Содержание к диссертации
Введение
1. Введение 5
2. Современное состояние проблемы эффективного и безопасного применения антацидных, вяжущих и обволакивающих лекарственных средств (обзор литературы)
2.1 Особенности клинической физиологии желудка до и после резекции, требующие индивидуального выбора и назначения лекарственных средств. 11
2.2 Проблемы и перспективы применения антацидных, обволакивающих и вяжущих лекарственных средств в лечении гастропатий . 19
2.3 Внутрижелудочная фармакокинетика и фармакодинамика антацидных, вяжущих и обволакивающих лекарственных средств как проблема, разрешение которой ведет к повышению эффективности и безопасности применения этих лекарств в лечении гастропатий до и после резекции желудка. 28
3. Методика исследования 33
3.1 Определение размеров желудка ультразвуковым, рентгеновским и секционным методами. 33
3.2 Изучение внутрижелудочной фармакокинетики таблеток и суспензий у живых лиц рентгеновским и ультразвуковым методами . 35
3.3 Исследование рН желудочного сока ионометрическим методом до и после взаимодействия его с антацидными средствами. з
3.4. Исследование динамики положения тела пациентов в пространстве до и после приема противоязвенных лекарственных средств внутрь. 39
4. Исследование размеров и площади слизистой оболочки желудка, объема и кислотности желудочного сока здоровых лиц и больных гастропатиями до и после резекции желудка 40
4.1 Исследование размеров желудка у лиц зрелого возраста. 40
4.2 Исследование положения тела пациентов в пространстве до и после приема внутрь лекарств утром, в обед и вечером . 49
4.3 Состояние размеров желудка, объема и кислотности желудочного сока пациентов до и после резекции желудка. 55
5. Исследование особенностей внутрижелудочной фармакокинетики и фармакодинамики противоязвенных лекарственных средств . 58
5.1. Влияние положения тела пациента в пространстве на направленность движения, полноту распределения и продолжительность нахождения внутри желудка водной суспензии. 58
5.2. Влияние пищи, желудочного сока и резекции желудка на процесс эвакуации суспензии из желудка в кишечник в вертикальном положении пациента . 64
5.3. Изучение клинических особенностей процесса внутрижелудочной пассивной фармакокинетики таблеток ультразвуковым методом. 67
5.4. Динамика изменения величины рН желудочного сока после взаимодействия его с порцией алмагеля или таблеткой маалокса в покое и в условиях перемешивания. 69
6. Обсуждение полученных результатов. 78
7. Заключение. 85
8. Выводы. 88
9. Практические рекомендации. 90
10. Литература
- Проблемы и перспективы применения антацидных, обволакивающих и вяжущих лекарственных средств в лечении гастропатий
- Изучение внутрижелудочной фармакокинетики таблеток и суспензий у живых лиц рентгеновским и ультразвуковым методами
- Исследование положения тела пациентов в пространстве до и после приема внутрь лекарств утром, в обед и вечером
- Влияние пищи, желудочного сока и резекции желудка на процесс эвакуации суспензии из желудка в кишечник в вертикальном положении пациента
Проблемы и перспективы применения антацидных, обволакивающих и вяжущих лекарственных средств в лечении гастропатий
Научная новизна работы.
Впервые произведена попытка систематизации представлений об индивидуальных отличиях пациентов до и после резекции желудка, основанных на исследовании размера, объема желудка, объема и кислотности желудочного сока. Выявлены среднестатистические размеры площади внутренней поверхности желудка взрослых мужчин и женщин, для которых и выпускаются заводами-изготовителями антацидные средства.
Для оптимизации внутрижелудочной фармакокинетики и фармакодинамики лекарства в желудке, площадь которого в 2 или более раз меньше или больше «нормы» предложено уменьшать или увеличивать (соответственно) в 2 или более раз дозу вводимого средства. Опираясь на физико-химический принцип действия антацидных средств внутри желудка и необходимость достижения оптимальной кислотности в условиях наличия различных объемов и рН желудочного сока, предложено назначать антацидные средства по среднестатистической технологии только при наличии среднестатистических значений указанных показателей, а при больших или меньших значениях соответственно повышать или уменьшать дозу вводимого антацидного средства.
Опираясь на вскрытые закономерности гидродинамики небольших объемов коллоидных жидкостей, вводимых внутрь емкости с очень эластичными стенками в условиях изменения положения емкости в пространстве, предложено для повышения эффективности и безопасности применения обволакивающих коллоидных средств принимать их внутрь лежа на спине или на левом боку с серией последующих поворотов вокруг оси тела до исходного положения. Практическая значимость работы.
Полученные данные позволили предложить новый высокоэффективный и безопасный способ ведения антацидных, обволакивающих и вяжущих средств, основанный на четком соответствии, с одной стороны, площади внутренней поверхности желудка, объема желудочного сока его кислотности, а с другой - объема, дозы и концентрации вводимого лекарства, которое желательно принимать лежа на левом боку, либо в ином определенном положении туловища.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Все пациенты отличаются друг от друга размерами желудка, площадью его поверхности, объемом и кислотностью желудочного сока.
2. Соотношение доз, объемов и концентраций вводимых в желудок антацидных, вяжущих и обволакивающих лекарственных средств с размером желудка, объемом и кислотностью его содержимого определяет степень эффективности и безопасности введенных в желудок лекарств.
3. Положение тела пациента и его желудка в пространстве в момент введения в желудок таблеток и суспензий влияет на распределение их по поверхности желудка и продолжительность нахождения внутри него до и после резекции. Вертикальное положение желудка способствует меньшему растеканию по внутренней поверхности и скорейшей эвакуации лекарств в кишечник, горизонтальное положение, особенно расположение большой кривизны желудка (или его культи) вниз, и серия поворотов вокруг своей оси способствует растеканию лекарств по большей части поверхности желудка и задержке нахождения лекарств внутри желудка или его культи.
Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации доложены на съезде терапевтов Удмуртии в 1996 г., на гастроэнтерологической конференции врачей Удмуртии в 1998 г., на Всероссийской конференции хирургов, посвященной 30-летию кафедры госпитальной хирургии Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева «Эфферентные и квантовые методы лечения в медицине» в 2002 г. По теме диссертационного исследования опубликовано 6 работ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 110 страницах текста компьютерного набора, включает в себя обзор литературы, материалы и методы исследования, три главы результатов собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации и список использованной литературы, представленный 183 источниками, в том числе 61 зарубежными.
Изучение внутрижелудочной фармакокинетики таблеток и суспензий у живых лиц рентгеновским и ультразвуковым методами
Даже у здоровых людей соизмеримых конституциональных особенностей телосложения и одинаковых масс тела могут быть несравнимые своими размерами и функциональной активности желудки (Кишковский А.Н., Тютин Л.А., 1989; А.А. Шептулин, 1996; Минушкин О.Н., 1996; Алексеева А.В., Муравьев Ю.В., 2000; Pfafienbach В. e.al., 1998). Это разнообразие морфо-функциональных особенностей желудка еще более велико при сравнении детей разных возрастных групп и больных различными гастропатиями (Василенко В.Х. и соавт., 1987; Водолагин В.Д., 1997; Маев И.В. и соавт., 1997; George А.А. e.al., 1991; Cottrand F., 2000), не говоря уже о пациентах с пострезекционными состояниями (В.П. Фесенко и соавт,, 1983; Д.Д. Бершаденко, Н.А. Печеная, 1987; В.В. Бенедикт, 1989; Рахимов Б.М. и соавт., 2001). Кроме этого, существенное отличие от среднестатистического объекта вносит измененное психосоматическое, конституциональное состояние пациента, а также появление в желудке эрозивно-язвенного поражения лекарственной природы (в частности, вследствие приема нестероидных противовоспалительных средств) и даже желудочного кровотечения ятрогенного происхождения (Окороков А.Н. и соавт., 2000; Лапина Т.А., 2001; Lichtenstein D.R. e.al., 1995; Laine L., 1996; Зиганшина Л.Е., Зиганшин А.У., 1997; Ивашкин В.Т., 1994; Насонов Е.Л., 1999; Насонов Е.Л., Каратеев Н.Е., 2000; Шептулин А.А., 1999; Цибулькина В.Н., Новожилова А.А., 2000; Drossman D.A., 1994).
Развитие клинической фармакологии, совершенствование знаний по эффективному и безопасному применению лекарственных средств предопределяет необходимость исследований, нацеленных на выяснение закономерностей фармакокинетики и фармакодинамики всех лекарств с целью повышения качества их применения (Белоусов Ю.Б. и соавт., 1997; Гаевый М.Д. и соавт., 1996). В этой связи попытка систематизации представлений в области клинической фармакологии лекарств, вводимых внутрь различных по анатомо-физиологическому состоянию желудков, немыслима без предварительной систематизации вероятных анатомических и физиологических отличий самих желудков, поскольку именно существенное отличие от среднестатистического объекта способно наиболее существенно повлиять на движение и действие введенного в организм лекарства (Ураков А.Л., 1997).
Гастропатии очень часто сочетаются (или предопределяются) нарушением секреторной функции желудка (Мыш В.Г., 1986; Вахрушев Я.М., Иванов Л.А., 1991; Саблин О.А. и соавт., 2000; Старостин Б.Д., 1998; Кочетков А.В. и соавт., 1999; Маев И.В. и соавт.,2001; 2002; Sheu B.S. e.al., 1996; Velanovich V., 1996; Мавлянов А.Р. и соавт., 2000; Калинин А., 2001).
При этом, у значительной части больных гастритами и язвенной болезнью желудка отмечается та или иная степень гиперацидности, хотя возможна и гипоацидность (Хоромский Л.Н., 1986; Бенедикт В.В., 1989; Чернобровый В.Н., 1989; Иванов Л.А. и соавт, 1996; Ступин В.А., Силуянов СВ., 1997; Утешев А.Б. и соавт., 1997; Григорович О.А., 1998; Рыбаков А.Г. и соавт., 1999; Малов Ю.С. и соавт., 2000). Исследование базального уровня рН желудочного сока методом внутрижелудочной рН-метрии позволило разграничить нарушения желудочной секреции на гипо-, нормо- и гиперхлоргидрические состояния. При этом предлагается ориентироваться на следующие показатели: рН 0,9-1,2 выраженная гиперацидность, рН 1,3-1,5 - гиперацидность, рН 1,6-2,0 -нормацидность, рН 2,1-3,5 - умеренная гипоацидность, рН 3,6-6,0 -выраженная гипоацидность, рН 6,0 и более - анацидность (Фисенко В.П. и соавт., 1983; Вахрушев Я.М., Иванов Л.А., 1998; Яковенко А.В., 1999; Маев И.В. и соавт., 2002). Помимо этого, многие исследователи отмечают наличие различных вариантов чувствительности желудочной стенки к фармакологическим воздействиям (Селина Е.В., 1988; Уголев А.Н., Радбиль О.С., 1996; Пальцев А.И. и соавт., 1996; Бельмер СВ. и соавт., 1999) и пище (Уголев A.M. и соавт., 1989; Вахрушев Я.М., 1983; ВахрушевЯ.М. и соавт., 1983; Krantis A., Harding R.K., 1992; Landanno О.М. е. al., 1993). В частности, большинство пациентов с гастропатиями обладает индивидуальной Н2-гистаминергической чувствительностью рецепторного аппарата желудка (у них кислотность желудочного сока полностью удается блокировать с помощью Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов). Другая часть больных обладает М- холинергической чувствительностью рецепторного аппарата желудка (у них кислотность желудочного сока удается блокировать атропином или гастроцепином) (Гребенев А.Л., Шептулин А.А., 1993; Шептулин А.А., 1996). Но в редких случаях наблюдается и иная чувствительность, когда отсутствует подавляющее действие М -холиноблокаторов и Н2 - блокаторов гистаминовых рецепторов на процессы кислотообразования. В таких случаях рецепция считается «неуточненного» характера (Вахрушев Я.М., Иванов Л.А., 1991; 1998).
У части пациентов наблюдается демпинг-синдром, существенно изменяющий желудочно-кишечный взаимообмен содержимым (Аруин Л.И., Исаков В.А., 2000; Wolfe V.C., 1988; Brand R.E.,1998).
Иными словами, лица, страдающие гастропатиями, отличаются друг от друга не только размерами желудков и кислотностью, но и чувствительностью рецепторного аппарата желудочной стенки к пищевым раздражителям и к фармакологическим средствам столь существенно, что "противоязвенное" средство для одного пациента может оказаться "язвенным" (ульцерогенным) средством для другого.
Кроме этого, течение язвенной болезни зависит от психосоматического состояния и конституциональных особенностей пациента (Циммерман Я.С., Белоусов Ф.В.,1999; Кухтевич А.В. и соавт., 2001). После резекции желудка в отдаленные сроки (от 3 до 23 лет) в половине случаев обнаруживается снижение кислотообразующей функции желудка до уровня базального рН 6,5, причем у каждого третьего из них возникает ахлоргидрия (Бусалов А.А., Коморовский Ю.Т., 1966; Василенко В.Х. и соавт., 1974; Фесенко В.П. и соавт., 1983; Циммерман Я.С., 1992). В оставшейся половине случаев равновероятно выявляется либо нормализация, либо повышение кислотообразования (Вахрушев Я.М., Иванов Л.А., 1998), а в 5-10% случаев возможно сохранение выраженной гиперацидности в культе (рН 0,5 - 1,0) с непрерывным кислотообразованием (Рахимов Б.М. и соавт., 2001).
Иными словами, резекция желудка не является гарантийным способом нормализации кислотообразования в желудке. Именно из-за разнонаправленных нарушений секреторной функции резецированного желудка унифицированная фармакотерапия всех пациентов с этой патологией невозможна. Более того, рациональная фармакотерапия гастропатий до и после резекции невозможна без исследования в каждом случае кислотообразования, механизмов его нарушения, алиментарной и фармакологической резистентности либо гиперчувствительности рецепторного аппарата желудочной стенки (Черноусое А.Ф., Богокольский П.М.,2000).
Важное значение для агрессивности желудочного содержимого помимо кислотности имеет интрагастральный протеолиз (Евдокимов В.В., 2000; Белова Е.В., Вахрушев А.М.,2000). Но он в отрыве от определенной кислотности желудочного сока сам по себе мало что значит. В частности, ульцерогенность его наиболее высока только в сочетании с высокими показателями кислотности (В.А. Горшков, 1996). Имеется мнение о том, что ульцерогенное действие желудочного сока обусловлено прежде всего пепсиногеном - I (О.Н.Минушкин, И.В. Зверков, 1990). В связи с этим важно исследование именно этого протеолитического фермента.
Исследование положения тела пациентов в пространстве до и после приема внутрь лекарств утром, в обед и вечером
Исследование особенностей внутрижелудочной пассивной фармакокинетики проглоченной таблетки или порции суспензии лекарственного средства проведено в рентгенологическом отделении МУЗ МСЧ № 3 и №5 г.Ижевска у лиц, нуждающихся в рентгеноскопии желудка. В роли суспензии была использована стандартная водная взвесь сернокислого бария, а для исследования фармакокинетики таблеток была применена таблетка маалокса. Рентгеноскопия и рентгенография с использованием рентгеновского аппарата РУМ 20М с УРИ или Prestilix 1600 проведены в стандартном положении пациента стоя, а также лежа на спине, на левом боку, на правом боку при введении таблетки или суспензии на голодный желудок наполненный водой, пищей или в сочетании с запиванием лекарства тем или иным объемом воды.
Направленность и особенность распределения лекарств внутри желудка изучены при введении их на голодный желудок в условиях полного механического покоя в положении стоя, в условиях различного изменения положения тела пациента в пространстве, а также в условиях внешнего механического воздействия на желудок, наносимого врачом пальцами кисти рук через переднюю брюшную стенку. При этом фиксировалась локализация и продолжительность нахождения принятой лекарственной формы в той или иной части желудка, а также особенность распределения внутри желудка на протяжении 5, 15, 30, 60 минут после приема лекарств, а в случае необходимости - через 1, 2 и 3 часа.
Подобные же исследования проведены ультразвуковым методом с использованием ультразвукового диагностического аппарата "Алока " австрийского производства на базе медико-санитарных частей №3 и №5 г. Ижевска. Исследовалось движение и нахождение таблетки маалокса внутри желудка в зависимости от приема жидкости и положения тела пациента в пространстве.
Помимо этого ультразвуковым методом исследована особенность перемещения таблетки внутри желудка при изменении положения тела пациента в пространстве. 3.3 Исследование рН желудочного сока ионометрическим методом до и после взаимодействия его с антацидными средствами рН - это водородный показатель, представляющий собой отрицательный десятичный логарифм активности ионов водорода (рН = -lg Сн+). Исследование рН желудочного сока in vitro произведено методом ионометрии (Бокуняева Н.И., Золотиицкая Р.П., 1975) с использованием иономера универсального ЭВ-74 и ионселективного стеклянного электрода. Измерение рН заключалось в сравнении потенциала индикаторного электрода, погруженного в испытуемый раствор, с потенциалом того же электрода в стандартном буферном растворе с известным значением рН. Предел допускаемой основной погрешности иономера при измерении рН = ±0,05.
В модельных условиях использован медицинский желудочный сок, кислотность которого искусственно изменялась путем добавления к нему соляной кислоты либо бикарбоната натрия. Гипер -, нормо - и гипоацидный желудочный сок разных объемов подвергался взаимодействию разных объемов, разных доз и разных концентраций лекарственных средств, вводимых при различных температурных значениях (в пределах 37-42 С, ниже и выше этого уровня), а также в сочетании с введением различных объемов жидкостей или без них. Исследование рН производилось в неподвижной емкости и в емкости, подвергнутой перемешиванию.
Лекарственные средства вводились в желудочный сок путем скольжения их по стенке емкости. Изучены особенности действия суспензий и таблеток.
Проводя подобные лабораторные исследования уровня кислотности желудочного сока до и после медикаментозных воздействий, мы ориентировались на потребности подобного рода данных в клинике и признания ведущих специалистов в необходимости таких данных. В частности, заявлено, что революционное значение для медицины имеет разработка методов инструментальной визуализации и лабораторной диагностики, поскольку это дает возможность изучения структуры и функций органов, недоступных или почти недоступных обычному физическому исследованию (Ивашкин В.Т. и соавт., 2001).
Влияние пищи, желудочного сока и резекции желудка на процесс эвакуации суспензии из желудка в кишечник в вертикальном положении пациента
Таким образом, прием глотка суспензии внутрь на голодный желудок в любом статическом положении тела пациента всегда ведет к неравномерному внутрижелудочному ее распределению. Причем, она всегда движется от кардии вниз, подчиняясь закону всемирного тяготения, и оказывается за 1 - 2 секунды в области самой нижней части желудка. Поэтому прием суспензии лежа на правом боку, стоя или сидя ведет к ее быстрому "падению" (за 1 - 2 секунды) в область привратника, поскольку именно он и оказывается в данном случае самой нижней частью желудка.
Прием суспензии лежа на спине ведет к ее падению в область дна и верхней трети тела желудка, являющиеся самой нижней частью желудка в этом положении туловища. Прием суспензии лежа на левом боку ведет к ее быстрому (за 1 секунду) "падению" в область большой кривизны, на которой она растекается в область дна и части тела желудка, являющихся нижними областями желудка при этом положении туловища. Причем, в случае приема глотка суспензии лежа на правом боку, стоя или сидя, она никогда не попадет в область дна желудка и достаточно быстро (за 3 - 10 минут) эвакуируется в кишечник. Зато прием внутрь глотка суспензии лежа на спине или левом боку ведет к немедленному попаданию ее в область дна желудка, где она может задержаться на 3 - 4 часа и лишь затем быть эвакуированной в кишечник.
Получив эти данные решено было изучить направленность движения, особенности распределения внутри желудка и продолжительность нахождения в нем суспензии, принятой в виде одного глотка внутрь на голодный желудок лежа на левом боку с серией последующих переворотов туловища на 90 с фиксацией тела в каждом положении на 10 секунд. В результате рентгенологического исследования желудков 5 пациентов язвенной болезнью без его органических повреждений выявлено, что за 1-2 секунды после появления суспензии внутри желудка она проникает в область дна и тела желудка, размещаясь по большой кривизне. При повороте на спину суспензия остается в области дна и тела, преимущественно на большой его кривизне. Затем при повороте на правый бок суспензия частично стекает по малой кривизне со стороны дна и кардии в сторону пилорического отдела. При этом оказалось, что распределение суспензии в сторону привратника и пилорического отдела не столь интенсивно и обязательно, как в сторону его дна и большой кривизны.
Анализ процесса внутрижелудочной фармакокинетики порции глотка суспензии с учетом размера желудка пациентов навел на предположение о том, что интенсивность и степень распределения суспензии внутри желудка могут быть увеличены за счет увеличения принимаемого ее объема.
Для проверки данного предположения решено было определить особенности внутрижелудочной фармакокинетики суспензии, принятой в заведомо большом объеме - в объеме 200 мл.
В следующей группе пациентов, состоящей из 5 больных язвенной болезнью желудка без признаков его органических повреждений, вновь были исследованы прежние параметры после принятия суспензии сернокислого бария на голодный желудок в разных положениях туловища. При этом были получены следующие результаты (Табл.5.1.2.)
Направленность движения, особенности распределения внутри желудка и продолжительность нахождения в нем суспензии сернокислого бария, принятого в объеме 200 мл на голодный желудок в различных положениях тела пациента (п = 5). № п/п Показатели внутрижелудочной фармакокинетики Положение тела пациента Сидя Стоя Лежа неподвижно На правом боку На левом боку На спине
1 Первоначальная направленность движения порции суспензии внутри желудка со стороны его кардии По малойкривизне впилорическуючасть желудка По малойкривизне впилорическуючасть желудка По малойкривизне впилорическуючасть желудка В дно желудка поперектела желудка в сторонубольшей кривизны В дно желудкапоперек телажелудка в сторонубольшей кривизны
2 Пассивное распределение внутри желудка Внутри всегожелудка заисключениемего дна Внутри всегожелудка заисключениемего дна Внутри всегожелудка заисключениемего дна Внутри всего желудказа исключением 1/3тела и пилорическогоотдела Внутри всегожелудка за исключением привратника
3 Часть внутренней поверхности желудка, покрытая порцией принятой внутрь суспензии 82 ±5% 80 ±6% 79 ± 5% 65 ± 6% 63 ± 7% 4 Продолжительность нахождения внутри желудка до полной эвакуации в кишечник 1,76 ±0,3 часа 1,82 ±0,29 часа 1,28 ±0,22 часа 5,1 ±0,5 часов 5,2 ±0,6 часов Примечание: Достоверность результатов рассчитана по сравнению с данными в положении сидя. - р 0,05. Следовательно, при введении в пустой желудок взрослого человека 200мл суспензии она распределяется в нем аналогично распределению маленькой порции, равной глотку. Это, по всей видимости, объясняется эластичными свойствами желудка и его высокой способностью к растяжению.
Таким образом, даже чрезмерное увеличение объема принимаемой суспензии не позволяет покрыть с ее помощью 100 % внутренней поверхности слизистой оболочки желудка, в каком бы статическом положении тела не принималась суспензия.
Существенное изменение внутрижелудочной фармакокинетики суспензии, связанной с увеличением его объема, касается продолжительности нахождения в желудке в положении пациента стоя, сидя или лежа на правом боку. Оказалось, что увеличение объема принимаемой суспензии от порции одного глотка до 6 - 10 глотков (200мл) увеличивает продолжительность нахождения суспензии в желудке с момента введения в желудок до полной эвакуации в кишечник с 10 - 15 минут до 1,5-2 часов в положении сидя или стоя, до 1,0 - 1,5 часов в положении лежа на правом боку и с 3- 4 часов до 4-6 часов в положении лежа на левом боку или на спине.
