Введение к работе
Актуальность исследования. Эффективность, безопасность применения и индивидуальная переносимость лекарственных средств во многом определяется генетическими факторами, детерминирующими процессы их метаболизма (Кукес В Г , 2004) В связи с этим особое значение приобретают фармакогенетические исследования для выявления особенностей действия лекарственных веществ при различных патологических состояниях, а также оценки при этом целенаправленной индукции или репрессии ферментных систем под влиянием различных лекарственных средств (Середенин С Б , 1992, Park В К , 2001) Исследования генетического полиморфизма метаболических систем важны для фармаколоіическои коррекции биохимических фенотипов при патологии, а также осуществления диагностики и профилактики заболеваний, оценки индивидуальной чувствительности больных при фармакотерапии (Белоусов Ю Б , 2000, Pfost D R , 2000, Festmg М F , 2001) Перспективна для клинической практики разработка методов фарма-когенетических исследований, основанных на использовании фармакокинетиче-ских подходов анализа метаболизма тест-препаратов и косвенной оценки активности ферментативных систем биотрансформации
В настоящее время в мире наблюдается «пандемия» сахарного диабета (СД), который занимает третье место среди непосредственных причин смерти после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний Значение СД 2 типа определяется большой его распространенностью (до 90%) среди диабетической патологии с поздними сосудистыми осложнениями (Аметов А.С, 2001, Салтыков Б Б , 2002, Соколов Е И , 2002, Шестакова М В , 2004, Дедов И И , 2006) Вопросы патогенеза СД 2 типа до сих пор до конца не раскрыты Известно, что СД 2 типа является гетерогенным и полигенным заболеванием, в паюгенезе которое комплексно участвуют как несколько генетических факторов, которые играют более значимую роль, чем при СД 1 типа, так и компоненты внешней среды (Ба-лаболкин М И , 2002) Установлено, что при СД имеет место усиление процессов свободнорадикального окисления как в клинике, так и в эксперименте (Дедов И И , 1992, Akkus I , 1996, Young I S , 1997, Хафизьянова P X , 2004)
Генетическая детерминированность многих патобиохимических процессов обмена веществ, наличие свободнорадикального механизма окислительных процессов при СД определяют большое медицинское и социальное значение разработки методов их фармакогенетического анализа и фармакологической оптимизации терапии этого заболевания В этой связи представлялось важным проведение оценки систем ацетилирования, микросомального окисления (МО), антиок-сидантной защиты при СД 2 типа, выявление клинических факторов, влияющих на особенности течения заболевания, а также установление возможности воздействия на эти метаболические системы отечественным лекарственным препаратом ксимедоном, являющимся пиримидиновым производным
Диссертационная работа выполнялась при поддержке Гранта Академии наук Республики Татарстан (проект 03-3 1-307/2005, -06)
Цель работы оценить состояние метаболических систем ацетилирования, микросомального окисления, антиоксидантной защиты у больных сахарным диа-
бетом 2 типа, установить их взаимосвязь и возможности фармаколоіическоіо воздействия на эти системы
Дтя достижения поставленной цели решались следующие задачи
Разработать модифицированные методы определения фенотипов ацетилирования и окисления по результатам оценки фармакокинетики изониазида (тест-препарат определения скорости ацетилирования) по содержанию ею в моче и антипирина (тест-препарат определения скорости окисления) по содержанию его в слюне,
Исследовать фенотипы ацетилирования и окисления у больных сахарным диабетом 2 типа различного возраста и пола, выявить связь клинического течения заболевания, его осложнений со скоростью ацетилирования и окисления, оценить взаимосвязь активности N-ацетилтрансферазы с фенотипами окисления у здоровых добровольцев и у больных сахарным диабетом 2 типа, изучить зависимость активности сывороточной холинэстеразы от типа ацетилирования,
Изучить влияние ксимедона на активность N-ацетилтрансферазы, установить дозозависимые и временные схемы введения ксимедона для получения максимального эффекта индукции,
Оценить роль индукции процессов ацетилирования в течении сахарною диабета 2 типа с сопутствующими кожно-гнойными хирургическими инфекциями,
Проанализировать интенсивность свободнорадикального окисления при сахарном диабете 2 типа с помощью интегрального показателя антиоксидантной емкости крови и оценить возможность использования ксимедона как ингибитора этого процесса
Научная новизна. Модифицированы неинвазивные методы косвенного определения активности N-ацетилтрансферазы на основе установления фракции дозы изониазида, экскретируемого с мочой, и активности микросомальныч окси-даз печени на основе оценки среднего уровня содержания антипирина в слюне
На основании изучения состояния метаболических ферментных систем ацетилирования и микросомального окисления с использованием комплекса фарма-когенетических методов установлена взаимосвязь течения сахарного диабета 2 типа с фенотипами ацетилирования и окисления
Показано повышение активности сывороточной холинэстеразы у больных сахарным диабетом 2 типа и ее связь с уменьшением интенсивности ацетилирования
Выявлено снижение интегральной антиоксидантной емкости крови у больных сахарным диабетом 2 типа, доказано ее повышение при курсовом применении ксимедона в суточной дозе !,5 г независимо от типа ацетилирования
Установлено индукционное влияние ксимедона на активность N-ацетилтрансферазы у здоровых добровольцев и больных сахарным диабетом 2 типа Предложена схема введения ксимедона, обеспечивающая максимальный эффект индукции процессов ацетилирования Доказано, что у больных сахарным диабетом 2 типа с кожно-гнойными хирургическими инфекциями ксимедон проявляет эффект индуктора метаболизма и ускоряет темпы выздоровления пациентов
Практическая значимость. Определение фенотипов ацетилирования и окисления у больных сахарным диабетом 2 типа позволяет индивидуализировать дозировку лекарственных средств для предупреждения развития диабеїическич осложнений
Возможности фармакологического воздействия ксимедоном на скорость ацетилирования у больных сахарным диабетом 2 типа с сопутствующими кожно-гнойными хирургическими инфекциями позволяют обосновать его применение для ускорения темпов выздоровления этих видов осложнений
Выявленное снижение интегральной антиоксидантной емкости крови у больных сахарным диабетом 2 типа обосновывает целесообразность курсового применения ксимедона в суточной дозе 1,5 г у быстрых и медленных ацегиля го-ров для подавления процессов перекисного окисления липидов
Основные положения, выносимые на защиту:
Разработаны модифицированные неинвазивные фармакогенетические методы, которые позволяют с достаточной экономичностью феногипировать больных сахарным диабетом 2 типа на основании установления фракции дозы изониазида, экскретируемого с мочой в течение 6 часов и среднего уровня содержания антипирина в слюне за 12 часов
Быстрый тип ацетилирования является преобладающим у больных сахарным диабетом 2 типа
По фенотипу окисления больные сахарным диабетом распределяются на средний и медленный типы, что отличает их от здоровых людей, имеющих три-модальное распределение (быстрый, средний и медленный фенотипы) Повышение активности сывороточной холинэстеразы у больных СД 2 типа регистрируется при уменьшении скорости ацетилирования
Ксимедон оказывает индуцирующий эффект на процессы ацетилирования, что приводит к ускорению выздоровления больных сахарным диабетом 2 типа с сопутствующими кожно-гнойными хирургическими инфекциями
Интегральная антиоксидантная емкость крови у больных сахарным диабетом 2 типа снижена как у быстрых, так и у медленных ацетиляторов Иммуно-модулятор ксимедон повышает интегральную антиоксидантную емкость крови у бочьных СД 2 типа, что имеет дозозависимый характер при быстром и медленном ацетилировании
Апробация работы. Результаты и основные положения диссертации дочо-жены и обсуждены на IV и V Международных конференциях «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2004, 2005), XII и XIII Российских национальных конгрессах «Человек л лекарство» (Москва, 2005, 2006), IV Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2005), XIII Международной чаучной конференции «Ферменты микрооріанизмов структура, функции, применение» (Казань, 2005), X и XI Всероссийских научно-практических конференциях «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2005, 2006), Российской научно-практической конференции с международным участием «Сахарный диабет и его осложнения (морфология, патогенез, клиника)» (Саранск, 2005), I конференции с международным участием «Качественное использование
лекарств и фармаконадзор» (Казань, 2005), V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006)
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в клиническую практику эндокринологического отделения Республиканской клинической больницы Министерства здравоохранения Республики Татарстан, поликлиники Казанского Научного Центра Российской академии наук г Казани, в учебный процесс кафедры госпитальной терапии ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет»
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 статей и 10 тезисов докладов
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обю-ра литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 95 отечественных источников и 144 зарубежных источника Работа изложена на 155 страницах машинописного текста, иллюстрирована 30 рисунками, 38 таблицами
