Введение к работе
Актуальность проблемы. Атипичные нейролептики широко используют в клинической практике для лечения психотических расстройств, таких как шизофрения. Согласно клиническим исследованиям, атипичные нейролептики по своей эффективности в устранении когнитивных нарушений не отличаются от галоперидола и лишь умеренно улучшают выполнение тестовых задач у пациентов с шизофренией (Davidson M. et al. 2009). Подобные данные подчеркивают необходимость поиска новых средств лечения когнитивного нарушений при шизофрении, а также совершенствования доклинических этапов исследований.
За последние годы накоплен значительный экспериментальный и клинический материал, свидетельствующий об участии глутаматергической системы в патогенезе шизофрении (. et al. 2008). Одним из основных патогенетических механизмов, лежащих в основе психотической симптоматики, принято считать изменение глутаматергической нейропередачи в ряде структур мозга, объединенных кортико-стриато-таламо-кортикальными проекциями (., ., 1997).
Нейрохимические изменения, ассоциированные со снижением активности NMDA-рецепторов при шизофрении, могут быть воспроизведены при введении антагонистов NMDA-рецепторов лабораторным животным. Например, блокада NMDA-рецепторов приводит к повышению содержания глутамата и дофамина в коре (Moghaddam B. et al. 1997), а также усилению выброса дофамина в мезолимбических проекциях (Mathe J.M. et al. 1998).
Системное введение антагонистов NMDA-рецепторов лабораторным животным вызывает также различные изменения в поведении – повышение двигательной активности, нарушение социального взаимодействия, сенсомоторного сопряжения, когнитивных функций (Mouri A. et al. 2007). Доклиническое применение методов, включающих острое и (суб)хроническое введение антагонистов NMDA-рецепторов, основано на способности нейролептиков (особенно атипичных) подавлять поведенческие, нейрохимические и иные проявления блокады NMDA-рецепторов (Svensson T.H., 2000).
Блокада NMDA-подтипа глутаматных рецепторов влечет за собой изменения во многих нейромедиаторных системах помимо глутаматергической – дофаминергической, серотонинергической, холинергической, адренергической (Gunduz-Bruce H., 2009), что создает перспективы для исследования фармакологических веществ с различными механизмами действия с целью нормализации нейрохимического баланса и восстановления нарушенных функций.
Настоящая работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы «Разработка эффективных методов и средств профилактики, диагностики и лечения наркологических заболеваний на основе медико-биологических, клинических и медико-социальных исследований» (тема: «Изыскание и изучение средств фармакотерапии наркотоксикоманий и алкоголизма в ряду веществ, влияющих на ионные каналы и нейрональные рецепторы»).
Цель исследования.
Фармакологический анализ нарушений кратковременной памяти, вызываемых введением антагонистов NMDA-рецепторов.
Основные задачи исследования.
-
Изучить характер и механизм нарушений кратковременной памяти, вызванных блокадой NMDA-рецепторов.
-
Оценить вклад вызываемых антагонистами NMDA-рецепторов персеверативного поведения и двигательной активации в снижении точности выполнения задачи отсроченного выбора.
-
Провести сравнительный фармакологический анализ нарушений кратковременной памяти, вызванных блокадой NMDA-рецепторов, с помощью веществ, способных модулировать глутаматергическую нейропередачу (лиганды AMPA-рецепторов, метаботропных глутаматных рецепторов I и II группы, ГАМКА-рецепторов, дофаминовых рецепторов и серотониновых рецепторов).
Научная новизна.
Новизна проведенного исследования заключается в том, что впервые приведены экспериментальные характеристики специфических нарушений кратковременной памяти, развивающиеся при введении антагонистов NMDA-рецепторов и установлена зависимость проявления данных нарушений от повторного введения веществ указанной фармакологической группы. Впервые показана роль прилежащего ядра перегородки в развитии нарушений кратковременной памяти. Новым является сравнительный анализ действия веществ, способных модулировать глутаматергическую нейропередачу, на выраженность нарушений кратковременной памяти, вызванных блокадой NMDA-рецепторов. Оригинальными являются данные о возможности устранения нарушений кратковременной памяти, вызванных введением антагониста NMDA-рецепторов, с помощью агонистов метаботропных глутаматных рецепторов II группы.
Научно-практическое значение работы.
Разработан протокол многократного введения антагониста NMDA-рецепторов МК801, позволяющий выявление специфических нарушений кратковременной памяти. Дано экспериментальное обоснование применения агонистов метаботропных глутаматных рецепторов II группы в качестве средств терапии когнитивных нарушений. Показана целесообразность использования задачи отсроченного выбора и разработанного протокола введения антагонистов NMDA-рецепторов для доклинического исследования веществ антипсихотического или прокогнитивного типа действия.
Положения, выносимые на защиту.
-
Нарушения кратковременной памяти при блокаде глутаматных рецепторов NMDA-подтипа возникают в результате развития проактивной интерференции (ухудшения запоминания текущей информации из-за влияния ранее запомненного материала).
-
Модель и предложенный протокол оценки нарушений кратковременной памяти при блокаде NMDA-рецепторов могут быть использованы для изыскания и изучения новых фармакологических средств коррекции когнитивных нарушений.
-
Агонисты метаботропных глутаматных рецепторов II группы могут быть рекомендованы для клинического исследования в качестве средств терапии когнитивных нарушений.
Реализация результатов исследования.
Результаты исследования внедрены в практику учебной и исследовательской работы кафедры фармакологии и НИЦ СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.
Апробация работы.
Основные положения диссертационной работы представлены на совместном заседании проблемной комиссии по фармакологии и отдела психофармакологии Института фармакологии им. А.В. Вальдмана СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Материалы диссертации были представлены на II международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения – 2007», LXIX и LXX научно-практических конференциях «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины – 2008, 2009» (С.-Петербург, Россия, 2007, 2008, 2009), на 46-ом ежегодном съезде Американской Коллегии нейропсихофармакологии (Бока Ратон, США, 2007). По результатам исследования опубликовано 4 работы.
Структура и объем диссертации.
Похожие диссертации на Экспериментальный анализ нарушений кратковременной памяти, вызванных блокадой NMDA-рецепторов
