Введение к работе
Актуальность темы
В последние годы во всем мире растет интерес к препаратам природного происхождения. Значительную часть (около 25%) лекарственных средств, многие ароматические вещества, биологически активные добавки к пище (БАД) и другие ценные вещества получают из природного растительного сырья. Интерес к применению препаратов, полученных из лекарственных растений для лечения и профилактических целей, обосновывается высокой эффективностью, широким спектром фармакологической активности, плавным нарастанием фармакологического эффекта, а также возможностью использовать их в течение продолжительного времени без возникновения осложнений и побочных эффектов.
Известно, что лупановые тритерпеноиды обладают широким спектром биологической активности. Перспективным источником для получения этих соединений служат растения семейства Betulaceae (Гончарова Н.Д., 1975; Рапп О.А., 1993). Из внешнего слоя коры березы выделяют сумму тритерпеноидов, преобладающим компонентом которой является бетулин.
Бетулин обладает противовоспалительной, гиполипидемической (Василенко Ю.К. и др., 1993), гепатопротекторной и желчегонной активностью (Дьячук Г.И. и др., 2003), а также проявляет противоопухолевые (Sheth К. et а)., 1993), противовирусные, бактерицидные свойства (Василенко Ю.К. и др., 1993). Токсикологические исследования показали, что он не обладает тератогенным, мутагенным, канцерогенным, эмбриотоксическим, аллергогенным, кумулятивным и сенсибилизирующим действием.
Достаточная сырьевая база и биологическая активность бетулина ставят его в ряд ценных природных источников для использования как в нативном состоянии, так и в виде различных продуктов трансформации, а также делает актуальным разработку лекарственных препаратов и БАД на его основе.
Цель работы
Теоретическое и экспериментальное обоснование, создание и направленное изучение эффективности нового препарата на основе бетулина для расширения возможности профилактики и лечения хронических заболеваний.
Задачи исследования
1. Разработать состав, технологию суспензии бетулина в мягких желатиновых капсулах, разработать методики качественного и количественного анализа.
2. Изучить биофармацевтические свойства субстанции и суспензии бетулина.
4. На модели острого токсического гепатита, вызванного парацетамолом, исследовать гепатопротекторную активность субстанции бетулина и разработанной суспензии на его основе.
5. В хроническом эксперименте на модели ватной гранулемы оценить противовоспалительное действие суспензии бетулина при оральном и местном применении.
6. На модели язвенного повреждения слизистой оболочки желудка, вызванного аспирином, провести изучение антиульцирогенной активности суспензии бетулина.
7. Оценить фармакокинетические показатели суспензии бетулина. Научная новизна
Научно и экспериментально обосновано создание лекарственной формы бетулина в виде мягких желатиновых капсул, заполненных стабильной при хранении липидной матрицей, содержащей бетулин.
Изучено влияние типа и состава полимерной композиции на реологические свойства суспензии и на скорость высвобождения бетулина.
Впервые изучена фармакокинетика бетулина из масляной суспензии.
Впервые показана более высокая эффективность разработанной лекарственной формы по сравнению с субстанцией при гепатопротекторном действии.
Впервые изучены противоязвенные и противовоспалительные свойства разработанной лекарственной формы бетулина.
Научно-праістическая значимость
Разработана технология и нормативная документация (проект ТУ) на мягкие желатиновые капсулы с масляной суспензией бетулина.
Установлено влияние состава и технологии на биофармацевтические свойства и стабильность лекарственной формы бетулина.
Проведены доклинические испытания, подтвердившие гепатопротекторную и противовоспалительную эффективность разработанной лекарственной формы.
Экспериментально обоснована возможность использования разработанной лекарственной формы в практике гепатологии и гастроэнтерологии. Основные положения, выносимые на защиту:
1. Результаты экспериментальных исследований по влиянию вспомогательных веществ на реологические и биофармацевтические свойства бетулина
2. Разработка технологии суспензии бетулина в мягких желатиновых капсулах.
3. Изучение фармакокинетических параметров суспензии бетулина.
4. Суспензия бетулина в дозе 0,5 мг/кг оказывает нормализующее влияние на биохимические показатели крови, отражающие метаболизм и функцию печени. 5. Выраженный гепатопротекторный эффект на модели парацетамолового гепатита субстанция бетулина проявляет в дозе 1 мг/кг, а суспензия бетулина - в дозе 0,5 мг/кг.
6. Суспензия бетулина проявляет противовоспалительное действие на модели «ватной гранулемы» в дозе 0,5 мг/кг.
7. Суспензия бетулина проявляет противоязвенное действие на модели аспириновой язвы в дозе 1,5 мг/кг.
Апробация работы Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции аспирантов и молодых ученых СПбГМА (СПб, 2004), научно-практической конференции сотрудников и студентов СПбГМА, посвященной 60-летию победы в ВОВ (СПб, 2005); VIII и IX Международном съезде «Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» (СПб, 2004,2005).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов исследования и выбора методов анализа, четырех глав, содержащих результаты экспериментальных исследований и их обсуждение, выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 160 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц, 18 рисунков. Список литературы включает 339 источников литературы.
Приложение включает проект ТУ на мягкие желатиновые капсулы с суспензией бетулина, акт о наработке желатиновых капсул и санитарно-эпидемиологическое заключение.
