Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 1.1. Современные подходы к оценке биодоступности ибиоэквивалентности лекарственных средств 8
1.2. Влияние физико-химических характеристик кристаллической субстанции на фармакокинетику лекарственного средства
1.3. Особенности фармакокинетики лекарственных форм с модифицированным высвобождением Экспериментальная часть (материалы собственных исследований) 30
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 30
ГЛАВА 3. Изучение влияния различных факторов на высвобождение действующего вещества из твердых дозированныхформ
3.1. Влияние физико-химических параметров субстанции на высвобождение/растворение диклофенака из таблеток Диклофенак в условиях in vitro
3.2. Влияние состава вспомогательных веществ на процессы растворения и всасывания фенкарола из таблеток Фенкарол...
3.3. Изучение кинетики растворения атенолола из фармацевтическиэквивалентных ЛФ
ГЛАВА 4. Теоретические и практические основы проведения исследований биоэквивалентности препаратовнифедипина 44
4.1. Исследование высвобождения препаратов нифедипина in vitro...
4.2. Изучение биоэквивалентности препаратов нифедипина
4 2 1 Выбор и рандомизация волонтеров
4.2.2. Тактика проведения исследования
4.2.3. Методика определения нифедипина в плазме крови
4.2.4. Расчет фармакокинетических параметров и статистическая обработка полученных результатов 66
4.2.5. Динамика концентрации нифедипина после приема4.
2.6. Фармакокинетика нифедипина после приема препаратов4.
2.7. Относительная биодоступность и биоэквивалентность
ГЛАВА 5. Биофармацевтические и фармакокинетические подходы к оценке препаратов омепразола 75
5.1. Исследование высвобождения препаратов омепразола in vitro,
5.2. Изучение биоэквивалентности препаратов омепразола
5.2.1. Выбор и рандомизация волонтеров
5.2.2. Тактика проведения исследования
5.2.3. Методика определения омепразола в плазме крови
5.2.4. Расчет фармакокинетических параметров и статистическая обработка полученных результатов
5.2.5. Динамика концентрации омепразола после приема
5.2.6. Фармакокинетика омепразола после приема препаратовОмез и Лосек
5.2.7. Относительная биодоступность и биоэквивалентностьпрепаратов Омез и Лосек
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
Список литературы 94 108
Приложение
Введение к работе
В рамках проблемы эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств (ЛС) важное место отводится изучению их биодоступности и биоэквивалентности по сравнению с зарегистрированными в первую очередь оригинальными лекарственными препаратами [8,9,13]. Отличия в качестве субстанции, качественном или количественном составе вспомогательных веществ и технологических процессах могут существенным образом изменять фармакокинетику и биодоступность воспроизведенного препарата по отношению к оригиналу. С клинической точки зрения это означает изменение уровней, а также времени достижения необходимых значений концентраций лекарственных веществ (ЛВ) в биологических жидкостях. И то и/или другое может изменяться как в сторону уменьшения, так и в сторону увеличения значений, что влечет за собой недостаточную эффективность или развитие неблагоприятных побочных реакций при приеме таких препаратов. Поэтому выбор качественной субстанции, оптимального состава и рациональной технологии является первоочередной задачей производства ЛС.
В процессе разработки препарата состав лекарственной формы (ЛФ) и технология производства неоднократно могут изменяться с целью получения эффективного конечного продукта, отвечающего требованиям современного фармацевтического рынка. Для доказательства биоэквивалентности нового состава генерика старой прописи или оригинальному препарату весьма затруднительно каждый раз на стадии отработки технологии проводить исследования in vivo. Исследования in vitro, позволяющие определять скорость и степень высвобождения/растворения ЛВ из ЛФ, могут быть использованы в качестве предварительного испытания перед окончательным выбором состава и технологии и передачей препарата на исследования in vivo [1,10]. При пероральном введении твердых дозированных ЛФ всасывание ЛВ зависит от высвобождения, растворения или солюбилизации ЛВ в физиологических условиях, а также проницаемости их через стенку ЖКТ. Важным фактором при этом является установление корреляции результатов исследований in vitro/in vivo.
Таким образом, изучение скорости и степени высвобождения ЛВ из ЛФ в условиях in vitro/in vivo является актуальной современной проблемой, что определило цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования.
Определение биофармацевтических характеристик твердых дозированных лекарственных форм различных фармакологических групп и сопоставление их с фармакокинетическими параметрами соответствующих препаратов методами in vitro и in vivo.
Задачи исследования.
1. Изучить степень влияния изменений в составе вспомогательных веществ и физико-химических свойств активной субстанции (размер частиц) на процесс высвобождения/растворения in vitro и всасывания in vivo на примере таблеток диклофенак и фенкарол.
2. Провести сравнительные биофармацевтические исследования препаратов атенолола.
3. Провести сравнительные фармакокинетические исследования относительной биодоступности и биоэквивалентности препаратов нифедипина.
4. Изучить скорость и степень высвобождения/растворения in vitro твердых лекарственных форм нифедипина с немедленным и замедленным высвобождением с использованием коэффициентов подобия и различия.
5. Провести сравнительное изучение высвобождения/растворения in vitro и препаратов омепразола с немедленным и замедленным высвобожде 6
ниєм.
6. Провести сравнительные фармакокинетические исследования относительной биодоступности и биоэквивалентности препаратов омепразола.
Научная новизна.
Впервые показана прогностическая ценность исследований in vitro с применением коэффициентов подобия и различия препаратов нифедипина и омепразола для последующих исследований in vivo. Установлено, что использованные в работе фармакокинетические и биофармацевтические подходы на примере коринфара и омеза, позволяют решать вопросы, связанные с биоэквивалентностью и биодоступностью лекарственных препаратов. Количественно охарактеризованы изменение степени и скорости высвобождения/растворения ЛВ из таблеток диклофенака и фенкарола при внесении изменений в технологический процесс изготовления таблетированной ЛФ (измельчение субстанции и введение Твин-80 соответственно).
Практическая значимость.
На основании комплексного фармакокинетического и биофармацевтического исследования доказана биоэквивалентность таблеток Карин-фер, производитель ЗАО «Брынцалов-А» и Коринфар, производитель «Арцнай-миттельверк Дрезден ГмбХ», Лосек, производитель «АстраЗенека» и Омез, производитель «Д-р Редди с Лабораторне Лтд».
Биофармацевтические исследования с учетом общих рекомендаций FDA для процедуры «Биовейвер» по оценке профилей растворения/высвобождения нифедипина (Кордафлекс, Кордипин, Коринфар) показали их эквивалентность в разных средах, что приведет к снижению затрат на процесс исследования (взаимозаменяемость сред). Положения, выносимые на защиту.
1. Измельчение субстанции диклофенака перед таблетированием позволяет повысить степень его высвобождения из таблетированной формы в условиях in vitro.
2. Введение в таблетированную форму фенкарола эмульгатора Твин-80 изменяет степень и скорость его высвобождения в условиях in vitro и увеличивает его биодоступность.
3. В опытах in vitro показана эквивалентность высвобождения действующего вещества из зарегистрированных в России таблеток Атенолола 50 мг, отмечена высокая скорость высвобождения атенолола.
4. Изучение скорости и степени высвобождения препаратов омепразола и нифедипина в условиях in vitro имеет прогностическую ценность для исследований биоэквивалентности in vivo.
Апробация работы.
Основные результаты исследования доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Клинические протоколы в общей врачебной практике» (Санкт-Петербург, октябрь, 2007); на конференции молодых ученых, посвященной 250-летию ММА им. И.М. Сеченова (Москва, май, 2008); на секции №1 Ученого совета ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора (Москва, апрель, 2009).
Публикации.
По результатам диссертационного исследования опубликовано 3 статьи, в том числе одна в издании, рекомендуемом ВАК РФ.
