Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Особенности антибактериальной терапии одонтогенной инфекции 11
1.1. Общие вопросы антибиотикотерапии одонтогенной инфекции 11
1.2. Выбор антибиотика для лечения одонтогенной инфекции 14
1.3. Особенности поступления антибиотика в очаг одонтогенной инфекции при традиционных вариантах антибиотикотерапии 19
1.4. Лимфогенная антибиотикотерапия и возможность ее использования при одонтогенной инфекции 24
Глава 2. Материалы и методы исследования 29
2.1. Общая характеристика экспериментальных исследований 29
2.2. Характеристика методов исследования 34
Глава 3. Особенности распространения инфекции на фоне одонтогенного воспалительного процесса, и его влияние на изменение регионарного лимфообращения 39
3.1. Динамика локальной температуры на фоне прогрессирования одонтогенного воспалительного процесса 39
3.2. Лимфообращение в подчелюстной области в не осложненных условиях и на фоне развития одонтогенной инфекции 40
3.3. Бактериальная контаминация подчелюстных лимфатическргх узлов на фоне прогрессирующего одонтогенного воспалительного процесса 42
3.4. Обоснование целесообразности санации регионарных лимфатических узлов при лечении экспериментального одонтогенного воспалительного процесса 44
Глава 4. Фармакокинетика клиндамицина в периферической крови, очаге воспаления и регионарных лимфатических узлах при различных вариантах его введения на фоне одонтогенной инфекции в эксперименте 46
4.1. Определение чувствительности микрофлоры при одонтогенной инфекции к антибиотикам 46
4.2. Фармакокинетика клиндамицина в периферической крови, очаге одонтогенного воспаления и регионарных лимфатических узлах при внутримышечном введении 49
4.3. Фармакокинетика клиндамицина в периферической крови, очаге одонтогенного воспаления и регионарных лимфатических узлах после его интранодулярного лимфогенного введения в лимфатические узлы нижней (задней) конечности 55
4.4. Фармакокинетика клиндамицина в периферической крови, очаге одонтогенного воспаления и регионарных лимфатических узлах после его интранодулярного лимфогенного введения в регионарные лимфатические узлы 57
4.5. Сравнительный анализ фармакокинетики клиндамицина при одонтогенной инфекции в зависимости от пути его введения 63
Глава 5. Эффективность различных способов введения клиндамицина при лечении экспериментальной одонтогенной инфекции 72
5.1. Общие вопросы лечения экспериментального одонтогенного воспаления инфекционной этиологии 72
5.2. Результаты лечения одонтогенной инфекции при проведении внутримышечной антибиотикотерапии 72
5.3. Результаты лечения одонтогенной инфекции при интранодулярном лимфогенном введении клиндамицина в лимфоузлы нижней (задней) конечности 77
5.4. Результаты лечения одонтогенной инфекции при регионарном интранодулярном лимфогенном введении клиндамицина 80
5.5. Результаты лечения одонтогенной инфекции при регионарном интранодулярном лимфогенном введении клиндамицина в сочетании с локальной лимфостимуляцией низкоэнергетическим лазерным излучением 81
5.6, Эффективность различных вариантов антибиотикотерапии терапии при лечении одонтогенной инфекции 84
Заключение 90
Выводы 102
Практические рекомендации 104
Список литературы 106
- Выбор антибиотика для лечения одонтогенной инфекции
- Фармакокинетика клиндамицина в периферической крови, очаге одонтогенного воспаления и регионарных лимфатических узлах при внутримышечном введении
- Сравнительный анализ фармакокинетики клиндамицина при одонтогенной инфекции в зависимости от пути его введения
- Эффективность различных вариантов антибиотикотерапии терапии при лечении одонтогенной инфекции
Введение к работе
Актуальность. Распространенность воспалительных заболеваний ротовой полости неуклонно растет. В последнее время наметилась тенденция к изменению инфекционных этиологических факторов развития этих заболеваний. Все чаще выявляются представители условно-патогенной и облигатной микрофлоры (МодинаТ.С, 1997; Клембаев С.С., 2000).
Параллельно с ростом количества заболеваний, связанных с одонтогенной инфекцией, увеличивается и частота неудовлетворительных результатов их лечения, которая достигает 21,3-27,6% (Яременко А.И., 1998; Сальковская Е.А., Казанцев Н.Л., 2000; Kottman L.M., 1995).
Лечение одонтогенной инфекции подчинено общим принципам терапии инфекционных заболеваний. Оно должно быть комплексным, этиологически и патогенетически обоснованным (Kottman L.M., 1995).
Основным фактором воздействия на этиологический фактор любого инфекционного процесса является антибактериальная терапия, уменьшение эффективности которой во многом связано с нерациональным назначением антибиотиков, что привело к появлению микрофлоры, устойчивой к их действию.
Для преодоления антибиотикорезистентности одонтогенной инфекции необходимо либо увеличить содержание антибиотиков в очагах ее локализации, либо использовать новые, ранее не применявшиеся препараты, к действию которых устойчивость микроорганизмов еще не выработалась.
Высокая частота одонтогенной инфекции и неудовлетворительных результатов ее лечения диктует необходимость применения новых высокоэффективных технологий для лечения данной патологии.
Перспективным вариантом лечения инфекционной патологии является лимфогенная антибиотикотерапия, которая до настоящего времени не нашла широкого применения в стоматологической практике. Применяющиеся для лечения одонтогенной инфекции варианты лимфогенной антибиотико-терапии
PL:.. : .:.:;:,лЛЬі'Ліі І.: :.'.,: -г^л
4 предусматривают введение препарата в лимфатические сосуды на стопе, что технически сложно и, в силу удаленности зоны введения от патологического очага, не всегда обосновано.
Исследование фармакокинетики антибактериальных препаратов при различных способах их введения позволит определить оптимальный вариант антибиотикотерапии для лечения одонтогенной инфекции, что и определяет перспективность и актуальность исследований в этом направлении.
Цель работы:
Фармакокинетическое обоснование целесообразности регионарной лимфогенной антибиотикотерапии при лечении одонтогенной инфекции.
Задачи:
Изучить особенности распространения микрофлоры и возможность ее депонирования в регионарных лимфатических узлах на фоне одонтогенного воспалительного процесса инфекционной этиологии.
Разработать способ лимфогенной антибиотикотерапии для лечения одонтогенной инфекции.
Изучить фармакокинетику клиндамицина в крови, очаге одонтогенной инфекции и регионарных лимфатических узлах в зависимости от способа его введения.
Провести сравнительный анализ эффективности лечения одонтогенной инфекции при внутримышечной и различных вариантах лимфогенной антибиотикотерапии.
5. Обосновать фармакокинетическую и клиническую целесообразность
проведения регионарной лимфогенной антибиотикотерапии в сочетании с
локальной лимфостимуляцией низкоэнергетическим лазерным излучением при
лечении одонтогенной инфекции.
Научная новизна. В эксперименте установлено, что при одонтогенной инфекции:
1. Отмечается лимфогенное поступление и депонирование микрофлоры из очага воспаления в регионарных лимфатических узлах;
5 2. Разработан «Способ эндолимфатической терапии», предусматривающий введение антибиотиков в регионарные лимфатические узлы с последующим облучением зоны введения препарата низкоэнергетическим лазером (патент РК № 10068);
З.Фармакокинетика клиндамицина свидетельствует о том, что при внутримышечном и интранодулярном лимфогенном введении в лимфатические узлы нижней (задней) конечности имеет место гематогенный транспорт препарата в очаг воспаления, а содержание препарата регионарных лимфатических узлах не обеспечивает подавления инфекции;
4. Фармакокинетика клиндамицина свидетельствует о том, что при
регионарном лимфогенном введении и его сочетании с локальной
лимфостимуляцией внутримышечном и интранодулярном лимфогенном
введении в лимфатические узлы нижней (задней) конечности имеет место
лимфогенныи транспорт препарата в очаг воспаления, а содержание препарата
и в очаге воспаления, и в регионарных лимфатических узлах обеспечивает
подавление инфекции;
5. При регионарной лимфогенной антибиотикотерапии и ее сочетания с
локальной лимфостимуляцией, течение патологического процесса
характеризуется более быстрым стиханием воспалительного процесса,
регрессией бактериальной контаминации очага воспаления и регионарных
лимфатических узлов, чем при внутримышечном и лимфогенном введении в
лимфоузлы нижней (задней) конечности.
Практическая значимость. В эксперименте установлено, что: - на фоне одонтогенного воспаления происходит вовлечение в патологический процесс регионарных лимфатических узлов, что сопровождается депонированием микрофлоры в них, а, соответственно, для эффективного лечения одонтогенной инфекции необходимо не только подавление микрофлоры в очаге воспаления, но и регионарных лимфатических коллекторах;
- регионарное лимфогенное введение в сочетании с локальной лимфостимуляцией обеспечивает высокие терапевтические концентрации клиндамицина не только в очаге одонтогенного воспаления, но и регионарных лимфатических узлах, что обеспечивает более быструю регрессию воспалительных явлений.
Положения, выносимые на защиту.
1. На фоне одонтогенного воспаления происходит вовлечение в
патологический процесс регионарных лимфатических узлов, где за счет
лимфогенного транспорта микрофлоры отмечается образование в них очагов
инфекции.
2. Регионарное лимфогенное введение клиндамицина и его сочетание с
локальной лимфостимуляцией, в отличие от внутримышечного и лимфогенного
введения в лимфатические узлы нижней (задней) конечности, обеспечивают
высокие концентрации антибиотика в очаге воспаления и регионарных
лимфатических узлах, что обеспечивает санацию очагов локализации инфекции
не только в полости рта, но и регионарных лимфатических узлах.
4. «Способ эндолимфатической терапии», предусматривающий регионарное лимфогенное введение в сочетании с облучением зоны введения низкоэнергетическим лазером, является оптимальным вариантом антибиотикотерапии одонтогенной инфекции.
Апробация работы. Материалы работы доложены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной медицины» (Великий Новгород, 2003), на научно-практической конференции «Актуальные проблемы экспериментальной медицины» (Андижан, 1997), межкафедральном заседании института медицинского образования Новгородского государственного университета им. Ярослава Мудрого (Великий Новгород, 2004). По теме диссертации опубликовано 5 работ.
Внедрение. Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедре патологической физиологии, в работе центральной учебно-научной лаборатории института медицинского образования Новгородского
7 государственного университета им. Ярослава Мудрого, в работу отделения челюстно-лицевой хирургии Новгородской областной клинической больницы.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных наблюдений,- заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 120 страницах машинописного текста, иллюстрирована 1 рисунком и 26 таблицами. Список литературы состоит из 111 источников - на русском языке и 59 на иностранных языках.
Выбор антибиотика для лечения одонтогенной инфекции
Выбор антибиотика для лечения одонтогенной инфекции сложная задача, стоящая перед врачом. При этом, необходимо учесть не целесообразность применения препаратов, ранее использованных у пациента, необходимость подавления микрофлоры локализованной как вне клеток, так и внутриклеточно (1, 4, 12, 107, 112, 121).
По способности проникать внутрь клетки антибиотики (антибактериальные препараты) делятся на три группы:
I группа - не проникающие, либо минимально проникающие внутрь клетки. К I группе относятся пенициллины и цефалоспосрины, которые для лечения хламидиоза не применяются.
П группа - препараты проникающие внутрь клетки, но при этом внутриклеточная концентрация не превышает содержания антибиотика во внеклеточном пространстве.
Ко П группе относятся аминогликозидные, тетрациклиновые антибиотики, метронидазол. III группа - препараты, концентрация которых внутри клетки, превышает концентрацию во внеклеточном пространстве. К III группе относятся линкозамины, макролиды, хлорамфеникол, доксициклин.
Механизм поступления антибиотиков внутрь клетки происходит в три фазы: I фаза (водная, внеклеточная);
П фаза (липидная, мембранная);
III фаза (внутриклеточная-фагосомная).
Процесс внутриклеточного проникновения липофильных антибиотиков энергозависим (17). Энергия мембранного транспорта определяется деятельностью митохондрий и калий-натриевого насоса клеточной мембраны. При этом транспортирующий субстрат выявить удается далеко не всегда. Так, для клиндамицина, эритромицина, рокситромицина он не выявлен. Единственно известно то, что они поступают внутрь клетки с помощью нуклеотидной транспортной системы (117, 123).
Определенное значение играет скорость внутриклеточного поступления антибиотиков и его выведение из клетки во внеклеточное пространство. При этом возможно определяющее значение играет не столько скорость поступления, сколько скорость выведения. Изучение скорости выведения антибиотика из клетки основано на появлении препарата во внеклеточном пространстве после его удаления оттуда (17, 21).
Быстрое поступление антибиотика внутрь клетки и способность выходить во внеклеточное пространство свидетельствует о том, что он внутри клетки находится в не связанном с белками клетки состоянии, то есть сохраняет активность. Напротив, быстрое поступление и медленное выведение свидетельствует о том, что внутри клетки, несмотря на высокое содержание, препарат находится в связанном состоянии.
К препаратам, избирательно накапливающимся внутри клетки, относятся макролиды, фторхинолоны, линкозамины, доксициклин, роцефин, хлорамфеникол, карбапенемы, при этом их внутриклеточная концентрация значительно превосходит содержание вне клеток (43, 117). Однако хорошее проникновение внутрь клетки не является критерием высокой активности препарата на внутриклеточные и мембранно-паразитирующие микроорганизмы. Отличительной особенностью внутриклеточно и мембранно-паразитирующей микрофлоры является то, что изменяется их чувствительность по отношению к антибиотикам, увеличивается резистентность (43, 44,135,169).
Большое значение играет не только способность хорошо проникать внутрь клетки, но и взаимоотношение антибиотика с цитоплазматическими белками, его распределение внутри клетки, цитотоксическое действие, которое он оказывает на клетку-хозяина (44, 78, 82).
Так, эритромицин, рокситромицин, юшндамицин способны быстро поступать и выводиться из клетки, то есть сохраняют активность внутри клетки, в то время как доксициклин быстро поступает и медленно выводится за счет того, что более 50: препарата связывается с белками внутри клетки, переходя в неактивное состояние.
Кроме того, тетрациклиновые препараты адсорбируются на митохондриях, что обусловливает их высокий цитотоксический эффект.
Следует отметить, что токсическое воздействие тетрациклинов на митохондрии в дальнейшем может снизить энергозависимый транспорт препаратов этой группы внутрь клетки. Поэтому их эффективность при лечении одонтогенной инфекции будет ограничена особенностями взаимодействия препаратов с белками и митохондриями клетки-хозяина (120).
Макролидные и фторхинолоновые препараты изначально более активны при воздействии на условно патогенную микрофлору, чем клиндамицин и другие линкозамины. В то же время, они оказывают более выраженный токсический эффект на клетку макроорганизма, что делает их применение более предпочтительным, по сравнению с тетрациклинами (120, 134, 135,147). Следует отметить, что даже при кратковременном назначении макролидов у микрофлоры быстро вырабатывается антибиотико-резистентность к их действию (140, 144, 145).
Препараты линкозаминового ряда, особенно линкомицин штроко используютс в стоматологической практике. Целесообразность применения линкозаминов обусловлена, не только их способностью проникать внутрь клеток макроорганизма, но и накоплением в костной ткани, что имеет не моловажпое значение при лечении одонтогенной инфекции.
При внутриклеточной локализации микроорганизмы защищены от действия большинства антибиотиков и сохраняют жизнеспособность даже после контакта с несомненно летальными для внеклеточных форм концентрациями антибиотиков (17, 21, 22). Это обусловлено следующими факторами:
1. Препятствие к проникновению внутрь клетки ее мембраной;
2. Часть препарата инактивируется клеткой макроорганизма;
3. Изменение чувствительности к антибиотикам внутриклеточных форм возбудителя;
4. Негативное действие антибиотиков на антимикробные защитные системы клетки-хозяина (17, 22, 123).
Следует отметить, что при внутриклеточном накоплении, показатели концентрации в сыворотке и плазме не отражают потенциала терапевтического и токсического эффекта антибиотиков (23, 31, 133,136).
Антибиотики, взаимодействуя с плазматической мембраной и субклеточными структурами клетки макроорганизма, с одной стороны накапливают токсический потенциал, действующий на клетку-хозяина в течение всего курса лечения, а с другой - обеспечивают терапевтический внутршслеточный эффект (21). При этом, адекватное подавление внутриклеточной микрофлоры могут обеспечить клиндамицин, макролиды, тетрациклины, фторхинолоны, хлорамфеникол. При этом за счет повреждения мембраны клетки микроорганизмами может отмечаться более быстрое и в высоких концентрациях поступление внутрь клетки клиндамицина, фторхинолонов, несколько меньше тетрациклина, в то время как поступление эритромицина и рокситромицина внутрь клетки снижается (17, 22).
Иногда проведение антибиотикотерапии проводится с поэтапным чередованием различных антибактериальных препаратов. При этом начинать лечение следует с препаратов, оказывающих бактерицидное действие, а затем назначать бактериостатики (38).
Назначение на первом этапе бактериостатических антибиотиков ставит под сомнение эффективность всего комплекса лечебных мероприятий. Это связано с тем, что бактерицидные антибиотики действуют в основном на репродуктивные формы микрофлоры, а бактериостатические на морфологически зрелые (38, 41).
Применение бактериостатических препаратов раньше, чем бактерицидных приведет к отсутствию репродуктивных форм (размножающихся), что делает бессмысленным назначение бактерицидных препаратов.
Исходя из выше изложенного видно, что к антибиотикотерапии должны предъявляться следующие требования:
1. После первого введения, поступление антибиотика в зону патологического очага должно обеспечивать ударную дозу препарата.
2. Антибиотик должен поступать внутрь клетки-хозяина в достаточном количестве, вне зависимости от изменения состояния мембраны контаминированных возбудителем клеток.
3. При поступлении внутрь клетки антибиотик не должен в значительном количестве связываться с цитоплазматическими белками и переходить в неактивное состояние.
Фармакокинетика клиндамицина в периферической крови, очаге одонтогенного воспаления и регионарных лимфатических узлах при внутримышечном введении
Определение концентрации препарата в зоне воспалительного процесса в динамике позволяет обосновать кратность его введения, разовую дозу, что определяет эффективность антибактериальной терапии, а соответственно исход заболевания.
Исследования фармакокинетики клиндамицина в различных биологических субстратах при внутримышечном введении и кратности введения 3 раза в сутки ограничивались 9 часами, то есть временем, соответствующему интервалу между введениями, но смещенному на 1 час после первого и соответственно следующего введения.
Определение концентрации сразу после введения, за исключением внутрисосудистой инфузии препарата неразумно, так как для его поступления в кровь из депо после внутримышечного введения необходимо время.
При изучении фармакокинетики клиндамицина в периферической крови было установлено, что через 1 час после внутримышечного введения была зарегистрирована его максимальная концентрация, соответствующая 15,2±1,5 мкг/мл. Затем наметилась тенденция к постепенному уменьшению его содержания в крови. Так, через 3 часа концентрация клиндамицина соответствовала 10,4±1,3 мкг/мл, через 5 часов - 6,1±1,1 мкг/мл, через 7 часов - 3,8±0,4 мкг/мл. Через 1 час (через 9 часов) после повторного внутримышечного введения, концентрация препарата в крови резко возросла до 17,3±1,6 мкг/мл. При этом в течение всех сроков исследования содержание препарата в крови превышало МИК.
При определении концентрации препарата в очаге одонтогенного воспаления было установлено (таблица 8), что через 1 час после первого внутримышечного введения она соответствовала 7,3±1,5 мкг/мл, через 3 часа - 9,3 ±2,3 мкг/мл, через 5 часов - 4,1±0,8 мкг/мл, через 7 часов - 2,8±0,3 мкг/мл, через 9 часов - 8,9±2,6 мкг/мл.
Фармакокинетические показатели клшшамицина в очаге одонтогенного воспаления свидетельствуют о том, что в интервале от 1 до 5 часов содержание препарата превышает МІЖ (3,1±0,2 мкг/мл).
В то же время, через 7 часов его содержание в материале из очага воспаления снизилось до субтерапевтических значений - 2,8±0,3 мкг/мл, то есть стала недостаточной для подавления одонтогенной инфекции. После достижения максимальной концентрации в очаге одонтогенного воспаления через 3 часа (9,3 ±2,3 мкг/мл), в более поздние сроки отмечалась тенденция к снижению содержания клиндамицина, поэтому логично предположить, что в интервале от 7 до 8 часов (второе введение) она будет сохраняться.
При изучении фармакокинетики клиндамицина в регионарных лимфатических узлах было установлено, что через 1 час после первого внутримышечного введения препарата его концентрация соответствовала 0,2±0,01 мкг/мл, через 3 часа она увеличилась до 0,3+0,01 мкг/мл и сохранялась на этом уровне через 5 часов (0,3±0,01 мкг/мл). Через 7 часов содержимое клиндамицина в регионарных лимфатических узлах возросло до 057±0,03 мкг/мл, а через 9 часов до 0,8+0,03 мкг/мл.
При этом, зависимости содержания препарата в регионарных лимфатических узлах от повторного введения выявлено не было.
Следует отметить, что во все сроки исследования содержание клиндамицина в регионарных лимфатических узлах соответствовало субтерапевтическим концентрациям. При этом, отмечалась тенденция к постепенному увеличению уровня препарата в регионарных лимфатических узлах на фоне проводимой антибиотикотерапии.
Исходя из вышеизложенного, дополнительно было проведено определение содержания препарата в регионарных лимфатических узлах через 24, 48, 72, 96 и 120 часов после начала антибиотикотерапии.
Было установлено, что через 24 часа после начала антибиотикотерапии концентрация клиндамицина в регионарных лимфатических узлах составила 1,3+0,3 мкг/мл, через 48 часов - 2,8+0,8 мкг/мл, через 72 часа - 3,1+1,0 мкг/мл, через 96 часов - 3,0+0,8 мкг/мл, через 120 часов - 3,3+0,9 мкг/мл.
Полученные результаты свидетельствовали о постепенном накоплении клиндамицина в регионарных лимфатических узлах. При этом, терапевтические концентрации препарата в них были достигнуты лишь через 72 часа после начала антибиотикотерапии.
При сопоставлении результатов исследования фармакокинетики клиндамицина в различных биосредах, мы пришли к заключению, что более высокая концентрация препарата в крови, по сравнению с содержанием в очаге одонтогенного воспаления, свидетельствует о гематогенном транспорте препарата, при этом для обеспечения адекватного подавления микрофлоры целесообразно увеличить кратность внутримышечного введения препарата до 4 раз в сутки.
Медленное накопление препарата в регионарных лимфатических узлах свидетельствовало о его поступлении лимфогенно из очага воспаления. При этом, достижение терапевтических концентраций клиндамицина в регионарных лимфатических узлах лишь через 72 часа после начала антибиотикотерапии создает предпосылки для появления у депонированной в них микрофлоры резистентности к действию препарата.
Исходя из выше изложенного видно, что содержание антибиотика в крови не имеет самостоятельного значения для оценки его эффективности в подавлении микрофлоры в очаге воспаления и регионарных лимфатических узлах, а скорее, характеризует особенности транспортировки препарата в них.
Вероятно, определение концентрации препарата в крови и явилось причиной рекомендуемой кратности введения 3 раза в сутки, так как в крови во все сроки между введениями содержание клиндамицина превышало минимальную ингибирующую концентрацию.
Исходя из выше изложенного видно, что кратность введения клиндамицина 3 раза в сутки недостаточна для адекватного подавления инфекции в очаге одонтогенного воспаления. Для достижения терапевтического эффекта целесообразно увеличить кратность препарата в стандартной дозировке до 4 раз в сутки, что может обеспечить стабильно терапевтическую концентрацию клиндамицина в очаге воспаления.
Соответственно, во II серии эксперимента исследование фармакокинетики клиндамицина в различных биологических субстратах при внутримышечном введении было проведено при кратности введения 4 раза в сутки.
При изучении фармакокинетики клиндамицина в периферической крови было установлено, что через 1 час после внутримышечного введения была зарегистрирована его максимальная концентрация, соответствующая 16,1±1,2 мкг/мл. Через 3 часа концентрация клиндамицина соответствовала 11,1±1,0 мкг/мл, через 5 часов - 5,8±1,2 мкг/мл, через 7 часов (через 1 час после повторного введения) — 19,3±1,6 мкг/мл. При этом, в течение всех сроков исследования содержание препарата в крови превышало МИК. При определении концентрации препарата в очаге одонтогенного воспаления было установлено (таблица 9), что через 1 час после первого внутримышечного введения она соответствовала 7,6±1,2 мкг/мл, через 3 часа - 10,1 ±1,6 мкг/мл, через 5 часов - 4,0±0,9 мкг/мл, через 7 часов (через 1 час после повторного введения- 10,7±1,5 мкг/мл.
Фармакокинетические показатели клиндамицина в очаге одонтогенного воспаления свидетельствуют о том, что во все сроки исследования между введениями содержание препарата превышало МИК (3,1 ±0,2 мкг/мл).
Сравнительный анализ фармакокинетики клиндамицина при одонтогенной инфекции в зависимости от пути его введения
Оценка фармакокинетических показателей позволяет определить оптимальную дозировку и кратность введения препарата, но при сравнении различных путей введения антибиотика можно обосновать наиболее эффективный из них при лечении одонтогенных воспалительных заболеваний инфекционной этиологии.
Изучение фармакокинетики позволяет оценить изменение содержания препарата в очаге воспаления с течением времени, пути его транспорта и определить необходимые дозу и кратность введения для достижения терапевтического эффекта. Имея фармакокинетические показатели при различных путях введения антибиотика можно определить оптимальный вариант антибактериальной терапии.
Для подавления микрофлоры необходимо поступление в очаги локализации инфекции высоких терапевтических концентраций, превышающих МИК. Особого внимания заслуживает подавление инфекции в регионарных лимфатических узлах, что не всегда возможно при традиционных вариантах антибиотикотерапии.
При моделировании воспалительного процесса используют музейные штаммы микроорганизмов. Следует учитывать, что в клинической практике устойчивость микрофлоры в очаге воспаления к действию антибиотиков может значительно превосходить антибиотикорезистентность музейных штаммов микроорганизмов, а соответственно, ориентироваться на результаты определения МИК для музейной микрофлоры при прогнозировании эффективности антибиотикотерапии одонтогенной инфекции не целесообразно.
При определении МИК для микрофлоры в очаге одонтогенного воспаления было установлено, что эффективное лечение одонтогенной инфекции возможно при наличии в очаге воспаления концентрации клиндамицина, превышающей 3,1±0,2 мкг/мл (мкг/г).
Сопоставление результатов исследования фармакокинетики клиндамицина в зависимости от способа его введения показало, что при внутримышечном введении его содержание в крови было выше, чем при лимфогенном введении препарата (таблица 13).
Следует отметить, что при внутримышечном введении концентрация клиндамицина в крови превышала МИК.
В отличие от этого при лимфогенных вариантах введения препарата терапевтические концентрации клиндамицина в крови были зарегистрированы только через 3-5 часов, а абсолютные показатели его содержания были значигельно ниже, чем при внутримышечном введении.
Фармакокинетика клиндамицина в крови при лечении одонтогенной инфекции играет роль только при его гематогенном транспорте в очаг воспаления. Учитывая, что лимфогенное введение предполагает альтернативный транспорт препарата в очаг воспаления, его содержание в крови имеет лишь вспомогательное значение.
Подавлентте одонтогенной инфекции возможно только при стабильно высоком содержании в очаге воспаления антибактериальных препаратов.
Сравнительный анализ фармакокинетики клиндамицина в зависимости от способа его введения показало, что при кратности его внутримышечного введения 3 раза в сутки его содержание в очаге воспаления в интервале 7-8 часов было ниже МИК, что может привести к выработке устойчивости микрофлоры к действию исследуемого препарата (таблица 14).
Увеличение кратности внутримышечного введения до 4 раз в сутки позволило обеспечить наличие стабильной терапевтической концентрации препарата, превышающей МИК, в очаге воспаления.
При интранодулярном эндолимфатическом введении в лимфатические лимфоузлы задней конечности терапевтические концентращш препарата в очаге воспаления были зарегистрированы только через 5-7 часов после введения, при этом отмечалась теїщеиция к постепенному увеличению его концентрации в более поздние сроки.
Медленное поступление и затем последующее накопление клиндамицина в очаге воспаления, вероятно, было связано с задержкой его поступления в кровь из лимфатической системы. При этом, поступление препарата из лимфатической системы в кровь продолжалось длительное время, а соответственно создавались предпосылки к его накоплению в очаге воспаления. Фармакокинетика клиндамицина в очаге воспаления при регионарном интранодулярном эндолимфатическом введении свидетельствовала о том, что при кратности введения 2 раза в сутки в очаге воспаления создаются и поддерживаются высокие терапевтические концентрации препарата, способные обеспечить адекватное подавление одонтогенной инфекции. При этом, содержание клиндамицина в очаге воспаления значительно превышало показатели при внутримышечном и интранодулярном эндолимфатическом введении в лимфатические лимфоузлы задней конечности, что было обусловлено целенаправленным транспортом препарата в очаг воспаления из регионарных лимфатических коллекторов.
Дополнительное проведение локальной лимфостимуляции низкоэнергетическим лазерным излучением обеспечило более быстрое поступление и создание стабильно высоких концентраций клиндамицина в очаге воспаления не только по сравнению с внутримышечным и интранодулярным эндолимфатическим введением в лимфатические лимфоузлы задней конечности, но и регионарным интранодулярным эндолимфатическим введением, что свидетельствовало о целесообразности ее проведения.
Результаты микробиологического исследования биоптатов из регионарных лимфатических узлов, представленные в главе 3, показали необходимость санации не только очага первичной одонтогенной инфекции, но и очагов локализованных в регионарных лимфатических узлах.
Анализ фармакокинетики клиндамицина в регионарных лимфатических узлах показал, что при внутримышечном введении содержание препарата в регионарных лимфатических узлах было минимальным и во все сроки исследования не превышало МИК. Соответственно, адекватное подавление очагов инфекции при внутримышечном введении невозможно.
При интранодулярном эндолимфатическом введении клиндамицина в лимфоузлы задней конечности содержание препарата в регионарных лимфатических узлах во все сроки исследования было меньше, чем МИК для одонтогенной инфекции. В то же время, следует отметить, что с течением времени отмечалось постепенное увеличение содержания антибиотика в регионарных лимфатических узлах, что позволяло предположить, что в более поздние сроки содержание клиндамицина в них, при интранодулярном эндолимфатическом введении в лимфоузлы задней конечности, превысит МИК.
При регионарном интранодулярном эндолимфатическом введении клиндамицина и при его сочетании с локальной лимфостимуляцией содержание клиндамицина в регионарных лимфатических узлах значительно превышало показатели, зарегистрированные при внутримышечном и интранодулярном эндолимфатическом введении в лимфатические лимфоузлы задней конечности.
Эффективность различных вариантов антибиотикотерапии терапии при лечении одонтогенной инфекции
Динамика локальной гипертермии в очаге воспаления позволяет оценить эффективность проводимого лечения и отражает особенности течения патологического процесса.
Сопоставление сроков регрессии локальной гипертермии в зависимости от кратности внутримышечного введения клиндамицина показало, что при его введении 4 раза в сутки нормализация температуры происходила быстрее, чем при кратности введения 3 раза в сутки.
Следует отметить, что достоверными различия были только в сроках нормализации локальной температуры в области 3 премоляра (Р 0,05). При этом, четко прослеживалась общая тенденция к уменьшению времени нормализации локальной температуры при увеличении кратности введения до 4 раз в сутки (таблица 26).
Полученные данные свидетельствовали о более быстром стихании воспалительных явлений во II серии эксперимента, где клиндамицин вводили 4 раза в сутки, по сравнению с I серией, где антибиотикотерапия предусматривала внутримышечное введение клиндамицина 3 раза в сутки.
Учитывая, что сроки регрессии локальной гипертермии во II серии были меньшими, чем в Г серии, результаты локольной термометрии в Ш серии, где клиндамицин вводили интранодулярно лимфогенно в лимфоузлы нижней (задней) конечности, сравнили с показателями, зарегистрированными во II серии. Было установлено, что при интранодулярном лимфогенном введении клиндамицина в лимфоузлы нижней (задней) конечности нормализация локальной температуры в очаге воспаления происходила быстрее, чем при внутримышечном введении клиндамицина 4 раза в сутки. При этом, сроки нормализации локальной температуры в области 2 премоляра были достоверно меньше в ТТТ серии, по сравнению с результатами, зарегистрированными во 11 серии.
Исходя из выше изложенного видно, что регрессия локальной гипертермии при интранодулярном лимфогенном введении клиндамицина в лимфоузлы нижней (задней) конечности происходила быстрее, чем при его внутримышечном введении как при кратности его введения 4 раза в сутки, так и при трехразовом введении. Соответственно, интранодулярное лимфогенное введение клиндамицина в лимфоузлы нижней (задней) конечности было более эффективным, чем его внутримышечное введение.
Сравнительный анализ результатов локальной термометрии, проведенный при интранодулярном лимфогенном введении клиндамицина в лимфоузлы нижней (задней) конечности и при его регионарном лимфогенном введении показал, что в IV серии, где проводилось регионарное лимфогенное введение, нормализация локальной температуры происходила быстрее, чем в III серии, где антибиотик вводили в лимфатические узлы нижней (задней) конечности. При этом, сроки регрессии локальной гипертермии в области 1 и 2 премоляров в IV серии были достоверно меньше, чем в III, что свидетельствовало о более высокой эффективности регионарной лимфогенной терапии, по сравнению с лимфогенным введением в лимфатические узлы нижней (задней) конечности.
Следует отметить, что эффективность регионарного лимфогенного введения была выше и чем внутримышечного введения клиндамицина.
Сравнительный анализ сроков регрессии локальной гипертермии при проведении лимфогенной антибиотикотерапии и лимфогенного введения клиндамицина в сочетании с локальной лимфостимуляцией показал, что дополнительное облучение зоны введения препарата низкоэнергетическим лазерным излучением, способствует более быстрой нормализации температуры в очаге воспаления.
Было установлено, что локальная температура в области II и IV премоляров, на фоне лимфогенной антибиотикотерапии в сочетании с локальной лимфостимуляцисй происходила достоверно быстрее, чем при регионарном интранодулярном лимфогенном введении клиндамицина.
Сравнительный анализ результатов локальной термометрии в исследуемых группах показал, что при проведении регионарной лимфогенной антибиотикотерапии в сочетании с локальной лимфостимуляцией происходило быстрее, чем при других способах введения клиндамицина, чио свидетельствовало о более высокой эффективности лечения, проводимого в V серии эксперимента.
После вскрытия наружного зубодесыевого кармана до начала антибиотикотерапии во всех исследуемых сериях эксперимента была выявлена массивная бактериальная контаминация в зоне моделирования воспалительного процесса.
Основной задачей антибиотикотерапии является подавление этиологического фактора - микробиологической агрессии в очагах локализации инфекции.
На фоне антибактериальной терапии во всех исследуемых сериях эксперимента отмечалась общая тенденция к снижению уровня бактериальной контаминации очага воспаления. При этом, сроки стерилизации посевов материала из очага воспаления зависели от варианта проводимой антибактериальной терапии.
При сравнении сроков стерилизации посевов в зависимости от кратности внутримышечного введения было установлено, что при введении клиндамицина 4 раза в сутки (4,6±0,7 сут) они были меньше, чем при его трехразовом введении (5,3±0,7 сут). Несмотря на отсутствие достоверных различий, полученные результаты свидетельствовали о более высокой эффективности лечения во II серии, где клиндамицин вводили 4 раза в сутки.
Результаты микробиологического исследования бактериальной контаминации очага воспаления в III серии, где клиндамицин вводили иытранодулярно лимфогенно в лимфоузлы нижней (задней) конечности показали, что отсутствие роста микрофлоры в материале из очага воспаления происходило в те же сроки, что и во II серии, где антибиотик вводили внутримышечно 4 раза в сутки (4,5±0,5 и 4,6±0,7 сут соответственно).
В отличие от этого, в IV серии эксперимента, где клиндамицин вводили регионарно лимфогенно, роста микрофлоры в посевах материала из очага воспаления не отмечалось уже через 3,3±0,4 сутки, что свидетельствовало о более высокой эффективности лечения в ней, по сравнению с внутримышечным и интранодулярным введением клиндамицина в лимфоузлы нижней (задней) конечности.
Дополнительное проведение локальной лимфостимуляции низкоэнергетическим лазерным излучением сопровождалось уменьшением сроков стерилизации посевов материала из очага воспаления (2,3±0,4 сут), по сравнению с регионарным лимфогенным введением без лимфостимуляции (3,3±0,4 сут). При этом, разница между показателями в V серии эксперимента и результатами микробиологического исследования в I, II и III сериях были достоверными, а с IV серией не достоверными.
Результаты микробиологического исследования, проведенного до начала антибиотикотерапии показали, что на фоне ирогрессирования одонтогенного воспаления регионарные лимфатические узлы могут становиться очагами инфекции, а соответственно, помимо очага воспаления антибиотикотерапия должна обеспечивать санацию и регионарных лимфатических коллекторов.
