНС холецистокинин содержится вместе с дофамином (Bourin, et al, 1991, Laitinen, et al, 1990). Методами иммуногистохимии и габридизавди in situ было обнаружено, что ХЦК высвобождается из тех же клеток, что и дофамин, по крайней мере в 40% нейронов среднего мозга (Hokfelt, et al, 1980, Freeman, et al, 1991). Известно, что холецистокинин является мощным регулятором дофаминовой передачи в мезолимбической системе, и в частности в прилежащем ядре (Freeman, et al, 1991, Sills and Vaccarino, 1991 Ladurelle, et al, 1995). Сосуществование ХЦК и дофамина в одних и тех же нервных клетках позволяет предположить, что ХЦК может влиять на различные процессы в организме, опосредованные через дофаминергическую систему (Vaccarino, 1994), включая систему положительного подкрепления (Crawley, 1991, Ladurelle, 1993).
Таким образом, немалый интерес вызывает изучение влияния ХЦК-& на влечение к алкоголю. В 1984 году было экспериментально установлено, что ХЦК-8s снижает потребление этанола у крыс (Kulkosky and Chavez, 1984). Этот эффект ХЦК-вэ был подтвержден в более поздних исследованиях (Анохина и др., 1990, Kulkosky, et al, 1988, Kulkosky, et aL 1993) и опробован в клинике алкоголизма (Анохина, Иванец, 1988). Однако, авторы использовали только периферическое введение пептида, а данные о проникновении его через гематоэнцефалический барьер носят противоречивый характер (Громов, 1992). Кроме этого, механизмы, лежащие в основе этого эффекта остаются не выясненными, и требуют дальнейшего изучения. В связи с этим, ЦЕЛЬЮ нашей работы было выявление влияния ХЦК-8 на активирующий, расслабляющий, анксиолитический и атаксический эффекты этанола, а так же на потребление алкоголя, и определение возможных механизмов этого влияния. В ходе исследования решались следующие ЗАДАЧИ:
-
Сравнить влияние центрального и периферического введения холецистокинина на активирующий, расслабляющий, анксиолитический и атаксический эффекты введения этанола
-
Сравнить влияние центрального и периферического введения холецистокинина на добровольное потребление этанола интактными крысами.
-
Изучить влияние холецистокинина на метаболизм дофамина и серотонина в прилежащем ядре после введения этанола.
4. Изучить влияние холецистокинина на потребление этанола хронически-
алкоголизированными крысами.
Наичная новизна.. В работе установлено, что, как центрально, так и периферически вводимый холецистокинин препятствует развитию активирующего и депрессивного эффекта этанола на двигательную активность крыс, а также развитию анксиолитическога эффекта этанола. Впервые показано, что XUK-8s
препятствует атаксии, вызываемой введением этанола. В работе также показано однонаправленное действие центрально и периферически вводимого холецистокинина на потребление алкоголя у интактных крыс. Установлено также, что ХЦК-&, вводимый в боковой желудочек мозга, препятствует увеличению уровня метаболитов дофамина и серотонина в прилежащем ядре мозга крыс после введения этанола. Обнаружено, что XUK. снижает потребление алкоголя только у хронически-алкоголизированных крыс, склонных к потреблению этанола, и не влияет на хронически-алкоголизированных крыс, потребляющих этанол в незначительных количествах.
Практическая ценность работы. Полученные в работе результаты представляют интерес для разработки новых средств терапии алкоголизма. Исследование влияния холецистокинина на различные фармакологические эффекты этанола дает возможность создания новых средств для лечения алкоголизма на основе холецистокинина, в частности, препаратов, снижающих патологическое влечение к алкоголю путем воздействия на положительно-подкрепляюшие свойства этилового спирта, а также средств, препятствующих развитию острой алкогольной интоксикации.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на: заседании Российского Нейрохимического Общества 22 февраля 1996 года; заседании Проблемной комиссии по вопросам наркологии Государственного Научного Центра Наркологии 13 марта 1997 года.
Структура диссертации. Диссертация изложена на
