Введение к работе
; \. ...
J-гдізл ;"
:орт,'цАктуальность проблемы. Проблема лечения тревожных и депрессивных расстройств имеет вазмое значение для практического здравоохранения. Имеющиеся в настоящее время достаточно эффективные транквилизаторы и антидепрессанты не всегда оказывают ожидаемый терапевтический эффект при их применении из-за практически недифференцированного их использования. В большинстве случаев это связано с отсутствием возможности достоверной и объективной диагностики причин, находящихся в основе развития конкретных видов психопатологии. Наиболее адекватной фармакотерапия моаег быть в том случае, если применяемые препараты направленно воздействуют на звено метаболизма, нарушение которого связано с развитием психопатологии. В этой связи актуальным является, во-первых, изучение глубинных механизмов возникновения психических заболеваний и разработка точных и объективных методов их диагностики; а, во-вторых, создание новых психотропных препаратов, действующих специфически в каждом конкретном случае молекулярной патологии. К недостаткам современной фармакотерапии психопаїологий можно отнести также ряд нежелательных побочных эффектов в действии психотропных препаратов и их достаточно высокую токсичность. Поэтому, одним из наиболее рациональных путей поиска новых лекарственных средств, в том числе и психотропных, является поиск фармакологической активности у эндогенных соединений.
Впервые в 1946 году профессором Н.В. Лазаревш была выдвинута идея поиска лекарственных средств в группе соединений, сходных по химическому строению с природными аналогами пиримидина - шримидиновыми основаниями - урацилом, цитозином и тимином.
2.
В настоящее время эндогенные пиримидины и их синтетические аналоги широко используются в медицине. Стимуляция некоторый! из этих-соединений процессов регенерации определило широкое использование таких фармакологических препаратов, как оротат калия, метилурацил. На основе пиримидинов был создан класс препаратов антиметаболитов нуклеиновых кислот, использующихся в качестве противоопухолевых средств.
Наряду с перечислеиными видами фармакологической активности у метаболического предшественника пиримидиновых оснований, нуклеозадов и нуклеотидов - оротовой кислоты был обнаружен широкий спектр ценных психотропных свойств (ноотропная, анксиолитическая и антидепрессивная активность). Наличие у оротата калия психотропного1 действия свидетельствует о том, что поиск новых психотропных средств среди эндогенных производных пиримидина, синтезируемых в организме из оротата, реально перспективен (Н.Н. Каркащенко и соавт., І983-І99І). Действительно, в спектре психотропной активности пиримцдино-вого нуклеозида - уридина отмечено анксиолитическое, потенциальное антидепрессивное (Н.Н. Каркиценко и соавт., 1984) и противосудорожное действие (Bonavita, Piccoli , 1975), а так&е способность влиять на процессы сна и бодрствования (Kroetb е.а. , 1977). Другой пириьидиковый нуклеозид - цити-дин обладает активностью отчасти сходной с действием уридина, а в ряде случаев противоположной.
В настоящее время известен целый ряд патологий, связанных с нарушением обмена эндогенных пиримидинов (Gennip е.а. , I989;Assmau, Haas , 1990). Сведения такого рода появились уже в конце 50-х, начале 60-х годов. Было обнаружено, что снижение содержания в организме эндогенных пиримидинов при врож-
3.
денной или вызванной антиметаболитами блокаде их биосинтеза сопровождается нарушением функций ЦНС как у животных, так и у человека (Hagaley а.а. , 1959; Shnider е.а. , I960; KrSiak, Janku , 1969). Следовательно, перспективным является изучение специфики пиримидиноЕОГо обмена при эмоциональных расстройствах с целью выявления возможных нарушений метаболизма эндогенных циримидинов, лежащих в основе этих заболеваний, а также применение этих соединений в качестве средств заместительной терапии. В пользу применения эндогенных производных пиримидина в медицинской практике свидетельствует чрезвычайно низкая токсичность этих соединений (И.О. Петерсоне и соавт., 1987), а также потребность в препаратах, сочетающих в своем действии' как анксиолитические, так и антидепрессивные свойства (Ю.А. Александровский, Г.Г. Неэяамов, 1984).
Целью данной работы явилось выяснение биологической. роли системы эндогенных пиримидинов как модуляторов психоэмоционального статуса человека и животных, изучение молекулярных механизмов реализации модуляторной функции эндогенных пиримидинов, а также их роль в развитии психо-эмопиональных расстройств человека и животных.
Конкретными задачами диссертации являлись:
изучение анксиолитических и антидепрессивных свойств пиримг-диновых оснований, куклеозидов и нуклеотвдов;
изучение фармакокинетики уридина, тиыидина и цитидина;
изучение лигандных свойств эндогенных пиримидинов и идентификация мест их специфического связывания на синапти-ческих мембранах головного мозга крыс;
изучение влияния системы эндогенных пиримидинов на
4.
нейромедиаторные системы головного мозга экспериментальных животных;
изучение участия системы эндогенных пиримидинов в формировании психо-эмоционального статуса интакгных и сгрессиро- -ванных животных;
выявление нарушения пиримидинового обмена; а также изменения связывания эндогенных пиримидинов с рецепторами у больных с выраженными нарушениями эмоционального статуса различной этиологии.
Положения, выносимые на защиту;
впервые установлена роль эндогенных производных пиримидина как модуляторов психо-эмоционального состояния организма;
эндогенные пиримидины обладают выраженной способностью влиять на тревожный и депрессивно-подобный статус экспериментальных животных;
среди изученных пиримидинов уридин проявляет себя как эндогенный антидепрессант и анксиолитик. Другой пиримидино-вый нуклеозид - гимидин является функциональным антагонистом уридина;
пиримидиновые нуклеозиды легко проникают в головной мозг;
пиримидиновые нуклеозиды отвечают критериям, предъявляемым к эндогенным лигандам рецепторов головного мозга, реализуют свои психотропные свойства за счет воздействия на ней-ромедиаторные системы мозга, а также через активирование рецепторних структур, лигандами которых они являются - по-видимому, бензодиазепиновых и имипраминовых рецепторов;
нарушения функционирования системы эндогенных пирими-
5.
динов приводит к патологическим изменениям поведения экспериментальных животных и развитию тревожно-депрессивной симптоматики у человека.
Научная,новизна. Впервые исследована и доказана биологическая роль системы эндогенных пиримидинов как модуляторов тревожно-депрессивных состояний. Проведен анализ влияния пирямддияовых оснований, нуклеозидов и нуклеотидов на тревожный и депрессивно-подобный статус экспериментальных животных. Построены фармакокинетические модели для уридина, ти-икдина и цитвдина. Впервые дана характеристика "пяримидияовых" рецепторов головного мозга экспериментальных животных. Обнаружено, что эти структуры могут быть характеризованы как бен-зодиазепияовые и имклр&мияовые рецепторы. Обнаружена система обратного захвата и высвобождения пиримидиновых нуклеозидов в головном мозге.
Выявлено влияние пиримидиновых нуклеозидов на обратный захват норадреналина и серотонина. Причем пиримидины могут претендовать на роль эндогенных неконкурентных модуляторов обратного захвата этих нейромедиаторов. Іп-іримидиновге нукле-озиды влияют также на оборот и содержание серотонина, норадреналина, дофамина, ГАМК, циклических нуклеотіздов и других биологически активных веществ центральной нервной системы.
Выявлена роль системы эндогенных пяришдашов в развитии эмоционального стресса. Впервые изучено участие этой системы в формировании эмоциональных расстройств различной природы при тревожном, депрессивном, ипохондрическом и абстененгном синдромах.
Теооет^ч^ская_значимость_и_практическая_ценность. Прод-ставлеяные в настоящей работе результаты значительно расши-
6.
ряют представления о р^тш эндогенных производных пиримидина в системной деятельности мозга. Впервые представлены факты, позволяющие охарактеризовать пиримвдиновые производные как эндогенные модуляторы тревожно-депрессивных состояний; Выявлены в границах этой системы вещества, обладающие антагонистическими по отношению друг к другу свойствами: антидепрессант и анксиолитик уридин и анксиоген тимидин, потенцирующий развитие депрессивно-подобного состояния. Т.е., результаты работы позволяют приблизиться к пониманию патогенеза некоторых дезадаптивных нарушений нервно-психических процессов, в основе которых могут лежать как нарушения пиримидинового обмена, так и изменения на уровне "пиримидиноЕых" рецепторов.
Полученные результаты определяют перспективу использования урвдина в медицинской практике как нового психотропного препарата для лечения тревожно-депрессивных расстройств, обладающего кроме того чрезвычайно низкой токсичностью. Следует также отметить целесообразность использования в медицинской практике нового метода диагностики лиримидиядефипитяых состояний, позволяющего объективно выявлять возможную предрасположенность обследуемого к тревожно-депрессивным расстройствам.
Реализация результатов исследования. Полученные результаты экспериментальных исследований используются при чтении лекций по специальным разделам курса фармакологии-в РОДЕШ. . Результаты диссертации используются в научной работе отдела молекулярной фармакологии научно-исследовательского института физической и органической химии Ростовского государственного университета. Уридин применяется в качестве фармакологического стандарта для отбора и сравнительной оценки
7.
синтетических аналогов пиримидина с транквилизирующей и ая-тидепрессивной активностью. Тимидия используется при моделировании тревожных и депрессивно-подобных состояний.
Предложенный в диссертации метод биохимической диагностики пиримидиндефицитных состояний используется в клинике психиатрии Ростовского медицинского института при обследовании больных, страдающих тревожными и депрессивными расстройствами различной этиологии.
Результаты диссертации используются при разработке способов купирования клинических форм болезни движения в Институте медико-биологических проблем.
По теме диссертации опубликовано 21 научных работ, подана заявка на изобретение.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 6-м заседании Европейского общества по нейрохиыии (ЕЛігореап Society for Neurochemistry б General Meeting, Prague , 1986); на областных научно-практических конференциях молодых ученых (Механизмы адаптации биологических систем. Ростов-на-Дону, 1987, 1988 гг.); на 5-ой и 6-ой Ростовских областных научно-практических школах-семинарах (Механизмы адаптации животных и растений к экстремальным факторам среды. Ростов-на-Дону, 1987, I9S0 гг.); на 2-ой Всесоюзной конференции по фармакокинетике (Каунас, IS87); на уі Всесоюзном съезде фармакологов (Ташкент, 1988); на межреспубликанской научно-практической конференции (Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ, Волгоград, 1989); на ХУ конференции по клинической фармакологии с международным участием (Актуальные вопросы клинической фармакологии. Волгоград, 1990); на Всесоюзной конференции (Биологические основы
8.
индивидуальной чувствительности к психотропным средствам.
Ростов-на-Дону, 1990); на Всесоюзном симпозиуме (Серотонин
мозга, нервно-психические заболевания и их лекарственная кор
рекция. Донецк, 1990); на У мевдународной конференции (Про
блемы клинической и экспериментальной фармакологии и побоч
ных действий лекарственных средств. Тбилиси, 1990); на кон
грессе по патофизиологии ( Constituent Congress International
Society for Pathophysiology. Moaoow , 1991).
Структура и объем работы. Работа состоит из введения, 7 глав, заключения и выводов, изложена на 238 страницах машинописного текста и содержит 45 таблиц и II рисунков. Список литературы включает 229 наименований.
