Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время заболевания сердечнососудистой системы являются наиболее часто встречающейся причиной смерти человека. Любые подходы к их лечению сейчас весьма актуальны. Современная фармакологическая терапия сердечно-сосудистых заболеваний имеет своей мишенью главным образом либо мышечные клетки сердца (блокаторы кальциевых каналов, сердечные гликозиды, Р-блокаторы, нитраты), либо гуморальные системы регуляции сосудистого тонуса (ингибиторы ангиотензинпревра-щающего фермента, нитраты), что, в целом подразумевает воздействие на основное патогенетическое звено - дисфункцию эндотелия (Зодионченко B.C., 2002, Мартынов Н.Г., 2005, Небиеридзе Д.В., 2005, Завгородняя А.Н., 2006).
Перспективным, но недостаточно разработанным направлением в данной области является поиск новых свойств хорошо известных препаратов, влияющих на центральную нервную систему, имеющих в своей основе сложноорга-низованный механизм регуляции работы и трофики сердца и периферических сосудов (Болдырев А.А., 2003, Белова Е.И., 2006).
В основе эндотелиальной дисфункции (ЭД) лежит снижение образования и биодоступности оксида азота (NO) при одновременном повышении уровня супероксид-аниона и продукции мощных вазоконстрикторов (Марков Х.М., 2005).
NO синтезируется из L-аргинина с помощью семейства АТФ-зависимых ферментов, определяемых как NO-синтазы (NOS). Известны три основные изо-формы NOS - нейрональная (nNOS), индуцибельная (iNOS) и эндотелиальная (eNOS). Иногда выделяют митохондриальную синтазу, которая по сходству аминокислотной последовательности рассматривается как подтип нейрональ-ной (Галаган М.Е., 1991, Брошусь В.В., 2003).
Отличительной особенностью nNOS является тот факт, что при определенных условиях nNOS легко переходит к образованию супероксид-аниона и пероксинитрита вместо оксида азота. В сердце и периферических сосудах эта изоформа локализована в нервных клетках и волокнах, а также на мембранах саркоэндоплазматического ретикулума. eNOS же локализована в кавеолах внешней плазмолеммы. В большинстве нейронов, входящих в состав интраму-ральных нервных ганглиев сердца человека экспрессируется nNOS, что подтверждает ведущую роль nNOS во вкладе NO-ергического влияния на сердце и коронарные сосуды. При патологии преобладают цитотоксические влияния оксида азота и его продуктов, что имеет большое значение в развитии цереброва-скулярных заболеваний (Dowson V.L., 1996, Зеленин К.Н., 1997, Саприн А.Н., 1999, Kader K.N., 2000, Chung Н.Т., 2001, Lum Н., 2001, Ещенко Н.Д., 2004, Максимович Н.Е., 2004, Белова Е.И., 2006).
Роль семейства NOS представляется особенно важной в качестве мишени потенциального терапевтического воздействия. Идеальным агентом для лечения сопряженной терапевтической патологии был бы такой препарат, который предотвращал бы появление пероксинитрита, но в то же время способствовал повышению биодоступности NO.
Современные противоэпилептические и ГАМК-ергические препараты ламотриджин и вальпроевая кислота проявляют антигипоксические, антиише-мические и антиоксидантные свойства. Помимо этого ламотриджин стабилизирует пресинаптическую нейрональную мембрану, блокируя вольтаж-зависимые натриевые каналы. Кроме того, он ограничивает высвобождение возбуждающих нейромедиаторов - глутамата и аспартата и понижает выброс избыточной окиси азота путем ингибирования nNOS. Вальпроевая кислота повышает содержание ГАМК в центральной нервной системе за счет ингибирования ГАМК-трансферазы и стимулирует eNOS в нейронах одиночного пути дорсальных моторных ядер блуждающего нерва (Верещагин Н.В., 1993, Ferrie С, 1994, Barron Т. F., 2000, Петрухин А.С., 2001, Власов П.Н., 2002, Зенков Л.Р., 2003, Муха Н.В., 2004, Тюренков И.Н., 2004, Marson A.G., 2007).
Перечисленные эффекты создают предпосылки рассмотреть выбранные нами противосудорожные средства как возможные корректоры эндотелиальнои дисфункции.
В связи с вышеизложенным представляется интересным и значимым провести комплексную оценку эндотелиопротективных свойств ламотриджина, вальпроатов и их комбинации при L-NAME индуцированной эндотелиальнои дисфункции.
Номер государственной регистрации темы - 01.2.008 03348
Цель исследования: провести оценку эндотелио- и кардиопротективных эффектов ламотриджина и вальпроатов в эксперименте.
Задачи исследования:
Изучить развитие эндотелиальнои дисфункции при L-NAME-индуцированном дефиците NO, а также оценить зависимость между морфологическими и функциональными показателями.
Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность ламотриджина при L-NAME-индуцированном дефиците NO.
3.Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность вальпроатов (натрия вальпроата, вальпроевой кислоты) при L-NAME-индуцированном дефиците NO.
4. Изучить эндотелио- и кардиопротективную активность сочетанного применения ламотриджина и вальпроата натрия при L-NAME-индуцированном дефиците NO.
Научная новизна исследования. В работе впервые продемонстрировано, что ламотриджин 8,5 мг/кг (однократно внутрижелудочно в течение 7 суток) оказывает эндотелио- и кардиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированной NO-дефицитной ЭД. Вальпроат натрия 30 и 60 мг/кг (однократно внутрижелудочно в течение 7 суток) также обладал эндотелиопротек-тивными эффектами на выбранной модели патологии. Сочетанное использование ламотриджина 4 мг/кг и вальпроата натрия 30 мг/кг оказало положительное эндотелио- и кардиотропное влияние.
Научная новизна подтверждается положительным решением на выдачу патента РФ (Заявка 2008110098/14(010904)) «Способ коррекции эндотелиальнои дисфункции ламотриджином».
Практическая значимость. В работе обоснована эффективность применения ламотриджина и его сочетания с вальпроатом натрия для коррекции L-NAME-индуцированной NO-дефицитной ЭД в эксперименте. Показано, что использование ламотриджина и его сочетания с вальпроатами позволяет нормализовать изменение соотношения сосудистых реакций на ацетилхолин (эндо-телийзависимая вазодилатация) и нитропруссид натрия (эндотелийнезависимая вазодилатация) с приближением коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) к показателям нормы, а также добиться положительной динамики мор-фофункциональных показателей сердечно-сосудистой системы (диаметр мио-кардиоцитов, прирост давления при пробе на нагрузку сопротивлением и адре-нореактивности и т.д.).
Полученные данные говорят о расширении ареала действия противосудо-рожных средств и позволяют рекомендовать целенаправленные клинические испытания ламотриджина и его комбинации с вальпроатом натрия при состояниях, сопровождающихся эндотелиальной дисфункцией, при сочетанной це-реброваскулярной и сердечно-сосудистой патологии.
Внедрение результатов научных исследований. Материалы диссертационного исследования, касающиеся изучения эндотелиопротективной активности ламотриджина, вальпроатов и их комбинаций, используются в лекционных курсах БелГУ, ОГУ.
Апробация работы. Материалы работы доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва, 2008, на I Международной дистанционной научной конференции, Курск, 2008, на Международной научно-практической конференции, Белгород, 2008, на III Всероссийской конференции молодых ученых, Воронеж, 2009, на 74 научной конференции КГМУ, Курск, 2009, на IV Международной конференции по иммунотерапии, Москва, 2008, на научно-практической конференции СПХФА, Санкт-Петербург, 2008, на II Международной конференции молодых ученых-медиков, Курск, 2008, на XVI национальном конгрессе «Человек и лекарство». Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр фармакологии, клинической фармакологии и фармакотерапии, фармацевтической, токсикологической и аналитической химии, гистологии, анатомии человека, общественного здоровья и здравоохранения, инфекционных болезней и НИИ экологической медицины Курского государственного медицинского университета. По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 2 работы в журналах, рекомендуемых ВАК.
Положения, выносимые на защиту
1 .Ламотриджин в дозах 8,5 мг/кг однократно в течение 7 суток внутриже-лудочно оказывает выраженное эндотелио- и кардиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированной NO-дефицитной ЭД. выражающееся в снижении показателя КЭД, способности предотвращать повышение адренореак-тивности на фоне снижения реакции на реоксигенацию. Морфологические исследования кардиомиоцитов обнаружили предотвращение увеличения поперечного диаметра кардиомиоцитов под влиянием ламотриджина.
Также выявлена корреляционная зависимость между морфологическими и функциональными показателями.
2.Использование вальпроата натрия 30 и 60 мг/кг оказывает эндотелио-протективное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита N0, что выражается в снижении КЭД, а также в предотвращении снижения содержания нитрит-ионов. Морфологические исследования кардиомиоцитов обнаружили тенденцию предотвращения увеличения поперечного диаметра кардиомиоцитов под влиянием вальпроата натрия.
3 .Комбинированное использование ламотриджина 4 мг/кг с вальпроатом натрия оказывает эндотелио- и кардиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита N0, выражающееся в снижении КЭД, в положительной динамике результатов нагрузочных проб и морфологических исследований.
Структура и объем работы.
![Экспериментальное исследование нефропротекторных свойств глицина [Электронный ресурс]](/i/i/4506/184806.png "Экспериментальное исследование нефропротекторных свойств глицина [Электронный ресурс] Селиванова Ольга Сергеевна")
