Введение к работе
г
Актуальность проблемы. Одной из наиболее важных проблем современного общества является увеличение числа людей, страдающих сенильной деменцией. В настоящее время не существует достаточно эффективных лекарственных средств для лечения болезни Альцгеимера и других нейродегенеративных заболеваний. Используемые в гериатрической практике препараты, в частности ноотропы, в этом случае удовлетворительных результатов не дают. Имеются лекарственные средства, облегчающие симптоматику болезни Альцгеимера (такрин, амиридин), однако они токсичны и обладают рядом побочных отрицательных свойств. .
В " связи с этим актуальна задача ' создания новых отечественных препаратов, улучшающих мнестические и интеллектуальные функции человека при различных заболеваниях центральной нервной системы, в особенности, связанных с нейродеструкт.ивными процессами..
Во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БАВ) был синтезирован ряд новых химических соединений, производных аминоакридина, являющихся аналогами такрина (СБ. Гончаренко). По результатам предварительного исследования для дальнейшего изучения было выбрано наиболее перспективное соединение ХТОС-404,-показавшёе в ряде поведенческих тестов выраженную антиамнестическую активность (Буров и др., 1994).
В лаборатории психонейрофармакологии ВНЦ БАВ было
показано, что эффективность амирндина и такрина обусловлена их
.влиянием .на чнейронапьные, мембраны, а именно, активацией
калиевой проводимости, нормализацией микровязкости и
содержания холестерина, а не связана с ингибированием
ацетилхолинестеразы, как считалось раннее (Буров и др., 1991,6, 1992,г, 1993,6). Именно поэтому для дальнейшего изучения было выбрано малотоксичное соединение ХТОС-404 - слабый ингибитор ацетилхолинестеразы, но обладающее выраженной способностью активировать калиевые каналы нервного волокна. В лаборатории психонейрофармакологии были проведены исследования ноотропной и антиамнестической активности ХТОС-404 с использованием тестов активного и пассивного избегания. Было показано, что ХТОС-404 улучшает обучение старых и кастрированных крыс, эффективен при амнестическом.синдроме - модели амнезии, вызванной длительным введением скополамина (Робакидзе и др., 1996). Однако влияние ХТОС-404 на разные виды памяти исследовано не было. Исходя из этого представляется целесообразным дальнейшее, более детальное экспериментальное изучение влияния ХТОС-404 на мнестические функции, что могло бы помочь в прогнозе его клинического применения.-
Цель и задачи исследования. Целью исследования является углубленное изучение фармакологических свойств нового производного аминоакридина - ХТОС-404 при использовании лабиринтных моделей обучения, выявление особенностей его действия относительно препаратов сравнения: амиридина, такрина, ноотропов пирацетама и пикамилона, изучение его влияния на виды памяти, в наибольшей степени пораженные при болезни Альцгеймера. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи: .
изучение влияния ХТОС-404 на обучение интактных крыс в радиальном лабиринте;
изучение влияния ХТОС-404 на обучение интактных мышей. в водном лабиринте;
отработка методик скополаминовой амнезии при обучении животных в водном и радиальном лабиринтах;
исследование обучения гонадоэктомированных крыс, как модели ухудшения обучения и памяти при старении;
изучение влияния ХТОС-404 на обучение животных в водном и
у радиальном лабиринтах на моделях амнезии.
Научная новизна. Впервые проведено сравнительное изучение влияния потенциального средства для лечения когнитивных расстройств ХТОС-404 на обучение экспериментальных животных с . использованием лабиринтных методик в норме и на моделях амнезии. Обнаружено, что соединение ХТОС-404 улучшает обучение интактных мышей и крыс в Y-образном и 8-лучевом радиальном лабиринтах. Вещество обладало антиамнестической активностью на фоне скополамина лишь в радиальном лабиринте.
Установлено, что препараты амиридин и такрин, используемые для лечения деменции, .1 улучшают обучекие интактных крыс в 8-лучевом радиальном лабиринте- и' активны на модели -патологии памяти, вызванной скополамином.
Практическая значимость. При использовании лабиринтных методик обучения показано, что ХТОС-404 обладает антиамнестической "активностью, сравнимой с действием амиридина и такрина, имея при этом значительно меньшую токсичность., Материалы диссертации являются частью доклинических исследований ХТОС-404 в качестве потенциального средства для лечения когнитивных расстройств, в частности болезни Альцгеймера. На основании, способности ХТОС-404 улучшать память интактных животных подобно пикамилону, можно предполагать клиническую эффективность4-., этого препарата как ноотропа С помощью поставленных моделей амнезии возможно дальнейшее изучение вновь синтезированных препаратов.
Апробация работы. Материалы доложены и обсуждены на конференциях молодых ученых ВНЦ БАВ (Купавна, 1992,1993, 1994).
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы, экспериментальной части, в которую ' входят результаты исследований и их обсуждение (главы 1-7), заключения, выводов и указателя литературы, включающего 146 наименования, из них 70 отечественных и 76 зарубежных. Работа изложена на 100 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 рисунками и 4 таблицами.
