Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Фармакология производных 3-оксипиридина и полифенольных производных тиосульфокислот 11
1.1 Фармакология производных 3-оксипиридина 14
1.1.1 Фармакодинамика производных 3-оксипиридина 14
1.1.2 Фармакологические эффекты и применение 19
1.1.3 Фармакокинетика производных 3-оксипиридина 35
1.2 Фармакология полифенольных производных тиосульфокислот 37
ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования 43
2.1 Экспериментальные животные 43
2.2 Исследованные оригинальные химические соединения и лекарственные вещества 44
2.3 Экспериментальные модели ульцерогенеза 45
2.4 Методы исследования слизистой оболочки желудка 50
2.5 Исследование коэффициентов массы надпочечников, тимуса, селезёнки 51
2.6 Исследование процессов ПОЛ в сыворотке крови
2.7. Статистическая обработка результатов иследования..52
ГЛАВА 3 Влияние производных 3-оксипиридина и гипоксена на морфогистологическую картину слизистой оболочки желудка при стрессорном поражении 53
3.1 СОЖ интактных животных 53
3.2 СОЖ при стрессорном поражении 55
3.3 СОЖ при фармакологической коррекции стрессорного поражения 55
ГЛАВА 4 Влияние производных 3-оксипиридина и гипоксена на коэффициенты массы надпочечников, тимуса, селезенки при стрессорном поражении СОЖ 78
4.1 Коэффициенты массы надпочечников, тимуса, селезенки интактных животных 78
4.2 Коэффициенты массы надпочечников, тимуса, селезенки при стрессорном поражении 78
4.3 Коэффициенты массы надпочечников, тимуса, селезенки при фармакологической коррекции стрессорного поражения СОЖ 80
ГЛАВА 5 Влияние производных 3-оксипиридина и гипоксена на активность ПОЛ при стрессорном поражении СОЖ 90
5.1 Активность ПОЛ у интактных животных 90
5.2 Активность ПОЛ при стрессороном поражении 91
5.3 Активность ПОЛ при фармакологической коррекции стрессорного поражения СОЖ 91
ГЛАВА 6 обсуждение результатов 96
Выводы 109
Научно-практические рекомендации 110
Список литературы 111
- Фармакодинамика производных 3-оксипиридина
- Исследование коэффициентов массы надпочечников, тимуса, селезёнки
- СОЖ при фармакологической коррекции стрессорного поражения
- Коэффициенты массы надпочечников, тимуса, селезенки при стрессорном поражении
Введение к работе
Актуальность проблемы. Язвенное поражение желудка остаётся важной
медицинской и социально-экономической проблемой современного общества.
По данным разных авторов, пептическая язва поражает до 10% населения, в
последние годы наблюдается дальнейшее увеличение обращаемости по поводу
язвенного поражения [Маев И.В., Выочнова Е.С., Грищенко Е.Б., 2003].
В настоящее время произошло признанное разграничение понятий: яз-
венная болезнь, как общее заболевание с локальным морфологическим выра-
жением (язва) в желудке или 12-перстной кишке, и симптоматические гастро-
дуоденальные язвы. Они возникают как один из вторичных симптомов ряда
длительных дистрофических заболеваний, осложняя их, или в результате ост-
рых экстремальных ситуаций [Зайцева Е.И., 2002].
С определенной долей вероятности стало возможным выделить цен-
тральные (общие) патогенетические механизмы развития язвенной болезни,
как общего заболевания с известной клинической картиной, и связанные с ни-
ми частные (ульцерогенные) механизмы, ответственные за появление основно-
го морфологического субстрата язвенной болезни - гастродуоденальных изъ-
язвлений и их осложнений. В настоящее время безраздельным вниманием
пользуется вторая сторона патогенеза язвенной болезни - ульцерогенез [Зайце-
ва Е.И., 2002].
Предложено fo^
знанными из которых являются сосудистая [Вирхов Р., 1853], гормональная
[Селье Г.,1937], неврогенная [Аничков С.В.,1965]. В настоящее время ряд ис-
следователей рассматривают ЯБ как инфекционное заболевание, в большинст-
ве случаев связанное с Helicobacter pylori [Marshall В. J., 1983; Goodwin C.S. et
all, 1989; Marshall B.J. et all, 1985; Шкитин В .А. и соавт., 2002; Теплова Н.Н. и
соавт., 2004].
Ведущее значение в ульцерогенезе принадлежит частным механизмам.
Эти механизмы различны и неодинаковы у разных больных. Среди них заслу-
живают упоминания: расстройство внутрижелудочной и антродуоденальной
регуляций функций желудка, нарушение продукции гастроинтестинальных
гормонов, энзимная гиперреактивность, изменение перекисного гомеостаза,
дисбаланс в содержании биогенных аминов, различные метаболические дефек-
ты. Сюда же следует отнести микроциркуляторные расстройства, диспропор-
цию «агрессивных» и «защитных» свойств слизистой оболочки, гастродуоде-
нальную дисмоторику.
Современная медицинская наука изучает целый ряд факторов, которые
могут привести или способствовать развитию язвенного поражения. Напри-
мер, "стрессовые" язвы - изъязвления в ответ на любую неспецифическую "аг-
рессию" [Василенко В.Х., Гребенев A.JL, 1981]. Ещё Г. Селье (1937) включил
язвы желудочно-кишечного тракта в перечень стрессовых повреждений у экс-
периментальных животных.
Большое значение в формировании эрозий желудка придают нарушениям
в системе антиоксидантной защиты и ПОЛ, проявляющимся гиперпродукцией
реакционных свободных радикалов и снижением активности АОС.
Установлено, что предупреждают образование реакционных продуктов
ПОЛ и стабилизируют клеточные мембраны препараты с антиоксидантной и
антигипоксантной активностью. В последние годы зарегистрировано несколько
лекарственных препаратов,-а так же синтезирован ряд новых оригинальных со-
единений с антиоксидантными и антигипоксантными свойствами. Их изучение
на экспериментальных моделях ульцерогенеза позволит расширить знания в
области патогенеза и фармакотерапии язвенных поражений.
Всё выше сказанное явилось предпосылкой к проведению настоящего
исследования. Работа выполнена по плану НИР Смоленской государственной
медицинской академии (СГМА) в рамках научного направления «Фармаколо-
гия антиоксидантов и антигипоксантов». Тема исследования утверждена на за-
седании ученого совета СГМА, номер госрегистрации 01200312686, протокол
№5 от 13.05.03.
Цель работы. Поиск и изучение эффективных гастропротекторов среди
веществ с антиоксидантной и антигипоксантной активностью, производных
3-оксипиридина и полифенольного производного 4-тиосульфокислоты.
Задачи исследования.
Для достижения поставленной цели было необходимо решить следую-
щие конкретные задачи:
Исследовать слизистую оболочку желудка после воздействия острого
иммобилизационного стресса и влияние на ее состояние полифенольного про-
изводного 4-тиосульфокислоты и производных 3-оксипиридина при их одно-
кратном и курсовом профилактическом введении.Определить изменения коэффициентов массы надпочечников, тимуса
и селезёнки животных после воздействия иммобилизационного стресса и на
фоне применения испытуемых соединений.Изучить интенсивность процессов ПОЛ в организме подопытных жи-
вотных, подвергшихся воздействию стресса, а также на фоне применения ис-
пытуемых соединений.Провести сравнительный анализ гастропротекторной активности изу-
ченных лекарственных препаратов и оригинальных химических соединений в
условиях стрессорного поражения СОЖ.
Научная новизна исследования.
Впервые проведено сравнительное изучение гастропротекторных
свойств известных отечественных лекарственных препаратов гипоксена и мек-
сидола, а также новых оригинальных производных 3-оксипиридина с антиок-
сидантной и антигипоксантной активностью (соединения под шифром ИБХФ-
1, ИБХФ-2, ИБХФ-3) на стрессовой модели ульцерогенеза. В результате прове-
денной работы получены новые научные сведения по фармакологии антиокси-
дантов и антигипоксантов и возможности их применения в гастроэнтерологии
для профилактики поражения СОЖ, а также комплексного лечения язвенной
болезни.
Впервые показано гастропротекторное действие гипоксена и ряда произ-
водных 3-оксипиридина в условиях иммобилизационного стресса. Установле-
но, что при курсовом введении гастропротекторный эффект изученных соеди-
нений превосходит аналогичное действие препарата сравнения токоферола
ацетата. Выраженное защитное действие изученных веществ, особенно гипок-
сена, на слизистую оболочку желудка при стрессорном поражении сочетается с
высокой антиоксидантной активностью. Показано, что некоторые производные
оксипиридина, особенно мексидол, в условиях иммобилизационного стресса
проявляют достоверные стресс-протекторные свойства.тиосульфокислоты гипоксен и производное 3-оксипиридина мексидол, что
позволит расширить показания к клиническому применению этих препаратов.На стрессовой модели поражения СОЖ полифенольное производное 4-
тиосульфокислоты гипоксен в дозе 50 мг/кг/сут и производные 3-оксипиридина
(мексидол, соединения ИБХФ-1, ИБХФ-2, ИБХФ-3) в дозе 20 мг/кг/сут оказы-
вают гастропротекторное действие. Эффект более выражен при курсовом про-
филактическом введении веществ и превышает аналогичное действие токофе-Мексидол и в меньшей степени соединения ИБХФ-1, ИБХФ-2, ИБХФ-
3 в условиях иммобилизационного стресса проявляют стресс-протекторные
свойства.Гипоксен и производные 3-оксипиридина угнетают активность ПОЛ,
инициируемое стрессом. Наиболее выраженную антиоксидантную активность
проявляет гипоксен.
Научно-практическая значимость работы.
Полученные в ходе выполнения диссертационной работы результаты
свидетельствуют о возможности проведения эффективной профилактики
стрессорного поражения СОЖ с помощью лекарственных веществ, обладаю-
щих антигипоксантной и антиоксидантной активностью.
Результаты работы позволяют рекомендовать для клинических испыта-
ний в качестве эффективных гастропротекторов полифенольное производное
Показана целесообразность дальнейшего исследования фармакологиче-
ских свойств оригинальных производных 3-оксипиридина ИБХФ-1, ИБХФ-2,
ИБХФ-3, как потенциальных лекарственных веществ.
Внедрение результатов исследования.
Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре фарма-
кологии и кафедре пропедевтики внутренних болезней СГМА при проведении
лекций и практических занятий по следующим темам: «Лекарственные средст-
ва, влияющие на функции органов пищеварения», «Антиоксиданты и антиги-
поксанты», «Профилактика и лечение язвенной болезни желудка», а также в
научных исследованиях, проводимых в лаборатории кафедры фармакологии
Смоленской государственной медицинской академии.
По результатам исследований, согласно цели диссертации разработано
информационное письмо, которое внедрено в план работы кафедры фармако-
логии и кафедры пропедевтики внутренних болезней СГМА. Получены акты
внедрения с кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры фармако-
логии СГМА.
Апробация работы.
Результаты и основные положения диссертации доложены и обсуждены
на заседании кафедры фармакологии СГМА (2003), заседаниях проблемной
комиссии по гастроэнтерологии СГМА (2003, 2004, 2005), на 32 конференции
молодых учёных (Смоленск, 2004), научно-практической конференции «Акту-
альные проблемы клинической медицины» (Смоленск, 2004) и межкафедраль-
ной конференции научно-педагогических сотрудников СГМА (2005).
По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ
Основные положения, выносимые на защиту:
рола ^ацетата. Среди_. изученных веществ наиболее выраженное _гастропротек-
торное действие оказывают гипоксен и соединение ИБХФ-1.
Структура и объём диссертации.
Материалы диссертации изложены на 136 страницах машинописного
текста. Работа включает введение, обзор литературы, материалы и методы ис-
следования, 3 главы результатов собственных исследований, обсуждение, вы-
воды, научно-практические рекомендации и список литературы. Диссертация
документирована 5 таблицами и иллюстрирована 18 рисунками. Список лите-
ратуры включает 213 научных источников, из них 200 отечественных и 13 ино-
странных авторов.
Фармакодинамика производных 3-оксипиридина
За последние три десятилетия в исследовании природы и роли свободных радикалов в биологических процессах достигнуты большие успехи. Свободные радикалы образуются в живом организме в результате естественного метабо лизма кислорода, а также в процессах окислительно-восстановительных пре вращений различных эндогенных субстратов. Первичные радикалы активно вырабатываются организмом и выполняют важнейшие функции переноса элек трона в дыхательной цепи на этапе убихинона, защиты от микроорганизмов (супероксид) и регуляции кровяного давления (оксид азота), тогда как вторич ные радикалы оказывают цитотоксическое действие и, как правило, наносят ор ганизму большой вред [Freeman В.А. и соавт., 1982; Владимиров Ю.А., 1998]. В силу высокой реакционной способности многих свободных радика лов, их действие в организме контролируется эндогенными и экзогенными ан тиоксидантами, а также ферментными антиоксидантными системами. Эндоген ная антиоксидантная система организма противостоит повреждающему дейст вию свободных радикалов, но очень часто при патологии антиоксиданты вво дят извне, так как присутствующие в клетке в малых количествах антиоксидан ты не справляются с патологическим процессом [Воронина Т.А., 2001]. Нару шение систем регуляции свободнорадикальных процессов может приводить к развитию различных патологических состояний (лучевое поражение, злокаче ственный рост, гипоксия, ишемия, атеросклероз, стресс и другие). В связи с этим актуальное значение приобретает проблема разработки фармакологических средств, оказывающих антиоксидантное и антигипоксант ное действие [Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., 1995; Абрамчен ко В.В., 2001; Новиков В.Е., Катунина Н.П., 2002; Смирнов Л.Д., 2003]. В настоящее время предложено большое количество соединений разного химического строения с антиоксидантными и антигипоксантными свойствами. Общепринятой классификации их не существует. Так, С.В. Оковитый, А.В. Смирнов (2001) предлагают следующую клас сификацию антигипоксантов: 1. Препараты с поливалентным действием: гутимин, амтизол, триметазидин. 2. Сукцинатобразующие средства: мексидол, экзогенный сукцинат, мафусол. 3. Естественные компоненты дыхательной цепи: цитохром С, убихинон. 4. Искусственные редокс-системы: гипоксен (олифен). 5. Макроэргические соединения: креатинфосфат (неотон). Среди них различают гидрофобные (жирорастворимые) и гидрофильные (водорастворимые) соединения [Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., 1995; Рууге Э.К., 2001; Косолапов В.А. и соавт., 2001; Косолапов В.А., Степа нов А.В., 2003; Сергеева С.А., Гуляева И.Л., 2003; Федорова Т.Н., 2003; Капелько В.И., 2003]. К гидрофобным относят: пробукол, ионол, витамин Е, убихинон. К гидрофильным относят: эмоксипин, мексидол, бемитил, амтизол, аскорбино вая кислота. Ряд авторов [Дюмаев К.М. и соавт., 1995; Катунина Н.П., 2002] подразде ляет антигипоксанты и антиоксиданты на: 1. Природные 1.1. Ферментные антиоксиданты (глутатион, церулоплазмин) 1.2. Витамины (витамин Е, А, С, К) 2. Синтетические (мексидол, эмоксипин, гипоксен) 3. Синергетические (комбинация а-токоферола и акцептора металлов). Наиболее подробной является классификация антиоксидантов и антиги поксантов по химической структуре [Чукаев С.А., 1993; Дюмаев К.М., Ворони на Т.А., Смирнов Л.Д., 1995; Томчин А.Б, Вележева B.C., 1998; Смирнов А.В., Криворучко Б.И., 1998; Спасов А.А., Иеглица И.Н., Бугаева Л.И., 1999; Воро- нина Т.А., 2001; Зайцев В.Г. и соавт., 2001; Матюшин И.А. и соавт., 2001; Ви ноградов В.М. и соавт., 2001; Мышкин В.А, Кривоногов В.П., 2003; Марышева В.В., Шабанов П.Д., 2003]. Согласно ей выделяют следующие группы: 1. Производные фенола: 1.1. Ароматические фенолы и полифенолы: дибунол (ионол), пробукол 1.2. Гетероароматические фенолы: 1.2.а. Производные 3-оксипиридина: -мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) -эмоксипин (3-окси-6-метил-2-этилпиридина гидрохлорид) -проксипин -оригинальные химические соединения, производные 3-оксипиридина 1.2.6. Замещенные 5-оксипиримидина 1.2.в. Замещенные 5-оксибензимидазола 2. Азотистые гетероциклы: 2.1. Производные 1,4-дигидропиридина 2.2. Производные хинолина: сантохин 2.3. Производные пиримидина и их молекулярные комплексы с сукцинатом, тартратом, лимонной кислотой 2.4. Производные индола: 2.4.а. Производные имидазо{4.5-Ь}-индола 2.4.6. Производные 1,2,4-триазино{6,5-Ь}-индола и 1,2,4-триазино {5,6-Ь} — индола 3. Органические кислоты и их производные: аскорбиновая кислота, изоаскор биновая кислота
Исследование коэффициентов массы надпочечников, тимуса, селезёнки
Лекарственные препараты мексидол (мексикор) и эмоксипин нашли эф фективное применение в различных областях клинической медицины: невроло гии, психиатрии, кардиологии, офтальмологии, хирургии, стоматологии, эндок ринологии и др. Препараты могут быть использованы как с целью быстрого достижения терапевтического эффекта, так и с целью снижения частоты побоч ных реакций и сокращения сроков пребывания в стационаре [Абрамченко В.В., 2001; Смирнов Л.Д., 2003]. Неврология и психиатрия. Мексидол и эмоксипин широко используются в неврологии и психиатрии. Это обусловлено оригинальным спектром нейро тропного действия препаратов на нейроналъном уровне (анксиолитические, противосудорожные, антистрессорные, церебропротекторные, противопаркин сонические, антиамнестические и противоалкогольные свойства) [Кошелев В.В., 1999; Воронина Т.А. и соавт., 2000; Воронина Т.А., 2001; Смирнов Л.Д., 2003]. На сосудистом уровне мексидол улучшает мозговое кровообращение, ингибирует агрегацию тромбоцитов, повышает антитромбогенный потенциал крови [Винтин Н.А., 1999; Спасов А.А., Островский О.В., Ивахненко И.В. и со авт., 1999], снижает общий уровень холестерина, оказывает кардиопротекторное и антиатеросклеротическое действие [Воронина Т.А., 2001; Миронов Н.В. и со авт., 2001; Серёгин В.И., Терехин В.Н., Дронова Т.В. и соавт., 2004]. Мексидол и эмоксипин успешно применяют для лечения неврологиче ских, неврозоподобных состояний (мексидол ускоряет регресс неврологических симптомов и боли), а также для купирования абстинентного синдрома при ал коголизме и наркомании [Voronina Т., Smirnov L., 1997; Воронина Т.А. и соавт., 2000; Бабенков Н.В. и соавт., 2001; Смирнов Л.Д., 2003]. Препараты эффективны при острых нарушениях мозгового кровообраще ния, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атероскле ротических нарушениях функций мозга и при других состояниях, сопровож дающихся гипоксией тканей [Оковитый С.В., Смирнов А.В., 2001; Медведева Л.А., 2003]. Показано как профилактическое, так и лечебное действие мексидо ла и эмоксипина при данных заболеваниях [Смирнов Л.Д., 2003]. Так, курсовое применение мексидола у больных с дисциркуляторной энцефалопатией на фоне артериальной гипертонии и атеросклероза в дозе 300-400 мг/сутки паренте рально оказывало выраженное положительное влияние, меньшая доза 200 мг/сутки оказалась недостаточной (дозозависимый эффект препарата) [Суслина З.А., Смирнова И.Н. и соавт., 2001; 2003]. Исследовано влияние мексидола на реологические свойства крови у больных цереброваскулярными заболеваниями. Препарат проявляет модули рующий эффект в отношении антитромбогенных свойств эндотелия сосудистой стенки при нарушениях в системе гемореологии. Данное свойство мексидола позволяет устранить негативное действие кавинтона, стугерона, сермиона, ис пользуемых для лечения инсультов [Суслина З.А., Смирнова И.Н. и соавт., 2001; Смирнов Л.Д., 2003]. При изучении мексидола у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения выявлен максимальный клинический эффект при его приме нении в первые часы от момента развития нарушения мозгового кровообраще ния (инсульта) [Бокерия Л.А., 2000]. Мексидол способствует восстановлению нарушенного после ишемии потребления кислорода и глюкозы мозгом, снижа ет в крови уровень молочной кислоты и соотношение лактат/пируват [Погоре лый В.Е. и соавт., 1999]. Эмоксипин тоже благоприятно влияет на мозговой кровоток. Терапевти ческое введение его в дозе 20 мг/кг купировало постишемические цереброва скулярные расстройства. Это может быть связано с влиянием эмоксипина на показатели гемостаза. Он тормозит свертывание крови, что объясняется его способностью усиливать активность гепарина, задерживать образование тром бина и фибрина. Эмоксипин оказывает антиглюкокортикоидное действие, уве личивает выброс серотонина [Погорелый В.Е., Гаевый М.Д., 1999; Кильдюшо ва Л.Н.,2000]. Анксиолитический и аитистрессорный эффекты производных 3-ОП про являются в условиях различных моделей конфликтных, экстремальных ситуа ций в дозах 25-100 мг/кг и по глубине действия сходны с эффектом диазепама, и их можно отнести к группе дневных транквилизаторов. Анксиолитический эффект мексидола не сопровождается седативным, миорелаксантным действи ем, нарушением памяти в отличие от бензодиазепиновых транквилизаторов. Однако он может потенцировать действие бензодиазепинов. Установлено, что в реализации угнетающего влияния мексидола на корковые нейроны в более чем 50% случаев участвует ГАМКа-бензодиазепин-рецепторный комплекс. Угне тающее влияние мексидола предотвращается или существенно ослабляется ГАМК-негативными веществами бикукуллином и пикротоксином [Яснецов В.В. и соавт., 2001]. Производные 3-ОП предотвращают стрессорные повреждения желудка, стрессорную ферментемию, оказывая стресс-протекторное действие [ДюмаевК.М. и соавт., 1995; Зорькина А.В., 1998]. Ноотропные свойства мексидола, по-видимому, связаны с его мембрано протекторным действием. Мексидол обладает выраженной способностью улучшать процессы обучения и памяти и оказывает отчетливое антиамнести ческое действие, устраняя нарушения памяти, вызванные различными воздей ствиями [Воронина Т.А., Островская Р.У., 2000; Воронина Т.А., 2000]. В меха низме антиамнестического действия мексидола имеют место его антиоксидант ные свойства, причем это действие мексидола проявлялось более отчетливо в условиях патологии позднего возраста [Дюмаев К.М. и соавт., 1995; Проворно ва Н.А., 1999].
СОЖ при фармакологической коррекции стрессорного поражения
Производные 3-ОП представляют перспективный класс радиопротекто ров, которые обеспечивают защиту от облучения на клеточном и организмен ном уровне. Мексидол усиливает регенераторную способность костного мозга, ускоряя процессы восстановления клеточного состава периферической крови при воздействии ионизирующего облучения [Дюмаев К.М. и соавт., 1995; Ува рова Н.В. и соавт., 2001]. Мексидол применятся при проведении курсов антиоксидантной терапии у здоровых людей, а также у лиц, находящихся в состоянии "предболезни". Профилактикой сезонных нарушений "внутриклеточного" характера, метеоза висимости, может служить прием мексидола, влияющего на обменные процес сы в митохондриях в дозах 0,125-0,25 г (1-2 табл.) в сутки [Яковлев В.А., Пав лов И.С., Медведева J1.A., 2003]. Гастроэнтерология. Несмотря на отсутствие общепринятой перекисной концепции патогенеза ЯБ, большинство исследователей склоняются к наличию прямой коррелятивной связи между показателями ПОЛ и резистентностью СОЖ и СОДПК [Сухомлин А.К., 1998; Кулькова Г.П., 2004; Лычкова А.Э. и со авт., 2004]. В литературе имеются данные, свидетельствующие о значении ПОЛ и АО-системы в развитии ЯБЖ и двенадцатиперстной кишки. Однако материа лы, полученные разными авторами противоречивы и не позволяют сделать од нозначный вывод. С целью профилактики ульцерогенного действия НПВС мексидол вводи ли внутримышечно или внутрижелудочно в дозе 25 мг/кг. Это приводило к уменьшению количества и общей площади язвенных поражений, снижению общей площади глубоких язв и перфорации язв. При сформированной индоме тациновой язве мексидол достоверно снижал количество и площадь глубоких дефектов в 3 раза и 4,5 раза соответственно [Ямашкина Е.И., 2002]. Применение эмоксипина, димефосфона и их комбинаций при моделиро вании острых лекарственных язв оказывает оптимизирующее влияние на про- цессы ПОЛ в крови и тканях и позволяет значительно снизить степень язвенно го повреждения СОЖ в эксперименте: площадь глубоких язв в 10 раз, а общую площадь язвенного поражения в 5 раз по сравнению с контролем [Зорьки на А.В., Зорькин В.И., Ямашкина Е.И. и соавт., 2001]. Эмоксипин ограничивает ульцерогенное действие салициловой кислоты, препятствуя развитию деструк тивных процессов, подавляя интенсификацию ПОЛ и активизируя антиокси дантную защиту [Мосина Л.М., Власов А.П., 2004]. В последние годы в мировой медицинской практике возникло новое на правление в лечении эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны природными и синтетическими антиоксидантами, биологическая эффектив ность которых определяется наличием в первую очередь гидрокси- или арома тических группировок, что обуславливает их участие в регуляции ПОЛ. Имеются сообщения о применении электрофореза с эмоксипином в ком плексном лечении больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, что является экономически выгодным способом репарации язвенных дефектов [Подопригорова В.Г., 1998; 2000; Подопригорова В.Г. и соавт., 1999]. Учитывая сложность и многофакторность патогенеза язвенной болезни, обос новывается включение антиоксидантов в комплексную терапию как при обост рении, так и в качестве противорецидивной терапии [Махакова Г.Ч. и соавт., 2001]. При остром панкреатите мексидол уменьшает расстройства обмена липи дов в поджелудочной железе, что свидетельствует о мембранопротекторной способности препарата при этой патологии [Власов А.П., Трофимов В.А. и со авторы, 2003]. В экспериментах на крысах показано, что интрадуктальное вве дение мексидола существенно снижает летальность при остром панкреатите, гиперферментемию, активацию ПОЛ, корригирует нарушения микроциркуля ции крови и ускоряет заживление зон деструкции в поджелудочной железе без грубых фиброзных изменений ее паренхимы [Иванов Ю.В., Проворнова Н.А., Шолохов О.В. и соавт., 2001; Иванов Ю.В., Яснецов В.В., Матюшин И.А., 2001] Данные литературы свидетельствуют о благотворном действии мексидо ла на кишечник при перитоните за счет восстановления микроциркуляции. Вос становление морфофункционального состояния кишечника сопровождается снижением активности фосфолипазы А2 и торможением процесса ПОЛ. Пока зана высокая эффективность совместного применения цитохрома С, гипоксена, эмоксипина, витамина С, мафусола при разлитом перитоните [Гусев В.А., 2000; Лапшихин А.П., 2001]. Гепатопротекторные свойства мексидола и эмоксипина изучены в ряде экспериментальных работ [Дюмаев К.М. и соавт., 1995; Солонина Н.В., 2003; Сударева С.Ю., 2003, 2004; Цыганкова Г.М., 2003]. Производные 3-оксипири дина обладают выраженным защитным эффектом при токсическом поражении печени, эффективно предотвращают угнетение ферментной функции, снижают тяжесть деструктивных изменений паренхимы, активируют дезинтоксикацион ную функцию печени. При токсическом гепатите, вызванном четыреххлори стым углеродом, гепатопротекторный эффект отмечен после длительного вве дения мексидола в дозе 10 мг/кг [Климкина Е.И., 2004]. Использование мекси дола в дозе 100 мг/кг, напротив, способствовало возникновению более выра женных нарушений [Цыганкова Г.М., 2003]. Возможна коррекция мексидолом гепатотоксичности, индуцируемой ту беркулостатиками (побочное действие противотуберкулезных препаратов). При этом гепатопротекторная активность мексидола в дозе 25 мг/кг при п/к введе нии через день сопоставима с активностью гептрала (Б-аденозил-Ь-метионин), а в дозе 50 мг/кг_ препарат _ по всем-показателям оказался-эффективнеегептр ала [Катикова О.Ю., Смирнов Л.Д. и соавт., 2001].
Коэффициенты массы надпочечников, тимуса, селезенки при стрессорном поражении
Эффективность противоязвенных средств зависит от метода, вызвавшего язвенное поражение [Янгибаев А.С., Исмаилов Ш.И., Валиев М.А., 1988]. Современная экспериментальная патология выявляет целый ряд факто ров, которые могут привести к образованию язв желудка или способствовать их развитию. Эти факторы могут иметь как гуморальный, так и нервный характер. Многие химические вещества, в том числе и метаболиты (гистамин и серото нин), при своём резорбтивном действии вызывают образование язвы желудка. Способность гистамина вызывать язвы желудка у животных связывают с его сокогонным действием, но желудочный сок, вызываемый гистамином, очень беден ферментами и обладает малой переваривающей силой. При введении гистамина б мг/кг веса внутрибрюшинно у свинок образуются язвы [Аничков С.В., Заводская И.С., 1965]. Образование язв желудка вызывается стероидными гормонами коры над почечников. Длительное подкожное введение кортикотропина (АКТГ), возбуж дающего секрецию коры надпочечников, и кортизона, согласно наблюдениям может привести к образованию язв желудка. Длительное введение крысам кор тизона сопровождается уменьшением образования обкладочных клеток и быст- рым их разрушением. Наибольшее ульцерогенное действие оказывают предни зон и преднизолон в дозах более 40 мг в день при длительном курсовом приме нении. Стероидные язвы морфологически наиболее тяжёлые [Фишзон Рысс Ю.И., Рысс Е.С., 1978]. Нарушение целостности слизистой оболочки желудка может быть вызва но нейрогенным путём, в результате воздействия на различные отделы нервной системы. При простой перерезке блуждающих нервов под диафрагмой в 50% случаев образуются изъязвления СОЖ [Аничков С.В., Заводская И.С.,1965]. Описана модель резерпинового ульцерогенеза. Резерпин стимулирует же лудочное кислою- и ферментообразование, а также гуморальным путём спо собствует высвобождению гистамина и серотонина. Серотонин соответственно в больших дозах вызывает деструктивные изменения в стенке желудка. При введении резерпина крысам внутрибрюшинно в дозе 5 мг/кг язвы желудка и геморрагии возникают уже через 12-18 часов после введения алкалоида. По морфологической картине язвы напоминают гистаминовые и нейрогенные дис трофии [Аничков С.В., Заводская И.С.,1965]. Ульцерогенное повреждение СОЖ вызывает внутрибрюшинное введение , атофана в дозе 300 мг/кг, растворённого в диметилсульфоксиде. Атофан в больших дозах вызывает появление хронических гастродуоденальных язв, эро зий и кровотечений. Перед введением атофана животных лишают пищи за 24 часа до опыта при свободном доступе к воде. Процент крыс с язвами составля ет 85,7 [Косолапов В.Н., Сибилева JI.A., 2003]. У 50% больных длительно принимающих нестероидные противовоспали- тельные средства (НПВС) возникают гастродуоденальные эрозии [Маев И.В. и соавт., 2003]. Известно несколько вариантов экспериментальных моделей НПВС-индуцированного ульцерогенеза. При воспроизведении экспериментов на крысах, получавших ацетилсали циловую кислоту в дозе 200 мг/кг per os в течении 6 месяцев, наблюдались язвы в 100% случаев. Ацетисалициловая кислота возможно ингибирует окислитель- ные ферменты в СОЖ, что глубоко нарушает протекающие в ней энергетиче ские процессы. Ацетилсалициловая кислота вызывает у крыс уменьшение ки слотности и объёма желудочного секрета [Фишзон-Рысс Ю.И., Рысс Е.С., 1978]. Парентеральное введение ацетилсалициловой кислоты крысам в дозе 60 мг/кг вызывает повреждение слизистой с возникновением кровотечения за счёт влияния на гемостатические свойства тромбоцитов, расстройство микроцирку ляции в субэпителиальном слое. Дозозависимое повреждение СОЖ (75 и 150 мг/кг) наблюдается при введении ацетилсалициловой кислоты в виде взвеси че рез желудочный зонд в виде гиперемии слизистой с небольшими участками эрозий [Марусова И.Б.и соавт., 2002]. Более выраженное, чем ацетилсалициловая кислота, угнетающее воздей ствие на слизеобразование оказывает индометацин, при введении которого per os в дозе 5 мг/кг в течении 5 дней наблюдаются язвенные дефекты СОЖ [Ямашкина Е.И., 2002]. Введение индометацина в двойной средней ульцеро генной дозе 20 мг/кг также является моделью ульцерогенеза. При вскрытии же лудка через 3 часа после введения индометацина наблюдается отёчность слизи стой, гипертрофия желудочных складок, множественные точечные и сливные геморрагии, большое количество язвенных дефектов [Зиганшина Л.Е., Султа нова А.Ф., Хазиахметова и соавт., 2002]. Среди пиразолоновых производных только фенилбутазону (бутадион) свойственно вызывать желудочно-кишечные осложнения. При воспроизведе нии фенилбутазоновой модели язвообразования все животные за сутки до опы та лишаются пищи и воды. Фенилбутазон вводится внутрибрюшинно в дозе 200 мг/кг. Через 24 часа возникают геморрагии, эрозии и язвы в 100% случаев у морских свинок и 90% у крыс [Ямашкина Е.И., 2002; Аничков С.В., Заводская И.С., 1965]. Фенилбутазон уменьшает секрецию желудочного сока, а также значительно замедляет ресинтез белков ткани стенки желудка. Аппликация в течение 40 секунд ледяной уксусной кислоты к серозной оболочке воспроизводит модель ацетатной язвы и приводит к развитию язвен- ных дефектов СОЖ в 100% случаев с максимальной площадью поражения на 2 е сутки и перфорацией язв на 4 - 5-е сутки. Срок заживления ацетатной язвы составляет 30 суток [Okabe S., Pfeiffer S.,1971; Белостоцкий Н.И., АмировН.Ш., 2002]. В литературе описаны опыты на крысах с адреналиновыми язвами (в/б введение адреналина в дозе 2,0 мг/кг). Введение адреналина сопровождается развитием язвенно-некротических изменений в СОЖ с максимальной площа дью поражения через 1 -2 суток после введения адреналина. Заживление наблю дается к 15-20 суткам после индукции язвенного процесса [Setbhakdi S., Pfeiffer С J., 1969; Белостоцкий Н.И., Амиров Н.Ш., 2002]. Интересна модель аммиак-индуцированного язвообразования. Примене ние малых субэрозивных доз аммиака (ЮОмМ) на фоне сопутствующей ише мии, вызванной кровопотерей, отражает специфические механизмы поврежде ния СОЖ монохлорамином, что наиболее точно соответствует процессу ульце рогегнеза при инфицировании Helicobacter pylori. В дозе аммиака 50 мМ по вреждения СОЖ не наблюдается, а в дозе 1200 мМ выявляются тотальные ге моррагические повреждения СОЖ [Сперанская А.С., Черников М.В., Зайченко С.И., 2003].
Похожие диссертации на Изучение гастропротекторных свойств веществ с антиоксидантной и антигипоксантной активностью
