Введение к работе
Актуальность проблемы. Угнетение различных форм иммунного ответа при поступлении в организм токсических ксенобиотиков определяется состоянием иммуноцигов и влиянием на них клеточных элементов микроокружения. Постоянной составной частью такого микроокружения иммуноцитов в крови являются эритроциты. Изучена роль различных популяций эритроцитов в механизме развития иммуносупрессии и действия метаболических иммуномоду-ляторов при различных формах нарушения энергетического гомеостаза (алиментарные нагрузки, голодание, физические нагрузки, холодовой стресс) (Л.Г. Прокопенко и др., 1995, 1999), а также при поражении печени, поджелудочной железы, почек, при инфекционных процессах и их лечении антибиотиками (Л.Г. Прокопенко и др., 1997, 1998).
Учитывая изложенное, естественно было предположить, что при отравлении соединениями, оказывающими прямое действие на кроветворную ткань и эритроциты, изменение структуры последних играет важную роль в регуляции иммунологических функций, а эффективными иммуномодуляторами окажутся препараты, модифицирующие мембрану эритроцитов и нормализующие метаболические процессы в этих клетках. К числу таких лекарственных средств относятся препараты жиро- и водорастворимых витаминов.
Препараты витаминов А, Е и К модифицируют иммуномодулирующие свойства эритроцитов при физических нагрузках, вибрационных поражениях, токсических поражениях печени, остром холодовом стрессе (И.Л. Ласкова, 1990; В.Н. Рыбников, 1997; Е.Н. Конопля, 1997; Н.Н. Бондарева, 1999), остаются неизученными иммуномодулирующие свойства эритроцитов и возможность их коррекции препаратами жирорастворимых витаминов при различных формах анемии.
Появление в крови эритроцитов, обладающих иммуносупрессорными свойствами (Г.А. Лазарева и др., 2001; Б.С. Утешев, 2002), вероятно, обусловлено выходом в сосудистое русло из кроветворной ткани функционально измененных эритроцитов или возникновением метаболических нарушений в циркулирующих клетках. Учитывая это, большой научный и практический интерес представляет изучение иммуномодулирующего действия пиридоксина, фолата и кобаламина, стимулирующих костномозговой эритропоэз за счет усиления синтеза гема, пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов в ретикулоцитах (В.Б. Спиричев, Ю.И. Барашнев, 1977; А. Уайт и др., 1981), а также функционального синергиста этих витаминов - биотина (А.А. Познанская, И. Б. Михци-мер, 1974).
Вопросы взаимодействия витаминов в реализации их влияния на метаболические процессы и физиологические функции мало изучены. Взаимодействие витаминов, применяемых в качестве лекарственных препаратов, при различных
(*ОС НАЦИОНАЛЬНАЯ «ИБЛЯОТЕКА С
?3Й
формах стресса и патологии в отечественной и зарубежной литературе освещено недостаточно.
Особенный интерес представляет изучение взаимодействия водо- и жирорастворимых витаминов. Это обусловлено принципиальными различиями их влияния на процессы метаболизма. Водорастворимые витамины, как правило, являются исходными продуктами для синтеза коферментов и, следовательно, ускоряют биохимические реакции, активизируя соответствующие ферментные системы (В.Б. Спиричев, Ю.И. Барашнев, 1977). Коферментные функции жирорастворимых витаминов практически неизвестны. Считают, что они влияют на метаболические процессы, встраиваясь в липо-протеидную матрицу клеточных мембран и изменяя конформацию интегрированных в нее ферментов (А. А. Покровский, 1974).
Цель работы - изучение иммунометаболических эффектов взаимосвязанного действия препаратов жиро- и водорастворимых витаминов при токсических формах анемии и выявление роли эритроцитов в реализации этих эффектов.
Задачи работы:
1. Изучение нарушений иммунологических функций, возникающих при поступлении в организм токсикантов, вызывающих анемию.
2. Изучение влияния препаратов витаминов А, Е и К на энергетический по
тенциал, антиоксидантньш статус и иммунотропные свойства эритроцитов при
токсических формах анемии.
Изучение иммуномодулирующего действия препаратов пиридоксина, фолиевой кислоты и кобаламина, выяснение роли эритроцитов в реализации эффектов, вызываемых этими препаратами при токсических формах анемии.
Изучение иммуномодулирующих эффектов взаимодействия жирорастворимых витаминов на уровне эритроцитов при токсических формах анемии.
Изучение влияния биотина на иммунометаболические эффекты, вызываемые водо- и жирорастворимыми витаминами при токсических формах анемии.
Научная новизна. Поступление в организм гемотропных ядов, фе-нилгидразина или натрия нитрита, приводит к возникновению метаболических изменений в эритроцитах, появлению у них иммуносупрессирующих свойств, снижению функциональной активности нейтрофилов периферической крови, угнетению развития различных форм иммунного ответа. Введение водо- и жирорастворимых витаминов раздельно и в сочетании вызывает неодинаковые по степени выраженности и направленности иммунометаболические эффекты. Получены данные об иммунометаболических эффектах мало изученного в этом аспекте филлохинона и практически совсем не изученного биотина. Выявлен инверсный характер влияния препаратов витаминов Е и К на активность нейтрофилов и иммунологическую реактивность животных, отравленных гемо-
тройными ядами. Иммуномодулирующее действие водо- и жирорастворимьж витаминов при токсических формах анемии опосредуется эритроцитами. Звеном сопряжения иммуномодулирующего действия пиридоксина и кобаламина на уровне эритроцитов является филлохинон. В механизме индукции иммуно-модулирующих свойств у эритроцитов участвует триада «биотин - кобаламин -филлохинон». Биотин играет роль кофактора в реализации процессов, катализируемых препаратами витаминов К и В12 в мембране эритроцитов, приводящих к появлению у этих клеток иммуностимулирующей активности.
Практическая значимость. Результаты проведенных исследований значительно расширили существующие представления о взаимосвязи функций водо- и жирорастворимых витаминов, выявили неизвестное ранее явление участия эритроцитов в реализации взаимосвязанного влияния витаминов на иммунологические функции.
Экспериментально обоснована перспективность изучения сочетанного применения биотина, кобаламина и филлохинона для иммунореабилитации больных с различными формами токсической анемии. Показана целесообразность изучения причин инверсного взаимодействия препаратов витаминов Е и К, а также выявления феноменов такого взаимодействия между другими витаминами, входящими в состав широко используемьж фитопрепаратов и поливитаминных композиций медицинского назначения.
Сформулировано представление о возможности управления иммуномета-болическими эффектами жиро- и водорастворимых витаминов с помощью средств, модулирующих структуры мембраны эритроцитов, в частности путем применения протео- и гликолитических ферментов.
Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского, Воронежского, Санкт-Петербургского, Самарского, Российского государственных медицинских университетов и академий.
Предложения по использованию сочетаний жиро- и водорастворимых витаминов в качестве иммунореабилитационных средств внедрены в работу Курской областной клинической больницы, ММУ ТМО №3, МУЗ городского клинического родильного дома г. Курска, медицинского отдела УВД Курской области, Курской областной акушерско-гинекологической больницы.
Основные положения, выносимые на защиту.
Иммунометаболические эффекты, возникающие при токсических формах гипоксии.
Иммуномодулирующие эффекты раздельного и совместного применения жиро- и водорастворимых витаминов при токсических формах анемии.
Биотин как модулятор иммунометаболических эффектов, вызываемых водо- и жирорастворимыми витаминами при токсических формах анемии.
Адапторная роль эритроцитов в реализации взаимосвязанных иммуно-
метаболических эффектов жиро- и водорастворимых витаминов при токсических формах анемии.
Апробация работы. Материалы диссертации обсуждены на заседаниях 65, 66 и 61 научных конференций молодых ученых КГМУ (Курск, 2000, 2001, 2004), VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000), 2-й Российской научно-практической конференции (Орел, 2001), 4-м конгрессе Российской Ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (Москва, 2001), 5 съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Москва, 2003), совместном заседании кафедр фармакологии, биологической химии, акушерства и гинекологии, пропедевтики внутренних болезней, микробиологии КГМУ (2004).
Публикации. Положения диссертации опубликованы в 12 работах в центральной и местной печати, в том числе в 2 монографиях. Работы содержат полный объем информации, касающейся темы диссертации.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста, иллюстрирована 24 таблицами и 8 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (3 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (6 глав), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 148 отечественных и 83 иностранных источников.
