Содержание к диссертации
Введение
1. Обзор литературы 10
1.1. Ноотропные препараты: определение, клинико-фармакологические эффекты и особенности применения 14
1.2. Признаки ноотропного действия и методы их оценки 30
1.3. Особенности фармакодинамического взаимодействия ноотропных препаратов 31
1.4. Краткая характеристика исследуемых в работе препаратов
1.4.1. Пирацетам 33
1.4.2. Психомоторный стимулятор Сиднокарб (Мезокарб) 34
1.4.3. Актопротектор Бемитил 38
1.4.4. Фенибут 45
2. Организация, объем и методы исследований 46
2.1. Общие принципы организации и проведения исследования 46
2.2. Структура и объем исследований 47
2.3. Методики исследования 49
2.3.1. Методики изучения антигипоксической активности препаратов 49
2.3.1.1. У лабораторных животных 49
2.3.1.2. У здоровых добровольцев 50
2.3.2. Методики исследования физической работоспособности 51
2.3.2.1. У лабораторных животных 51
2.3.2.2. У людей
2.3.3. Методики исследования функционального состояния ЦНС 53
2.3.4. Методики исследования функционального состояния сердечно -сосудистой и дыхательной систем 54
2.3.5. Методы биохимического исследования 55
2.4.Методы статического анализа 56
3. Результаты собственных исследований и их обсуждение 57
3.1.Исследование антигипоксической активности 57
3.1.1. Экспериментальное исследование зависимости "доза-антигипоксический эффект" у лабораторных животных 57
3.1.2. Анализ супрааддитивности действия пирацетама и бемитила при совместном применении 61
3.1.3. Исследование антигипоксической активности совместного применения пирацетама и бемитила в условиях умеренной гипоксической гипоксии у здоровых добровольцев 63
3.2. Изучение влияния ноотропных средств на особенности формирования навыков операторской деятельности 68
3.2.1. Выявление закономерностей формирования навыков операторской
деятельности з
3.2.2. Оценка эффективности применения пирацетама и модификаторов его ноотропного действия для ускорения формирования навыков операторской деятельности 75
3.3. Исследование влияния рецептур с ноотропным действием на показатели операторской деятельности в условиях утомления 79
3.4. Исследование влияния совместного применения пирацетама и содержащих его комбинаций с бемитилом, сиднокарбом и фенибутом на физическую работоспособность 3.4.1. Исследования на лабораторных животных 81
3.4.2. на людях 86
3.5. Результаты изучения фармакокинетики препарата "Пирабел" 91
Заключение 95
Выводы 98
Практические рекомендации 100
Список литературы
- Особенности фармакодинамического взаимодействия ноотропных препаратов
- У здоровых добровольцев
- Экспериментальное исследование зависимости "доза-антигипоксический эффект" у лабораторных животных
- Оценка эффективности применения пирацетама и модификаторов его ноотропного действия для ускорения формирования навыков операторской деятельности
Введение к работе
Расширение географического ареала профессиональной деятельности человека, связанного с освоением природных ресурсов Крайнего Севера, пустынь, горных районов, акватории, космического пространства неразрывно связано с необходимостью повышения устойчивости человека к неблагоприятным условиям. Профессиональная деятельность в условиях утомления и воздействия на человека неблагоприятных факторов среды обитания (гипобария, гипертермия, охлаждение, статокинетические нагрузки) часто сопровождается развитием астенических состояний, существенно снижающих работоспособность и переносимость экстремальных воздействий. Отмечаемые в последние десятилетия снижение нервно - психической устойчивости и адаптационного потенциала лиц молодого возраста, увеличение доли лиц старшего возраста и имеющих хронические заболевания ставят проблему повышения устойчивости астенизированного человека социально значимой.
К числу фармакологических средств, ориентированных на решение этих проблем, относится группа ноотропов и психоэнергизаторов, первые представители которых были разработаны около 30 лет назад. Тем не менее, в литературе и клинической практике до настоящего времени не завершились дискуссии о месте и роли этих препаратов в современной клинической практике и фармакологии здорового человека, Не решены вопросы оптимального выбора препаратов, их дозирования, комбинирования. Не завершена разработка тонкой дифференциации эффектов препаратов, способов количественной и качественной модификации действия основных представителей группы (Вальдман А.В., 1987, Бенькович Б.И., 1990,1995, Александровский Ю.А., с соавт., 2000, Ковалев Г.В., 1990)
Исследование выполнялось в соответствии с плановой тематикой НИР перспективного развития и внедрения новых препаратов ЗАО "Антивирал", в том числе в рамках Договоров о творческом сотрудничестве с НИИ медицинского профиля.
Цель исследовании: На основе вьгявления особенностей взаимодействия параце-тама с другими психотропными препаратами обосновать схему рационального комбинирования, выбора и применения ноотропных средств.
Задачи исследования:
Исследовать эффекты совместного применения разных доз пира-цетама и модификаторов его ноотропиого действия (фенибута, сидиокарба, бс-митила) па переносимость лабораторными животными гипобарической гипоксии и предельных физических нагрузок;
Исследовать особенности фармакокинетики и взаимодействия препаратов и определить оптимальные дозы и их соотношение в разрабатываемой рецептуре;
Оценить влияние разрабатываемых рецептур на физическую работоспособность и функциональное состояние здоровых добрел*? гтт ц«в и угшдоиях гипоксии <[ физических нагрузках; і -.НАЦИОНАЛЬНАЯ!
! .удода! 3
4. Исследовать особенности влияния пирацетама и модификаторов его ноотроп
ного действия (фепибута, сиднокарба, бсмитила) на операторскую деятельность
а на навыков зрительно-
моторного слежения.
Научная новизна
Впервые изучены особенности фармакодинамического взаимодействия пирацетама с бсмитилом в условиях гипоксической гипоксии. Показано, что это взаимодействие носит супрааддитивный
ставе комбинированного препарата, и в большей степени определяется дозой бсмитила. Увеличение дозы бемитила ведет к замене супрааддитивного взаимодействия на сумма-ционное, а дальнейший рост доли бемитила в составе рецептуры может вести частичному антагонизму между ними. Сбалансированное увеличение доз как пирацетама, так и бемитила ведет к общему усилению ноотропного действия рецептуры.
Установлены информативные показатели, позволяющие с высокой надежностью описывать динамику процесса формирования навыков зрительно-моторного слежения. К ним относятся: время удержания сигнала в заданной области, время работы с постоянными скоростями, время компенсации скоростей движения сигнала, время компенсации ускорений движения сигнала, средняя скорость движения метки по экрану, среднее ускорение при движении метки по экрану.
Выявлена фазность процесса формирования навыков операторской деятельности и показано, что его оптимизация в различные сроки (фазы) тренировочного цикла требует, наряду с базовым ноотропным действием, дополнительного мягкого транквилизирующего (первая фаза), психостимулирующего (вторая фаза) и нейрометаболического (третья фаза) действия.
Показана диссоциация ноотропного действия исследуемых рецептур при операторском утомлении в зависимости от доминирующего компонента деятельности. Па скорость переработки информации и перцептивное внимание достоверное позитивное влияние оказывал Пирасид, на оперативную память - Пирафен.
Исследование фармакокинстики Пирабсла показало, что при совместном применении пирацетама и бемитила проявляется их фармакокинетическое взаимодействие, выражающееся в достоверном ускорении элиминации бемитила.
Практическая значимость
Обоснованы оптимальные дозы комбинированного применения пирацетама и бсмитила, обеспечивающие их эффективное супрааддитивное взаимодействие на минимальном уровне действующих дозировок.
Разработаны рекомендации по оптимизации фармакологической поддержки процесса формирования навыков операторской деятельности, а также при операторском утомлении.
Обоснована целесообразность разработки фармакологических рецептур на основе базового ноотропного препарата пирацетама и модификаторов его действия (фепибута, сиднокарба, бемитила).
Положении, выносимые на защиту
Препараты бемитил, фенибут и сиднокарб при комбинированном применении с пирацетамом, взятые в оптимальном соотношении доз, вызывают количественную и каче-. ственную модификацию характерного для него ноотропного действия.
Характер фармакодинамического взаимодействия между пирацетамом и бемити-лом является дозозависимым. При доле бемитила в диапазоне 16-30% от общей массы рецептуры оно является супрааддитивным. При более низком или более высоком содержании
ла может приводить к частичному антагонизму между препаратами, в том числе, и за счет влияния на биотрансформацию компонентов.
Реализация результатов исследования
Результаты работы реализованы в:
отчетах по доклиническому изучению препарата "Пирабел", представленных в Фармкомитет МЗ РФ;
проекте практических рекомендаций для использования комбинированных ноотропных препаратов в спортивной медицине,
проекте практических рекомендаций для изучения особенностей взаимодействия компонентов в составе комбинаций с ноотропным действием. По результатам работы внедрено 3 рационализаторских предложения. Апробация работы
Основные результаты диссертации доложены на научном совещании ЗАО "Антивирал" с участием представителей ВУЗов и НИИ медицинского профиля (2002), научно-практических конференциях "Актуальные проблемы психофизиологической коррекции функционального состояния военнослужащих" (2001), "Актуальные проблемы эксперимсн гапмюй
электрокардиография на рубеже столетий (1999), "От Materia Mcclica к современным медицинским технологиям" (1998), "Человек в авиации и безопасность нолетои" (19УК), "Актуальные проблемы психофизиологического обеспечения учебно-боевой деятельности личного состава Вооруженных Сил". Публикации
Материалы исследования опубликованы в 11 печатных работах. Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 13 рисунками и 15 таблицами. Указатель литературы содержит 164 отечественных и 47 иностранных источников.
Организация, объем и методы исследований.
Исследования на лабораторных животных, изучение операторской деятельности и оценку влияния препаратов на формирование навыков зрительно-моторного слежения, а также изучение фармакокинетики препаратов проводилось в исследовательском подразделении ЗАО "Антивирал". Модельные исследования проводились в климатическом комплексе "Tabay" научно-исследовательской лаборатории обитаемости и профессионального отбора Военно-медицинской академии и специализированных тренажерах Центра олимпийской подготовки по тяжелой атлетике.
Исследование эффективности фармакологических средств на здоровых добровольцах проводилось двойным слепым методом с применением в контрольной группе плацебо. Изучаемые препараты и плацебо принимались за час до исследования. Участвующие и исследованиях испытатели в каждой серии были разделены на равноценные группы с применением процедуры рандомизации. Количество испыгатслсИ и каждой группе было достаточным для статистической обработки полученных результатов параметрическими или непараметрическими методами с уровнем значимости не менее 0.05.
В работе анализируются материалы, полученные автором в ходе выполнения нескольких серий экспериментальных исследований на лабораторных животных, психофизиологических исследованиях с участием здоровых добровольцев, а также данные по изучению фармакокинетики изучаемых препаратов. Структура и объем исследовании представлены tt таблице 1. Всего в исследовании было проанализировано 398 наблюдений за лабораторными животными и 229 здоровыми добровольцами.
Структура, объем и условия исследований
Анти гипоксическая
времени и высотному порогу жизни лабораторных животных (белых мышей) в условиях гипобарической гипоксии, определяемых по второму атональному вдоху животного. Ги-побарическая гипоксия создавалась "подъемом" животных в барокамере на высоту 10000 м. Скорость подъема — 45 м/с. После 30-минутной "площадки" на высоте 10000 м возоЬ-новляется дальнейший "подъем" животных со скоростью 30 м/с, с остановкой на 1 минуту на высотах 11, 12, 13, 14, 15 и 16 км. На основании времени и высотному порогу жизни животных определяется бальная оценка высотной устойчивости животных, строится кривая их распределения по времени и высотам. Интегральный показатель высотной устойчивости животных определялся по следующей 10-бальной шкале: "0" - животное погибло до достижения высоты 10000 м; " 1" - время жизни на высоте 10000 до 4 минут; "2" - время жизни на высоте 10000 м от 4 до 10 минут; "3" - время жизни на высоте 10000 от 10 до 30 минут; "4" - высотный порог до 11000м; "5" - высотный порог до 12000 м; "6" - высотный порог до 13000 м; "7" - высотный порог до 14000 м; "8" -высотный порог до 15000 м; "9Н
Для оценки антигипоксической активности здоровых добровольцев проводится их комплексное клинико-физиологическое и психофизиологическое обследование непосредственно до, во время и сразу после гипоксического воздействия. Ангшипоксичсская активность препарата определяется по Индексу защиты (ИЗ), показывающему, какая часть изменений конкретного показателя функционального состояния и работоспособности человека, возникающая во время гипоксического воздействия, компенсируется приемом данного препарата.
С учетом особенностей влияния гипоксической гипоксии, комплексное обследование людей должно выявлять информативные показатели сенсомоторных реакций, операторской и умственной деятельности, самооценки состояния, прямые или косвенные показатели физической работоспособности, параметры функционального напряжения сердечно-сосудистой и дыхательных систем. Важным может быть использование биохимических маркеров гипоксии (лактат, пируват).
Физическая работоспособность лабораторных животных оценивается по методике предельного плавания животных (белых крыс) с отягощением в 9% от массы тела в иоде с температурой +22 - 25С.
В качестве прямого показателя физической работоспособности людей использовалось количество повторений упражнения на силовых тренажерах, которое на пределе своих возможностей может выполнить человек, при работе с заранее подобранными индивидуальными весами. Косвенным показателем физической работоспособности человека является показатель PWCnoFIpH выполнении физических нагрузок ЭКГ регистрировалось в D-S отведении. Перед нагрузкой, в ходе её выполнения и в течении 5 минут восстановительного периода регистрировались: АД, МОД и ЧД с помощью блока физиологических данных системы "Физиолог - М".
В работе использовался комплекс психофизиологических методик. В пего входили: зрительно-моторное слежение за гармоническим сигналом (Цибульский И.Е., 1981); комплексная психофизиологическая проба на приборе "БАЛАТОН - М" фирмы "Медикор"; оценка процессов мышления и внимания проводилась с помощью теста "Перекодировка" (Мозин В.А, Улитин Ю.Г., 1975); для оценки субъективного состояния применялись методики АСС, Спилбергера - Ханина; для оценки оперативной памяти применялся "двойной тест" Т.Т. Джамгарона по специальным программам на ПЭВМ (Денисок 13.Г., 1980).Для оценки психологических особенностей операторов выполнялись 16-факторііьііі тест Кеттелла, СМИЛ с расчетом дополнительных шкал, тест стиля внимания Найдиффе-ра, уровень экстраверсии и нейротизма по тесту Айзешса, сила процессов возбуждения и торможения, подвижность нервных процессов по тесту Стреляу (Анастази А., 1980).
Для исследования особенностей вегетативной регуляции применялся спектральный анализ ритма сердца (Баевский P.M., 1979; Lipsitz L.A. et al., 1990). Исследование спек-
трального ритма сердца выполнено на компьютерной приставке - ЭКГ Микро-2 фирм[ "Пейрософт"
Полученные в результате исследования данные были обработаны на ЭВМ PC/AT с использованием программы "Microsoft Excel 97" и пакета прикладных статистических программ "Statgraphics ver. 7.0", методиками описательной статистики, сравнения групп с использованием t-критерия Стыодента и непараметрических критериев, а также корреляционного анализа.
Особенности фармакодинамического взаимодействия ноотропных препаратов
Определенное значение имеет способность ноотропов усиливать транспорт глюкозы, аминокислот и жирных кислот через гематоэнцефаличе-ский барьер, снижать уровень лактата. По данным М.А.Ковлера с соавт. (1981), этот эффект более характерен для пиритинола и ацефена.
Усиление синтеза РНК и белков составляет вторую особенность ней-рометаболического действия ноотропов. В опытах с включением радиоактивного фосфора показано, что под влиянием пирацетама активируется биосинтез РНК, белков, липидов (Кленикова В.А. с соавт., 1982; Ковалев Г.В., 1990). Показана способность препарата предотвращать характерное для старения снижение активности полирибосомального аппарата, ответственного за синтез белков (Gobert Y., 1978).
Ряд исследователей придает важное значение влиянию ноотропов на нейромедиаторные системы мозга. Так, показана способность пирацетама предотвращать возрастное снижение активности дофамин- и холинэргиче-ских структур мозга (Островская Р.У., 1982). Несмотря на то, что по своей химической структуре пирацетам можно рассматривать как циклическое производное ГАМК, его молекула не подвергается размыканию с образованием ГАМК, которая могла бы оказывать прямой эффект. У пирацетама не было выявлено собственных участков связывания и не обнаружен аффинитет к большинству известных рецепторов: аг, аг- и р-адренорецепторов, муска-риновых, серотониновых, опиатных, дофаминовых, аденозиновых и бензо-диазепиновых. Вместе с тем пирацетам усиливал сопряжение между глута-матными рецепторами и фосфолипазой С. Кроме того, у пирацетама выявлена способность влиять на N-methil-D-aspartate (МуГОА)-рецептор путем изменения ионных токов кальция, натрия, калия. В то же время, для препаратов - представителей второго поколения . производных пирролидона - анирацетама (Draganon фирмы Roche), оксир-ацетама (Neuromet фирмы BiogenesisLaboratories) рецепторный тип действия: становится существенно1 более значимым. Анирацетам легко вступает во взаимодействие с метаболотропным и. AMP A (alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic асіе)-чувствительньім глутаматным рецептором (имеющим отношение именно к процессам памяти), может влиять на холи-нэргическую передачу нервного импульса. По своей активности он существенно превосходит пирацетам (эффект лечения в суточной дозе анирацетама 1500 мг превосходит эффект 2400 мг/сутки пирацетама); В спектре специфической активности препарата, наряду с ноотропным-действием, присутствует противотревожное и антидепрессивное действие (Lee CR, BenfieldP., 1994). Применяется препарат как средство выбора при болезни Альтсгеймера: и се-нильной деменции. В связи с возможностью появления при высоких дозах препарата повышенной возбудимости, беспокойства, тревоги, бессонницы, второй прием анирацетама проводится за час до ужина- или лечение проводится, однократным приемом суточной дозы (1500 мг) в утренние часы, Ок-сирацетам обладает близкими свойствами, но в спектре его активности более заметным является нейропротекторное действие,.в том числе — за счет более выраженного влияния на обмен фосфолипидов мембран. Как.препарат выбора он более эффективен при: инсультах и психоорганическом синдроме. Средняя суточная доза оксирацетама - 1600 мг.
Сравнительное исследование влияния пирацетама на уровень биогенных моноаминов в коре мозга, полосатом теле, гипоталамусе и стволе мозга показало, что пирацетам разнонаправленно влияет на основные нейромедиа-торные системы в различных участках головного мозга. Так, препарат достоверно повышает содержание серотонина (5-НТ) во фронтальной коре мозга и уменьшает - в полосатом теле, гипоталамусе и стволе мозга. Уровень дофамина под воздействием пирацетама повышается во фронтальной коре и полосатом теле. Влияние пирацетама на холинергическую систему мозга, проявля 20 ется в усилении синтеза и выброса ацетилхолина, обратного захвата холина в мозге, в повышении чувствительности и числа мускариновых рецепторов.
На уровне электрофизиологических процессов действие ноотропов проявляется оптимизацией ритмики ЭЭГ, повышением уровня пространственной синхронизации биоэлектрических колебаний, что облегчает иррадиацию процессов возбуждения внутри полушарий мозга и между ними, увеличением пика доминирующего ритма спектра ЭЭГ (Крапивин СВ., 1987).
Пирацетам повышает устойчивость мозга к гипоксии, интоксикации (Mosergoon F., Guirgea С, 1974). Его применение при гипоксических состояниях оказывает благоприятное действие на структуру нейронов, в частности, на клеточную и ядерную мембраны, рибосомальный аппарат, митохондрии и лизосомы (Полунин Б.А. с соавт., 1979).
Одним из наиболее эффективных пептидных ноотропных препаратов является Семакс. Ноотропный препарат Семакс разработан в Институте молекулярной генетики Российской академии наук, где налажено его промышленное производство. Он представляет собой гептапептид (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro), аналог фрагмента 4-7 адренокортикотропного гормона (АКТГ), лишенный гормональной активности. Он относится к группе нейропептидов, обладающих адаптивным и ноотропным эффектом. Основные эффекты препарата:
1) улучшает показатели интеллекта и памяти здоровых людей, в особенности у лиц, занятых на тяжелых физических работах и ответственных работах, требующих высокой сосредоточенности;
2) при реабилитации пациентов с расстройствами памяти и моторных навыков в результате мозгового инсульта, вследствие травм головы, при болезнях Паркинсона, Хантингтона.
При мозговом инсульте Семакс значительно ограничивает повреждение мозга, если его применяют сразу же после инсульта. Семакс восстанавливает силы, способности и коммуникабельность пациентов, перенесших инсульт, и возвращает их к нормальной жизни.
У здоровых добровольцев
Психомоторные стимуляторы относятся к средствам повышения работоспособности истощающего типа действия, включающим такие препараты, как сиднокарб, фенамин, кофеин. В годы Великой Отечественной войны в армиях воюющих стран, в том числе и в авиации, применялись психостимуляторы из группы фенилалкиламинов (фенамин) и препараты Кола. Однако попытки экстренной мобилизации психофизиологических функций с их помощью во многом ограничивались побочными действиями фенамина и относительно частой (до 15 %) парадоксальной реакцией на препарат.
В качестве стимуляторов экстренного действия целесообразно применять такие препараты, как сиднокарб, сиднофен, пиридрол, меридил и их аналоги. Несмотря на различные молекулярные точки приложения, для этих препаратов характерна активация медиаторного звена с быстрым вовлечением в энергетическое обеспечение выполняемой деятельности функциональных резервов организма. Недостатком этих препаратов является высокая степень индивидуальной вариабельности, зависимость эффекта от степени утомления, необходимость длительного полноценного отдыха после применения, срыв переносимости гипоксии и гипертермии, избыточная активация симпатической нервной системы (Бобков Ю.Г. Виноградов В.М., 1982; Смирнов А.В., 1989; Машковский М.Д., 1997). В последние годы к представителям этой группы стали также относить селективные осрадреномиметики преимущественно центрального действия - модафинил, адрафинил (Gitlin M.J., 1990). Родоначальником этой группы препаратов является фенамин (фенили-зопропиламина сульфат). Он обладает отчетливым структурным сходством с катехоламинами, но по сравнению с ними является более стойким соединением (не разрушается моноаминооксидазой), легко проникающим в ЦНС. Стимулирующее действие препарата во многом связано с его влиянием на стволовую часть мозга, что обусловливает также стимулирующее действие на вегетативные центры организма (терморегуляторный, сосудодвигатель-ный, центр пищевого насыщения). В нейрохимическом механизме действия фенамина большую роль играет его способность вызывать высвобождение из везикул пресинаптических термииалей норадреналина и дофамина и стимулировать таким образом центральные возбуждающие адрено- и дофаминоре-цепторы (Grooves Р., 1980; Бородкин Ю.С, Зайцев Ю.В., 1982). Он оказывает также умеренное угнетающее влияние на активность нейрональной моно-аминооксидазы и тормозит обратный захват норадреналина и дофамина.
При правильном дозировании фенамин, усиливая процесы возбуждвт ния в ЦНС, уменьшает чувство утомления, оказывает общее возбуждающее действие, выражающееся в улучшении настроения, ощущении прилива сил, бодрости, повышении работоспособности, снятие субъективного чувства усталости при выполнении большого объема работы, повышение инициативы и максимального объема умственной деятельности, уменьшении потребности в сне (Серейский М.Я., 1943; Culthbertson D.P., Knox J.A.C., 1947; Holliday A.R,Devery W.J, 1962).
Более мягкое стимулирующее действие на организм (а следовательно, и более безопасное) оказывает препарат сиднокарб - отечественный психомоторный стимулятор из класса сиднонимиминов. Именно он в настоящее время является основным психостимулятором, применяемым в отечественной медицинской практике (Альтшулер Р.А. с соавт., 1973). Нейрохимические особенности механизма действия сиднокарба связаны с более избирательным влиянием на освобождение норадреналина из стабильного нейронального пула. По сравнению с фенамином он значительно менее токсичен и не оказывает выраженного периферического симпа-томиметического действия. Его стимулирующий эффект развивается более гладко (нет резкого начального возбуждающего действия) и является более длительным, в меньшей степени и только при применении больших доз проявляется эйфория и двигательное возбуждение (Рощина Л.Ф. с со-авт., 1975). Стимулирующий эффект практически не сопровождается тахикардией, резким повышением артериального давления и другими периферическими симпатическими реакциями: В периоде последействия нет сонливости и общей слабости, что связано с меньшей по сравнению с фенамином степенью истощения нервной системы. Однако, также как и при применении фенамина, на фоне приема сиднокарба в условиях психоэмоционального напряжения отмечается значительное ухудшение умственной деятельности (Белай В.Е. с соавт., 1968; Васильев П.В. с соавт., 1971). При повторном приеме сиднокарба его стимулирующие эффекты могут сменяться угнетением условных рефлексов, увеличением латентных периодов-реакций, нарушением дифференцировки зрительных сигналов, что связано с утратой связи между стимулом и его информационной значимостью (Мехедова А.Я., Лукьянова С.Н., 1975; Мачула А.И. с соавт., 1980). При использовании сиднокарба в экстремальных условиях его положительное влияние на психоэмоциональную сферу связано с эйфори-зующим действием, в результате которого снижается критичность в оценке ситуации и острота негативных переживаний (Альтшулер Р.А. с соавт., 1973).
Экспериментальное исследование зависимости "доза-антигипоксический эффект" у лабораторных животных
Важным элементом эффективной профессиональной деятельности большой группы специалистов является скорость и качество формирования навыков выполнения операторской деятельности. Одним из сложных видов операторской деятельности является зрительно-моторное слежение, навык эффективного выполнения которого формируется достаточно медленно (Адаме Д., 1984).
Исследование выполнялось на стенде зрительно-моторного слежения, состоящего из рабочего места оператора, органов управления, индикатора, динамической модели объекта управления, генератора возмущающих воздействий и устройства автоматической регистрации результатов. В качестве индикатора использовался осциллограф с двухлучевой электронной трубкой, на управляющие пластины которой генератором возмущающих воздействий подавались с частотой 0.13 Гц в случайной последовательности серии электрических прямоугольных импульсов, амплитуда и длительность которых распределялись по нормальному закону. Диапазон возможных перемещений метки по экрану колебался от 5 до 100 мм. Исследование проводилось в режиме компенсаторного слежения, в ходе которого оператор должен был удерживать световую метку в центре экрана. Продолжительность единичного цикла слежения составляла 3 минуты с временем отдыха между ними также равным 3 минутам. В каждый день тренировок проводилось по 10 циклов слежения. Тренировка продолжалась до формирования устойчивого навыка следящей деятельности. С помощью аналогово-вычислительного комплекса регистрировали следующий ряд показателей, отражающих характер работы оператора: 1. Интегральную ошибку слежения, представляющую собой площадь рассогласования опорного и динамического лучей; 2. Время удержания сигнала в заданной зоне; 3. Латентное время реакции; 4. Количество управляющих движений; 5. Средняя рабочая скорость; 6. Среднее рабочее ускорение. В качестве обследуемых лиц к работе были привлечены 16 здоровых мужчин в возрасте 18-19 лет, ранее не имевших опыта следящей операторской деятельности.
В начале тренировок работа оператора характеризуется большим перерегулированием и неадекватным задаче распределением скоростей и ускорений. Результат управления оператора явно складывается из множества разрозненных двигательных актов. Первым движением, отклонением управляющей ручки от нейтрального положения оператор сообщает некоторую скорость сигналу. Затем вторым движением, противоположным по направлению первому движению, оператор пытается погасить его скорость. При этом он делает это или слишком рано, и тогда сигнал не доходит до требуемого положения, либо слишком поздно, но тогда сигнал смещается в другую половину экрана - возникает так называемое перерегулирование (рис. 4). В любом случае возникает необходимость в новых управляющих действиях, при этом часто не успевают вернуть метку к центру экрана за интервал между двумя соседними стимулами.
На этой стадии работы оператор познает характер связи между ручкой управления и ошибкой. Ведущим принципом работы является учет величины отклонения сигнала, причем управляющее действие выполняется при нали 70 чий отклонения сигнала от центра экрана (начиная с первого дня тренировок) и его движения по экрану (начиная с третьего дня тренировок).
Во второй стадии формирования навыка появляются значительные участки движения метки с постоянной скоростью, зависящей как от скорости движения сигнала, так и от скорости, до которой оператор "разогнал" свою управляемую метку. Тем самым появляется возможность учитывать еще одну характеристику следящей деятельности - скорость движения сигнала. При этом операторы стремятся погасить скорость сигнала так, чтобы он остановился в центре экрана. Этот акт слежения выполняется меньшим числом разнесенных по времени управляющих движений, чем на первом этапе формирования навыка. Интегральные характеристики рассогласования, отражающие качество следящей деятельности, начинают снижаться. Количество актов перерегулирования по мере нарастания числа тренировок постоянно сокращается.
Условием для начала третьей стадии формирования навыков зрительно-моторного слежения является учет не только скорости, но и ускорения движения метки по экрану. При этом оператор первоначально должен научиться отличать движения с ускорением от движения с постоянной скоростью. Управляющие движения при этом ориентируются на компенсацию ускорения, переводя весь алгоритм управления к уже имеющемуся опыту учета скорости движения метки. При этом большую часть времени оператор удерживает ручку управления неподвижно отклоненной от нейтрального положения, резко переводя ее через нейтральное положение и удерживая ее неподвижно, пока сигнал не достигнет центра экрана, погасив свою скорость.
Только при большом количестве тренировок (не менее 12-15) оператор оказывается способным учитывать не только отклонения и скорость его изменения, но и ускорения отслеживаемого сигнала. Разрозненные управляющие движения при этом приобретают характер единого слитного акта двигательных реакций в управлении сигналом, о чем свидетельствует почти полное исчезновение перерегулирования. Следовательно, тренированность оператора определяется его способностью воспринимать и отрабатывать такие параметры сигнала, как его амплитуда, скорость и ускорение.
В результате статистической обработки результатов все анализируемые показатели были разделены на три группы по чувствительности к процессу тренировки. Показатели, которые у всех обследованных в этой серии операторов не претерпевали существенных изменений по мере роста числа тренировок, были отнесены к неинформативным (в данной экспериментальной модели - латентное время регулирования и количество управляющих движений. Показатели, мало изменяющиеся с ростом числа тренировок (суммарная ошибка), могут быть отнесены к числу слабо информативных. К информативным были отнесены те показатели, которые существенным образом и у всех операторов изменялись по ходу тренировок однонаправлено (рис. 5). К ним относились:
Оценка эффективности применения пирацетама и модификаторов его ноотропного действия для ускорения формирования навыков операторской деятельности
Анализ основных клинико-нейрофизиологических эффектов ноотроп-ных препаратов позволяет выделить их основные эффекты и определить возможность их модификации в рамках общего ноотропного действия. В принципиальном плане к таким эффектам могут быть отнесены нейропротекторное (нейрометаболическое) действие, проявляющееся в способности препаратов защищать ЦНС от действия различных повреждающих факторов, наиболее типичным из которых будет гипоксия и гипертермия. Экспериментальная и клиническая оценка этого эффекта может быть проведена как тест на антигипоксическую активность; антиамнестическое действие, проявляющееся в способности препаратов избирательно защищать процессы памяти от факторов, вызывающих амнезию (выраженная гипоксия мозга, электрошок, сотрясение мозга, действие скополамина и других токсикантов); интеллектуально-мнестическое действие, проявляющееся в облегчении высшей нервной деятельности (мышление, внимание, память). Экспериментальная и клиническая оценка этого эффекта может быть проведена как тест обучаемости; противоастеническое (психоэнергизирующее) действие, проявляющее-ся в устранении симптомов астении, депрессии, ипохондрии (улучшение настроения, активности, мотивации, общего жизненного тонуса). Оценка этого эффекта проводится на основании исследования показателей эмоционально-волевой сферы; стресспротекторное (анксиолитическое, антиневротическое) действие, проявляющееся в оптимизации протекания стресс-реакции в рамках общего адаптационного синдрома, профилактике развития дистресс-синдрома.
По каждому из этих направлений может возникнуть необходимость его модификации — усиления или ослабления, изменения вклада в общую картину ноотропного действия препаратов. В принципиальном плане такая задача решается расширением круга известных ноотропных препаратов, отличающихся-по своим нейрофизиологическим свойствам. Так, для. усиления нейропротекторного эффекта у больных цереброваскулярной? патологией в структуру молекулы ноотропа может быть введен сосудорасширяющий радикал (например, пикамилон-никотиновое производное ГАМК).
Второй путь модификации ноотропного действия - разработка комбинированных препаратов, отдельные компоненты которых будут усиливать тот или иной частный эффект. Именно это направление, на наш взгляд, может быть реализовано максимально быстро; эффективно и просто.
Проведенные исследования показали, что при необходимости усиления нейропротекторного (нейрометаболического) эффекта пирацетама оптимальным является его комбинирование с бемитилом в соотношении (3-6):20, что соответствует разовой дозе 0.6 пирацетама 0.25 бемитила. При необходимости усиления активирующего,. противоастенического действия пирацетама его необходимо комбинировать с сиднокарбом (0.6 пирацетама + 0.С1 сиднокарба). При необходимости усиления стресспротекторного действия (или ослабления возможных гиперактивационных побочных реакций, таких как беспокойство, раздражительность, нарушения, сна) пирацетам. целесообразно комбинировать с фенибутом (0.6 пирацетама + 0.25 фенибута).
Экспериментальное изучение нейропротекторного действия; ноотропов на модели гипоксической гипоксии показало реальную возможность его усиления за счет комбинации пирацетама с бемитилом в оптимальных дозировках.
Экспериментальное изучение возможности модификации интеллекту-ально-мнестического действия ноотропов показало, что применение пирацетама незначительно увеличивает скорость-формирования навыка зрительно-моторного слежения, и эффект его наиболее заметен в период с 5 по 11 дней тренировочного цикла. Наиболее быстрое наступление действия отмечается у пирафена (пирацетам с фенибутом), которое наиболее отчетливо проявляется на 1-2 день тренировочного цикла. Вероятно, именно в этот период наиболее существенным фактором, затрудняющим выполнение задач новой для человека операторской деятельности, является избыточное психоэмоциональное напряжение (стресс-реакция). Фенибут, проявляющий свойства дневного транквилизатора, способен снизить выраженности стресс-реакции, возникающей у лиц с повышенной эмоциональной возбудимостью, невротизацией и другими неблагоприятными личностными особенностями. Для пиросида (пирацетам + сиднокарб) улучшение формирования навыков зрительно-моторного слежения проявляется практически на всем протяжении тренировочного цикла, начиная со 2 дня, но достоверно выше оно в период с 3 по 6 и с 9 по 11 дни. Обращает на себя внимание совпадение сроков максимальной эффективности пирасида с периодами смены фаз формирования навыков зрительно-моторного слежения. Вероятно, для этой комбинации проявляется дополнительное психоактивирующее действие сиднокарба, что ведет к облегчению формирования новых динамических стереотипов.
Наиболее же эффективной комбинацией необходимо считать пирабел, который способствует более быстрому формированию навыка сложного зрительно-моторного слежения, сокращая на 25-30% количество необходимых для этого тренировок. При сохраненном же количестве дней тренировочного цикла достигается более высокий, чем в контрольной группе, уровень операторской работоспособности. Эффект пирабела превышает другие исследуемые средства начиная с 6 дня тренировочного цикла. Он максимально эффективно действует во второй и третьей фазе формирования навыка операторской деятельности, а следовательно, его действие направлено на оптимизацию сформировавшихся индивидуальных алгоритмов анализа и прогнозирования поведения сигнала, выработки управляющего решения и его моторной реализации. Можно предположить, что такая специфичность действия пирабела определяется входящим в его состав актопротекторным препаратом бемитил, проявляющим свойства адаптогена экстренного действия (Смирнов А.В., 1993, Ганчо 1992, Шустов Е.Б., 1996)
