Введение к работе
- 1 - ^тхал^остъ_п2облймь;л_ Многие соединения, выделенные из рас-ший, с давних пор широко тспоіьауются в качестве лекарственных зедств. Наибольшей иззесткосгь» среди них пользуются алкалоиды, знкозиды, іїумарикьі, лактоны и флавоноиды (Маяковский М.Д., ?84). Вместе с тем, последние годы ознаменовались выявлением мьнгаго количества биологически активных веществ, откос:;:шхся к иі!м классам химических соединений (пожмерныо лроаитоциачидины, ложные эфира терпенсидных слиртов, вптгегероиды, иридоидь' " р.). Некоторые из них также сї&зи нахо-пть применение при -. т различных {заболеваний (.Мігзцакамн З.А., 1986; Сыров В.Н. и p., 1Q8&; Куд;;еЕ G.A. її др., 1991; Ку; чукав А.Г., Ахмедходя?э-аХ.С. ,1994; Fu^orA., 1973).
Срсдч такт.-;, отиоснтельно недавно пол/'шг.""";х широкую иэвест-юсть iOJwCcce пркрод::ых веществ, особенно серьезного кшманмн (аедуиі^аот 0"!тозадистеро».ды. У этих соединений, близких го строчи» или идентичных гормонам линьки и метаморфоза насекомых, не-соторое время тому назад японскими исследователями была выявлена способность активизировать бксс-нігег; 6cvn;a з органах цлекогінтаю-цих. Действие фитозкдистс-рйндав в <лоч "по'зекіш было siix іте.іьно
БИЛЬНО, ЧЄМ У ДРУГИХ BSESCTB раЗТІЛеіЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ, а в
ряда сгучізз не уступя-ю аефзкіу такого известного стероидного аиабояич-гсгсго ;сак ^хлсргс^ї'ссїорсн (Okui S. et al., 1963). Позднее было обнаружено стимулирующее действие фИТОЭКДЙО-тероидов и на некоторые другие звенья'метаболических лроцессов в организме теплокровных (Салахова Н.С. и др., 1991; Yoshida Т. et al., 1971, Catalan R.E. et al., 1985).
Все эти факты сделали фитозкдистероиды интересным объектом исследования к?у с гоч-л прения нровэд.-ния їУілД'."-ят&йькч}; работ го ас'/печт яб^я пщнщпов р?гуляш-:і! і;н!» ооыыа веществ у низших и высййл «изотки;»., так ;> с тс иск о;.г ."г. отьр'^ащдйся перспективи разработки на их основе препаратов для воздействия на метабсли-чес>*иэ '(особогіїго б8лкого-г«го5олячзсі-/:3і "^гзкуш в организме. Потребность d таких препарата:; чреввучайко яе-жл. . ]1оі.пзшиіям:' ;:,-;.ч y.\ иегкмьговакка яплййтся ра?д«г«шз пазологгаеекко ог'Л''>::::їт, щ-лї которых имеет место ослабление белоксинтезирующих и других, тесно связанных с ними обменных процессов. Наиболее широко для этих пп-лек їіока. пр:р'єі?кится ліпг- ^Tpc-tr;:>u> ян&боли'-:-'Жг? лрьг!"р0.т:
имеющие большое количество нежелательных побочных эффектов (Вя-зицкий П.О., 1979; Сейфулла Р.Д. и др., 1988; Wilson J.D., Griffin J.Е., 1980; LambD.R., 1934).
Поэтому проведение всестороннего фармакологического изучения фитозкдистероидов в рамках обозначенной проблемы было вакно н только с теоретических позиций, но и приобретало вполне опреде левную практическую направленность. С 1986 года эти исследовани становятся важной составной частью общеинститутской программы: "Фармакологические исследования алкалоидов, гликовидов, кумарино лактонов, липидов,- сапонинов, углеводов, флавоноидов, фитоэкдас тероидов, выделенных из растений, и их стїешческнх аналогсь (номер Государственной регистрации 01.86.0026965).
Цель работы. Изучение фармакологических аспектов действия не которых фитозкдистероидов, выделенных 128 центральноазиатских рас тений родов Rhapcnticum, Silene и Ajuga, , "а обменные процессы : организме животных, оценка эффективности использования этих сое динений при различных метаболических нарушениях, экспериментам нов обоснование возможности их применения в медицинской практике
Основные рздзди исследования. В соответствии с целью работ; предусматривалось решение следующих задач:
1, Щюзести углуЗлгяисй. изучение влияния фитозкдистероидов н.
показатели белкового, углеводного, энергетического, лилидного :
электролитного обменов ь организме. Установить вависимость меяду
химической структурой исследуемых фитозкдистероидов и степенью ВІ
рач:<дшп2ти их влияния на метаболические (анаболические) процессы
2. Провести соаькителькче исследования влияния фитозкдистеро
идов и стероидных анаболических препаратов (стеранаболов) - син
тетических аналогов мужских, половых гормонов, на основные эвены
обмен;»;;: проце~~св (лрезде всего ,ча белоксинтезирующие). Выявит]
сходство и различия в действии соединений'этих двух классов н;
организм 'в' долом.
5. Выявить вааиыоовязь ыещу метаболическими сдвигами в орга
низме животных, происходящими под действием фитозкдистероидов, !
изменением его гормонального и функционального статуса.
4. Охаракгер'лзоЕйтъ действие фитозкдистероидов на адаптационные возможности органкгма ло сткокьнг^ к стрессируодим фактора якетней среды, произвести оценку их влияния на работоспособное^
ЙИ*ОТ!ШХ.
6. Ивучит»- адамежюсть кспо.г-'^оааьте фктозкд^-стерског длі
фармзшозррекции нарушенных (ослабленных) Оелоксинтезиругавд и других метаболических процессов в організме при различных патологических состояниях (миокардиодистрофия, токсический гепатит, нефрит, анемия, деструктивные измзненип слигистой желудка и др.)
6. Исследовать общефармакологическое действие и провести полную- токсикологическую характеристику наиболее активных соединений, предлагаемых'для апробации в шчестве лекарственных средств, улучшазцах течение метаболических процессов з организме и дать рекомендации по их использования в клинической практике.
Научная новизна. Впервые проведена всесторонняя- фарыако : ,. я-ческая характеристика действия фигозкдистероидов на обменные процессу у высших животных. Дана !"лчеств9кнат и количественная оценка белково-анаболичес^ен-у зффркту зтях соединений, изученк сдвиги в друг!'" видах обменов (углеводный, сизргетический, ЛИПИДНЧЙ, электролитный), тесно сонрпг.с/вдмх с уровнем «УМИВНОСТИ белоксии-тезирующей системы в оргаччзмв. Исследована взаимосвязь мекду химическим строением и метаболической (анаболичесгюй) активностью этих соединений.
Проведен сравнительный акаякз действия фитоэрдистерсидоз на организм с Еирско пркуен.-екжя з пракгжч мэтабояически актгшггьаш препаратами - стеранаболами, пзвеогпыми в качестве наиболее эффективных стимуляїоров биосинтеза Оеяюа у сэзвсночных. Выявлены сходство и рядличия в дейнтшга фитойздисі-ероидов и сїеранаболов, изучены на субклеточном уровне молекулярные механизмы, лвлаггие в их основе.
Определена сумма позитивных функциональных сдвигов в состоянии организма после введения фитозкдистероидов,. происходящих за счет благоприятных изменений в обменных процессах и эндогенном гормональном фона. Доказана сисэоСяость фюгозкьксгероидов повышать устойчивость организма висят .-дгьакшн к ct^sccv, виявлено их общ5То:{мэкру?жео ft г-^топратеч^рноа д?%?в«я. Кя отаоэаикй положительных результатов, полученных при.изучений корригирующего
ВЛИЯНИЯ ф«!ТОЭКДИСТеро;5ДОТ» НИ nStar.-'?4»(Rf*tI! {'«МОЕвКйЫв Si ослйґ-йєн-
!Ше оСненгше процессу (б-мковс-анагймч^-х-^ углсводїхЛ -і др.), показана возмовйїзсгь их фгрК5У,:ат<їрапйМ*і'.гс;.":соге> йсітк.зек-яп при конкретных заболеваниях.
Практическая ценность. Полученные экспериментальные данныо ксзвожля впервые в тфовой практик*? we основе (Ите~;*л??стсрок",-, ; разработать орйгнвалышз декарствцчпые препарату оощ-^нкзк^уеяз-
го и шаболического типа действия. Выявить круг показаний для го использования у вдоровых людей при выполнении работ, связаннык с чрезмерным умственным и физическим утомлением, а также при лечении ряда заболеваний, где стимуляция иди коррекция препаратам! метаболических процессов играет ключевую роль в выздоровлении илі улучшении функционального статуса организма. Один из таких препаратов, созданный на основа наиболее широко распространенного і достаточно активного соединения этого ряда - экдистерона, noj названием зкдистен (ратибод), . уже прошел клинические испытания і приказом Ш СССР R 848 от SO июня 1987 года разрешен к широком: применению, Выпуск препарата налажен на Ташкентском.химико-фармацевтическом заводе. Он успешно используется р спортивной и клини ческой практике Республики Узбекистан и других стран СНГ,
Материалы доклинического изучения и вся необходимая науч но-техническая документация по другому препарату, созданному н основе туркесгеронь, подготовлена для передачи в ФК Ю РУз дл получения разрешения на его клиническую апробацию.
Результаты исследований фктозкдистероидов явились основание для создания изобретений;"Тонизирующее средство" (А.с. N1312774) "Способ получения рещества, обладающего анаболической активность: "Гуркестерок" (А.о. N 1571822),"Способ получения вещества, обладающего анаболической активностью "22-Ацегащиастерон" (Заявка н а.О, N 49392Q6, МКИ 35/77, А6ІК 7/100; положительное решение о 15,06.1992г,'), "Способ'лечения иксулинозависимого сахарного диа бета" (препаратом зкдистен)'. (А.с, N 1561263), "Способ получения экдистена" (патент РУв (ШЗ), ''Способ.получения средства, облада ющего тонизирующим, , адаптогевдым и актопротекторным действием (патент РУз N 17Б1), \ ; .-"' '.'
Основные положения, выносимые на зашиту: . '. . - при введении в организм высших животных фитозкдистероиды оказывают'выраженное белково-анабрлическое действие и вызываю изменения в углеводном (усиление потребления глюкози тканями) липидном (активация липолива), енергетическом (усиление окисли тельных процессов) и других видах обменов, суть которых сводите к изменению метаболизма в клетке в сторону увеличения энергопрс дукции. необходимой для обеспечения активируемого ими процесс синтеза белковых макромолекулі .
. - метаболический (анаболический) аффект, проявляемый фитоэк дистероидами в организме животных, при внешней схожести с дейс
, - в - _ гвием стеранаболов, имеет свои принципиальные особенности, что объясняется различным механизмом регуляции этими соединениями Зелкового синтеза на субклеточном уровне;
изменения, происходящие под действием фитозкдистероидов в обменных процессах, сопровождаются благоприятными физиологическими эффектами как в норме, так и при различных патологических состояниях, в основе которых лежат ослабление или даже серьезные нарушения в сбалансированности течения метеболических реакций;
фитозкдистероиды представляют интерес Для создания на их основе медицинских препаратов, устраняющих последствия стрессор-ных воздействий на организм, стимулирующих работоспособность, оказывающих лечебное действие при различных метаболических нарушениях в органах и тканях, вызываемых многочисленными неблагоприятными факторами. :
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 10-м конгрессе международного общества по изучению сердца (Москва* 1980), 2-ом симпозиуме по изучению биохимических аспектов действия стероидов (Веймар, 1981), I конференции биохимиков Узбекистана (Ташкент, 1986), VI Всесоюзном съезде фармакологов (Ташкент, 1988), XIV Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Ташкент, 1989), V3 Всесоюзной конференции по биохимий мышц (Тбилиси, 1989), Международной научно-практической конференции - ЭКОБИ-ОЭН-90 (Сочи, 1990), XI Международном конгрессе по фармакологии (Амстердам, 1990), научной конференции, посвященной 50-летаю Академии Наук Республики Узбекистан (Ташкент, 1993), I Международном конгрессе по иммунореабилитации (Дагомыс, 1994), заседаниях общества фармакологов Республики Узбекистан. .
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 30 научных работ, получено 4 авторских свидетельства и 2 патента.
Структура и объем работы. Диссертация состоит ив введения, шести глав, выводов, библиографического указателя, включающего 462 ссылки (из них 234 иностранных). Объем работы (без указателя литературы) составляет 237 страниц машинописного текста. В диссертации имеется 40 таблиц и 20 рисунков. : МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
