Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Фармакодинамическое обоснование эффективности антибактериальной терапии 18
1.1 Понятие о фармакодинамике 18
1.2 Фармакодинамические показатели для оценки противоинфекционной активности in vitro 18
1.3 Особенности фармакодинамики антибиотиков 21
Глава 2. Современное состояние антибиотикорезистентности шигелл 24
2.1 Природная чувствительность бактерий рода Shigella к антибиотикам 24
2.2 Приобретенная резистентность шигелл в условиях массовой антибактериальной терапии 25
2.3 Основные механизмы резистентности шигелл к антибактериальным препаратам 31
2.4 Особенности патогенеза шигеллезов, оказывающие влияние на выбор антибиотиков 37
2.5 Современная антибактериальная терапия шигеллезов на основании результатов сравнительных исследований 40
2.5.1 Аминопенициллины 40
2.5.2 Цефалоспорины 42
2.5.3 Хлорамфеникол 46
2.5.4 Макролиды 46
2.5.5 Хинолоны 48
2.5.6 Производные нитрофурана 51
2.5.7 Аминогликозиды 53
2.5.8 Полимиксины 54
2.5.9 Препараты разных классов 54
Часть II Собственные исследования 55
Глава 3. Объем и методы исследования 55
3.1 Антибактериальные препараты 55
3.1.1 Перечень тестируемых антибиотиков 55
3.1.2 Основания для отбора антибиотиков в исследование 55
3.1.3 Подготовка исследуемых препаратов 56
3.2 Исследуемые микроорганизмы 59
3.2.1 Объем исследования 59
3.2.2 Схема исследования 59
3.3 Доставка исследуемых микроорганизмов в центральную лабораторию и процедура их хранения 60
3.4 Определение чувствительности 61
3.4.1 Схема постановки тестов на чувствительность 61
3.4.2 Микробиологическая процедура исследования 62
3.4.3 Учет результатов определения чувствительности 65
3.4.4 Контроль качества определения чувствительности 66
3.5 Регистрация, обработка и статистический анализ данных 67
3.5.1 Регистрация результатов 67
3.5.2 Обработка и статистический анализ 67
Глава 4. Результаты и обсуждение 71
4.1 Исследуемые микроорганизмы 71
4.2 Фармакодинамическая активность антибиотиков 73
4.2.1 Распределения штаммов по МПК антибиотиков 74
4.2.1.1 Бета-лактамные АМП 74
4.2.1.2 АМП разных классов: ко-тримоксазол, тетрациклины, хлорамфеникол 76
4.2.1.3 Хинолоны 78
4.2.2 Вторичные фармакодинамические характеристики 80
4.3 Антимикробная резистентность шигелл 82
4.3.1 Резистентность S. flexneri 82
4.3.2 Резистентность S. sonnei 84
4.3.3 Эпидемические колебания антимикробной резистентности 86
4.4 Фенотипы резистентности шигелл 87
4.4.1 Структура фенотипов резистентности S. flexneri 88
4.4.2 Структура фенотипов S. sonnei 89
4.4.3 Полирезистентность шигелл в западных регионах России 90
4.5 Антибиотикорезистентность шигелл в западных регионах России 91
4.5.1 Фармакодинамическая активность антибиотиков 91
4.5.1.1 Распределения S. flexneri по МПК антибиотиков 92
4.5.1.2 Распределения S. sonnei по МПК антибиотиков 97
4.5.1.3 Вторичные показатели фармакодинамической активности антибиотиков 103
4.5.2 Резистентность шигелл 105
4.5.2.1 Брянск 106
4.5.2.2 Москва 106
4.5.2.3 Санкт-Петербург 107
4.5.2.4 Смоленск 108
4.5.3 Фенотипы резистентности 108
4.5.3.1 Брянск 109
4.5.3.2 Москва 110
4.5.3.3 Санкт-Петербург 110
4.5.3.4 Смоленск 111
4.5.3.5 Превалирующие фенотипы резистентности в западных регионах России 112
4.5.4 Полирезистентность шигелл в западных регионах России 112
Глава 5. Анализ рекомендаций по антибактериальной терапии шигеллезов 115
5.1 Цель анализа 115
5.2 Область поиска 115
5.3 Стратегия поиска 115
5.4 Формализация данных и представление результатов 115
5.5 Результаты и обсуждение анализа 116
5.5.1 Выбор АМП 116
5.5.2 Последовательность смены АМП 120
5.5.3 Комбинированная терапия шигеллезов 120
5.5.4 Дефекты дозирования АМП 134
Заключение 136
Выводы 145
Практические рекомендации 146
Литература 147
- Приобретенная резистентность шигелл в условиях массовой антибактериальной терапии
- Микробиологическая процедура исследования
- Распределения S. sonnei по МПК антибиотиков
- Выбор АМП
Введение к работе
Актуальность темы
Диарейные заболевания широко распространены в мире и ежегодно приводят к смерти почти 4 млн. человек (M.J.G. Farthing, 2000). Одним из ведущих кишечных инфекций по прежнему остается шигеллез, который является причиной смерти около 1,1 млн. пациентов ежегодно, более двух третей из которых- это дети до 10 лет (М.М. Navia et al., 1996, K.L Kotloff et al., 1999). В целом; в мире ежегодно регистрируется почти 165 млн. случаев шигеллезов, причем в 70% случаев заболевают дети младше 5 лет (K.L Kotloff etal., 1999). В развитых странах заболеваемость шигеллезом составляет несколько случаев, иногда, за счет эпидемических вспышек, до 10-13 на 100 000 населения (M.L. Replogle etal., 2000, LA. Lee etal., 1991, G.T. Keush etal., 1991). В России заболеваемость шигеллезами, несмотря на явную тенденцию к снижению, остается на высоком уровне, составив 55,7 случая на 100 тыс. населения в 2002 г. (ФЦ ГСЭН МЗ РФ, 2003).
Выбор препаратов для антибактериальной терапии может осуществляться на основе различных параметров: токсичности, стоимости, удобства применения у пациента. Однако, наиболее важным критерием являются фармакодинамические характеристики антибиотиков, описывающие ихдействие на микроорганизмы, а также изменение их активности в зависимости от механизмов резистентности (W.A. Craig etal., 1998, J.W. Mouton, 2002). Изучение этих характеристик является основой для прогнозирования клинического эффекта антибиотиков и используется не только для назначения антибиотика у конкретного пациента, но и для обоснования эмпирической антибактериальной терапии (LK. Pickering etal.,1998).
Цель исследования
Разработать рекомендации по оптимизации антибактериальной терапии шигеллезов исходя из фармакодинамических параметров антибиотиков и анализа рекомендаций последних лет.
Задачи исследования.
Определить видовую структуру возбудителей шигеллезов в западных регионах России.
Оценить фармакодинамическую активность антибактериальных препаратов в отношении превалирующих видов шигелл.
Установить характер полирезистентности v различныХ-Видов-шигелл.
Охарактеризовать территориальные р шигелл.
ІИ I
Выявить изменения резистентное шигелл в период роста заболеваемости шигеллезами.
Оценить соответствие рекомендаций по лечению шигеллезов современному уровню антибиотикорезистентности шигелл.
Научная новизна исследования! Впервые:
проведено многоцентровое исследование видовой структуры возбудителей шигеллезов и их чувствительности к антибактериальным препаратам в западных регионах России с использованием современной стандартизированной методологии;
установлены закономерности изменения резистентное шигелл в период эпидемического подъема заболеваемости шигеллезами;
показано, что применение ампициллина, ко-тримоксазола, тетрациклинов, хло-рамфеникола для анбактериальной терапии шигеллезов в России необоснованно с фармакодинамической точки зрения.
Основные положения, выносимые на защиту
Традиционно рекомендуемые атгшикробные препараты - ампициллин, ко-тримоксазол, тетрациклины и хлорамфеникол характеризуются низкой фармакодинамической аетивностью в отношении S. flexneri и S. sonnei, циркулирующих в западных регионах России.
Современный уровень резистентное шигелл к антимикробным препаратам требует пересмотра существующих рекомендаций по антобактериапьнои терапии шигеллезов.
Внедрение результатов работы в практику
Праюические рекомендации, разработанные в диссертации, используются в работе инфекционных клиник г. Смоленска и Смоленской области и микробиологической лаборатории Центра Госсанэпиднадзора по Смоленской области. Основные положения работы излагаются на лекциях и семинарах при проведении занятий со студентами, интернами и врачами на кафедре клинической фармакологии Смоленской государственной-медицинской академии (СГМА), на семинарах Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАШАХ).
Материалы диссертации, использованы при подготовке методического пособия для врачей по.антибактериальной терапии шигеллезов у детей, утвержденные Минздравом РФ.
Апробация работы
Результаты исследования доложены на научно-практической конференции регионального отделения МАШАХ «Современные аспекты этиологии, эпидемиологии, клиники, антибиотикорезистентности, антибактериальной терапии шигелле-зов (Смоленск, 2002); 3 Европейском конгрессе по химиотерапии (Мадрид, Испания, 2000); VII Междунарордной конференции по клинической фармакологии и терапии и IV Конгрессе европейских ассоциаций по клинической фармакологии и терапии (СРТ-2000) (Флоренция, Италия, 2000); 40 Межнаучной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии (Торонто, Канада, 2000); на конференции Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) "Антибиотики и антибиотикорезистентность на пороге XXI века" (Москва, 2001); на юбилейной научно-практической конференции «Инфекционные и паразитарные болезни в современном обществе. Клинико-лабораторное обеспечение инфектологии», посвященной 80-летию образования кафедры инфекционных болезней ММАим. И.М. Сеченова (Москва, 2003).
По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы, из них 2 - в зарубежной печати.
Структура и объём работы
Диссертация изложена на 174 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, результатов и обсуждения полученных данных, заключения, выводов и научно-практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 31 рисунком. Список литературы состоит из 233 источников, из них 49 отечественных и 184 иностранных.
Приобретенная резистентность шигелл в условиях массовой антибактериальной терапии
Появление и распространение резистентности бактерий к антибиотикам неизбежно до тех пор, пока антимикробные средства будут применяться широко и бесконтрольно. Во многих регионах остается фактом доступность для населения антибиотиков без рецептов, неразумное использование в стационарах, неконтролируемое применение в животноводстве и сельском хозяйстве [83, 119, 144, 147, 149]. Масштабы бесконтрольного и необоснованного применения антимикробных ЛС в предыдущие десятилетия привели к драматическим темпам роста устойчивости шигелл. Свое клиническое значение утратили, прежде всего, бета-лактамные антибиотики, ко-тримоксазол, тетрациклин и хлорамфеникол, то есть наиболее часто применявшиеся в последние десятилетия препараты. В течение предыдущего десятилетия частота выявления резистентных к ним штаммов возросла в 5 - 6 раз [83, 217], часто приближаясь к 90 - 100% (например, резистентность к ампициллину, триметоприму/сульфаметоксазолу, тетрациклинам), в зависимости от вида шигелл [1,58, 59, 144, 164].
В России ситуация усугубляется наличием дефицита знаний у врачей по современным аспектам антимикробной терапии. По результатам предварительного тестирования слушателей интернет-центра Дистанционного образования на базе НИИ антимикробной химиотерапии СГМА достаточный уровень знаний по вопросам применения антимикробных препаратов показали только 7% врачей различных специальностей [32].
Недостаточная материальная база большинства микробиологических лабораторий России не позволяет адекватно контролировать характер и распространенность резистентности возбудителей на локальном уровне. Это неизбежно сказывается на стратегии выбора ЛС и повышает риск селекции резистентных штаммов. Осуществление специальных мероприятий по ограничению распространения резистентности, в том числе и на административном уровне, возможно только на основании достоверных, регулярно обнов -26 ляемых, локальных данных, полученных в ходе постоянно проводимого надзора [118]. Проведение регулярного мониторинга резистентности шигелл служит основанием для принятия адекватных решений по антибактериальной терапии шигеллезов.
Собственно, явление приобретенной резистентности возникло в то время, когда впервые начали применяться антимикробные средства. Уже с 40-х годов двадцатого века шигеллы стали приобретать устойчивость к сульфаниламидам, затем - к тетрациклину и хлорамфениколу, в 70-х годах -к ампициллину и в 80-х - к ко-тримоксазолу; с 50-х годов описывается явление множественной устойчивости или полирезистентности [68, 83]. Последнее десятилетие ознаменовалось снижением чувствительности к фторированным хинолонам и цефалоспоринам III поколения и появлением устойчивых к ним клинических штаммов [58, 85, 110, 192, 220, 230].
Исключительно высокая, в настоящее время, распространенность феномена приобретенной резистентности и полирезистентности среди клинических штаммов шигелл в большинстве регионов мира является фактором, ограничивающим возможности антибактериальной терапии шигеллезов [85, 126, 146, 147, 164, 190, 196], и является пожалуй самой серьезной международной медицинской проблемой на рубеже XXI века [118]. Полирезистентными, с практической точки зрения, обычно считаются штаммы, устойчивые к 4 и более антибиотикам [83, 85]. Структура фенотипов резистентности шигелл подвержена значительной вариабельности в разных регионах мира, поскольку в основе процесса приобретения бактериями устойчивости лежит обмен генетическим материалом, локализованным на плазмидах. Наиболее часто встречаются комбинации генов, кодирующих устойчивость к бета-лактамам, триметоприму/сульфаметоксазолу, тетрациклинам и хлорамфениколу, причем явление полирезистентности наиболее распространено среди S.flexnen, а большинство клинических штаммов S.sonnei в настоящее время имеют в своем генотипе детерминанты устойчивости к триметоприму/сульфаметоксазолу [1, 83, 146, 164, 173, 196]. Таким образом, подавляю -27 щее большинство клинических штаммов шигелл с различными фенотипами резистентности характеризуются устойчивостью к ко-тримоксазолу, в сочетании с устойчивостью к ампициллину, тетрациклинам, хлорамфениколу и в ряде случаев - к аминогликозидам [59, 62, 144, 147, 159, 173, 184].
Устойчивость шигелл к антибиотикам неоднородна на разных территориях. Так, в странах Северной Америки частота ампициллинорезистентных штаммов достигает 87,4%, тогда как в Европе этот показатель составляет 35,2%. В Европейских странах, однако, преобладает устойчивость шигелл к тетрациклину и триметоприму/сульфаметоксазолу (72,1% и 79,5%, соответственно), хотя и в Северной Америке она превышает 50% [73].
Неблагоприятные тенденции в динамике антимикробной резистентности шигелл сопровождаются высокими темпами ее роста, когда имеет место двух- трехкратное (и более) увеличение частоты резистентных штаммов в течение нескольких лет [58, 74, 190, 217]. Благодаря особенностям механизма резистентности это особенно характерно для триметоприма и тримето-прима/сульфаметоксазола, причем не только в развивающихся [74, 173], но и в развитых странах. В Нидерландах наблюдался рост устойчивости к этим АМП с 8 и 16% до 25 и 46% у S.flexneri и S.sonnei, соответственно, за пятилетний период [224], а в Англии и Уэльсе - более, чем в 10 раз (с 6 до 64%) [83]. Экстремальные темпы роста, по-видимому, были обусловлены широким использованием пищевых добавок, содержащих триметоприм, в производстве продуктов питания и в животноводстве [119]. Практически такими же угрожающими темпами развивалась резистентность к ампициллину, тетрациклину и хлорамфениколу [58, 83, 144, 146, 173, 196, 217].
Устойчивость клинических штаммов шигелл к ампициллину в разных регионах колеблется от 27,7% [59] до 65-80% [58, 83, 159, 164; 173], а в некоторых из них приближается к 100% [73, 144, 147, 217]. Обычно, наиболее высокий уровень резистентности выявлялся среди штаммов S. flexneri и S. dysenteriae, в отличии от S. sonnei [1, 59, 232].
Комбинация ампициллина с ингибиторами бета-лактамаз позволяет улучшать или восстанавливать их активность в отношении микроорганизмов, обладающих в основном приобретенной устойчивостью вследствие продукции этих ферментов [59, 141, 231. Введение сульбактама обычно повышает чувствительность изолятов к ампицилину, однако часто клинические штаммы шигелл остаются в категории умеренноустойчивых, т. е. с клинических позиций являются резистентными к этой комбинации, и доля таких штаммов во многих регионах продолжает возрастать [1, 50,147,187].
Перспективным классом препаратов для эмпирической терапии шигеллезов, особенно у детей являются цефалоспорины III поколения [186]. Цефа-лоспорины I и II второго поколения также не лишены бактерицидной активности против шигелл [216], однако в настоящее время обычным явлением стала продукция клиническими штаммами бета-лактамаз широкого спектра, способными разрушать эти цефалоспорины [79, 99]. В этой ситуации преимуществами обладают ЦС III поколения, устойчивые к действию бета-лактамаз шигелл, за исключением энзимов расширенного спектра, которые описаны у шигелл, однако выявляются достаточно редко [52, 107, 214,]. Ввиду того, что данный класс АМП относительно недавно начал при-обретатьзначение для эмпирической терапии шигеллезов, нежели прочие бета-лактамы, выделяемые клинические штаммы шигелл, устойчивые к прочим бета-лактамным антибиотикам, практически всегда остаются чувствительными к цефалоспоринам III поколения [1, 136, 151, 187]. Резистентность к цефалоспоринам, в настоящее время представляет собой редкое явление и, выявляется не повсеместно, не более чем у 2-3,5% штаммов, преимущественно у S.flexneri [58, 81,110,192,196].
В последнее десятилетие в разных регионах мира сообщалось об устойчивости к тетрациклинам более чем 50% клинических штаммов шигелл [1, 58, 59, 73, 159, 164]. Более того, устойчивость шигелл к соединениям класса тетрациклинов возрастала быстрыми темпами, приводя в некоторых регионах к 3-5 кратному росту количества резистентных штаммов [58, 189, 190, 217]. В последние годы доля резистентных штаммов в большинстве регионов превышает 90% и не зависит от уровня социально-экономического развития региона [85, 97, 137, 151, 196]. Высокая частота устойчивости фенотипически проявляется в том, что в составе практически любых фенотипических разновидностей присутствуют маркеры устойчивости к тетрациклинам [84, 147, 146, 164, 196]. Иначе говоря, гены, кодирующие системы эффлюкса тетра-циклинов из бактериальной клетки, сцеплены и передаются (в составе плаз-мид или транспозонов) с детерминантами устойчивости к другим АМП [77, 187, 197, 228]. Именно поэтому полирезистентные штаммы S. dysenteriae и S. flexneri генерируют в себе наивысший потенциал устойчивости к тетрациклинам, однако нередко S. sonnei оказываются даже более устойчивыми [58].
Уровни устойчивости шигелл к хлорамфениколу очень разнятся от региона к региону и коррелируют, вероятно, с той ролью, которая отводится этому препарату в программах антибактериальной терапии ОКИ [58, 151, 189, 217, 225]. Кроме того, S. flexneri и S. dysenteriae являются более резистентными к хлорамфениколу, чем S. sonnei, и ввиду этого уровень резистентности зависит также и от вида микроорганизма, господствующего на данной территории - от значительного уровня, вплоть до полной чувствительности клинических штаммов [151, 225, 232]. В большинстве же регионов резистентность колеблется от 40 до 70% [97, 137, 159, 189, 190]. На изолированных территориях до 80-100% штаммов могут потерять чувствительность к препарату, особенно если доминирующим видом шигелл является S. flexneri [136, 189, 225], тогда как в отдельных странах Азиатского региона среди выделяемых S. sonnei подавляющее большинство штаммов сохраняет чувствительность к хлорамфениколу [59, 151].
Микробиологическая процедура исследования
Подготовка КУЛЬТУР. Исследуемые культуры шигелл последовательно изымались из музейной коллекции и подвергались деконсервации путем высева на плотную неселективную питательную среду. Посев производился штрихами, затем чашки оставляли на столе в течение 15 минут с последующей инкубацией в течение 1 суток. При получении роста спустя сутки одна, отдельно расположенная колония каждого штамма переносилась параллельно на минимальную дифференциально-диагностическую среду - агар Клиглера с железом (KIA, BBL, США) и на простой агар для получения суточной культуры. Для тестирования всегда использовались чистые 24 часовые агаровые культуры микроорганизмов. В соответствии с описанной методикой были получены и суточные культуры контрольных штаммов.
По истечении 24 ч производился учет роста исследуемых микроорганизмов на среде Клиглера и реидентификация. К признакам, идентифицировавшим Shigella spp., относили: отсутствие ферментации лактозы, ферментация глюкозы, отсутствие продукции газа и сероводорода, отсутствие признаков подвижности. Визуально признаки определялись как изменение окраски косяка на желтый (щелочь), с сохранением красного окрашивания столбика (кислота), отстутствие газовых полостей и черного прокрашивания среды, отсутствие периферического, от места укола, роста.
Реидентификация включала подтверждение вида и серологического типа Shigella spp. с помощью типовых и групповых специфических антисывороток в реакции слайд-агглютинации на предметных стеклах.
К процедуре определения чувствительности не допускались штаммы, не удовлетворявшие минимальным дифференциальным признакам, характеризующим род Shigella и не прошедшие процедуру реидентификации.
Подготовка питательной среды. Чашки с серийными разведениями антибиотиков готовили не ранее, чем за один день до постановки чувствительности.
Для приготовления питательной среды пользовались рекомендациями производителя. Соответствующие количества агара Мюллера-Хинтон растворяли в дистиллированной воде на водяной бане и автоклавировали 15 минут при температуре 120С. После автоклавирования раствор остужали примерно до температуры 50С и разливали в чашки Петри с добавлением антибиотиков и без них - для контроля роста шигелл. Чашки предварительно маркировали с указанием препарата и его концентрации.
Использовались пластиковые чашки диаметром 90 мм (Медполимер), в каждой из которых содержалось по 20±1 мл агара Мюллера-Хинтон.
Непосредственно перед добавлением агара в промаркированные чашки помещали расчетное количество раствора субстанции антибиотика соответствующей серии для получения необходимых концентаций так, что в каждой последующей чашке концентрация каждого из антибиотиков оказывалась в два раза меньшей, чем в предыдущей (табл. 2).
После добавления компонентов смесь тщательно перемешивали, добиваясь равномерного распределения антибиотика по всей толще питательной среды, на горизонтальной поверхности последовательно плавными разнонаправленными круговыми движениями чашки. Чашки оставляли в среднем на 18 часов в горизонтальном положении, при комнатной температуре для остывания и элиминации конденсата.
Подготовка инокулюма. Подготовка инокулюма осуществлялась в день постановки тестов на чувствительность из суточных культур микроорганизмов, находящихся в стационарной фазе роста [54].
Порция культуры каждого штамма с поверхности скошенного агара переносилась стерильной петлей в 1 мл стерильного физиологического раствора (0,9% NaCI). Взвесь микроорганизмов каждого штамма после тщательного перемешивания в лабораторном шейкере сравнивалась со стандартом мутности 0,5 по МакФарланду (McFarland, bioMerieux, Франция) на фоне темного поля с белыми продольными полосками. При соответствии мутности бактериальной суспензии стандарту мутности, достигалась концентрация микроорганизмов, равная 1,5х108КОЕ/мл [133,172].
Распределения S. sonnei по МПК антибиотиков
Распределения S. sonnei по МПК исследуемых антибиотиков в С.Петербурге (21), Брянске (64) и Смоленске (192) представлены на рисунках 20-28.
Активность ампициллина заметно колебалась в отношении S. sonnei в указанных центрах. Сравнительно более высокой активностью препарат обладал в отношении шигелл этого вида в Брянске. В С.-Петербурге и Смоленске распределения носили отчетливый бимодальный характер (рис. 20).
По МПК ампициллина/сульбактама шигеллы распределялись в области более низких значений МПК (рис. 21). Особенно отчетливо это было заметно для S. sonnei в Брянске, где подавляющее большинство штаммов располагалось в чувствительном диапазоне концентраций. Таким образом, активность данной комбинации в Брянске в отношении шигелл этого вида оказалась сравнительно высокой. По одной трети S. sonnei в Санкт-Петербурге и Смоленске оказались умеренно резистентными, объясняя невысокую фармако-динамическую активность препарата в этих регионах.
Распределения S. sonnei по МПК цефотаксима, налидиксовой кислоты, ципрофлоксацина и норфлоксацина указывали на высокую активность препаратов в отношении данного вида шигелл (рис. 22, 26, 27, 28). Везде был выявлен мономодальный характер распределения. Шигеллы в Брянске и Смоленске распределялись в наименее широком диапазоне концентраций этих препаратов.
Таким образом, цефотаксим и хинолоны проявляли наиболее высокую фармакодинамическую активность в отношении S. sonnei в Брянске.
Распределения S. sonnei по МПК ко-тримоксазола, тетрациклина и хло-рамфеникола носили в основном бимодальный характер (рис. 23, 24, 25), с некоторыми различиями между центрами, не повлиявшими на общую оценку активности этих препаратов в отношении шигелл этого вида.
Несмотря на то, что более 70% штаммов из Брянска были чувствительны к хлорамфениколу (рис. 23), его активность оценивалась как умеренная. Штаммы с промежуточной чувствительностью к хлорамфениколу встречались редко во всех центрах.
По МПК ко-тримоксазола S. sonnei распределялись в относительно широком диапазоне концентраций (рис. 25). В Брянске было около 25% чувствительных штаммов. Если распределение S. sonnei в Смоленске носило мономодальный характер при практически полном отсутствии чувствительных штаммов, то в С.-Петербурге и Брянске у него был переходный бимодальный характер преимущественно в области высоких значений МПК.
Выбор АМП
В ходе анализа было оценено 29 отечественных и переведенных с иностранных языков источников, содержащих рекомендации по антибактериальной терапии шигеллезов. В 7 (24%) источниках антимикробные препараты для терапии шигеллезов рекомендовались с учетом локальных данных по чувствительности, в 18 (62,1%) - независимо от тяжести заболевания [1, 2, 4, 19,22,30,36,43,47].
Наиболее часто для терапии шигеллезов рекомендовались препараты, к которым в настоящем исследовании была выявлена высокая резистентность шигелл (рис. 31): ампициллин - в 15 (52%), ко-тримоксазол - в 12 (41%), тетрациклин - в 9 (31%) и хлорамфеникол - в 6 (21%) источниках. [6, 9, 11, 17, 18, 23, 25, 30, 31, 39, 43, 46, 48, 49]. Только в 9 (31%) рекомендациях фторхи-нолоны рассматривались как препараты выбора, а еще в 14 (48%) им отводилась роль препаратов резерва или компонента комбинированной терапии.
В некоторых источниках справочного характера присутствовали самые общие данные о показаниях к применению отдельных АМП. Шигеллез присутствовал в перечне показаний к назначению ко-тримоксазола, хлорамфени-кола и фуразолидона, тогда как для норфлоксацина они ограничивались формулировкой «кишечные инфекции», а среди показаний к назначению ци-профлоксацина, налидиксовой кислоты, цефотаксима шигеллез вообще отсутствовал [17, 24]. Между тем, термин «Кишечные инфекции» встречался среди показаний к применению цефалоспоринов I поколения [24, 26].
В 14 источниках (48%) в качестве препаратов «стартовой» терапии легких и среднетяжелых форм шигеллезов рекомендовались так называемые «кишечные антисептики» (нитрофураны, оксихинолины, интетрикс, полимик -117 син М) - препараты с недоказанной эффективностью при шигеллезах, низкой биодоступностью и неблагоприятным профилем безопасности [8, 9, 10, 11, 18, 21, 22, 26, 28, 30, 34, 43, 46, 48]. По этой причине некоторые из них изъяты из употребления во многих странах мира [15, 128]. К большинству из этих препаратов невозможно определить чувствительность микрофлоры, ввиду отсутствия соответствующих методик.
Фуразолидон, уступающий по клинической эффективности налидиксо-вой кислоте при лечении шигеллезов у детей и обладающий способностью увеличивать продолжительность симптомов заболевания [96, 177], тем не менее, в первую очередь рекомендовался в большинстве из проанализированных схем терапии, а препаратам с высокой фармакодинамической активностью уделялось недостаточное внимание [28].
Были также обнаружены рекомендации к применению при шигеллезах «типичных» уроантисептиков, таких как нитрофурантоин (фурадонин) или нитроксолин [10, 11, 46]. Нитрофурантоин создает низкие концентрации в крови и тканях [41, 160, 223], а это имеет принципиальное значение при выборе АМП для лечения шигеллезов [45, 123]. Большинство производных 8-оксихинолина утратили в настоящее время клиническое значение и запрещены в большинстве стран мира в связи с описанием тяжелых НЛР, а нитроксо-лин используется лишь в качестве препарата второго ряда при инфекциях мочевыводящих путей [41,128].
Перспективный альтернативный препарат азитромицин, сравнимый по клинической эффективности с ципрофлоксацином при шигеллезах [67, 145], упоминался только в 4 (14,3%) источниках [2, 4,19, 36].
В 8 (28%) источниках рекомендовались аминогликозиды [9, 11, 22, 26, 34, 43, 46, 48]. Однако, назначение аминогликозидов при шигеллезах неоп-равдано, поскольку они малоэффективны при инвазивной диарее, так как не способны предупреждать внутритканевое распространение возбудителя при любом пути введения [3, 98, 122, 207].
Это относится и к цефалоспоринам 1-М поколений, которые упоминались в 8 (28%) источниках. Между тем, их эффективность при шигеллезах не доказана и применение их по данному показанию ошибочно [9, 26, 46, 47]. Антибиотики цефалоспоринового ряда различаются по своей активности и своиствм даже в пределах одного поколения. ЦС I и II поколений обладают низкой клинической эффективностью в отношении шигелл как представителей семейства Enterobacteriaceae - в большинстве своем продуцентов бета-лактамаз широкого спектра действия, поскольку разрушаются ими [68, 79, 179,206].
Только цефалоспорины III поколения сохраняют свою активность в присутствие бактериальных бета-лактамаз шигелл. При этом клиническое значение по данному показанию имеют цефотаксим и цефтриаксон, а назначение антисинегнойных ЦС III (цефтазидим, цефоперазон) противоречит принципам современной рациональной антибиотикотерапии, поскольку они не имеют в данном случае никаких преимуществ перед цефтриаксоном [26, 34, 48].
В некоторых источниках для терапии шигеллезов рекомендовались амоксициллин [26, 34, 43], амоксициллина/клавуланат [8, 34, 43], ампиокс [34], уназин и карбенициллин [26, 34, 43] при тяжелых формах инфекции, сульфаниламиды [10, 18, 21], рифампицин [8, 9], карбапенемы [26], антисинегнойные цефалоспорины [26, 34,48].
Сульфаниламиды по активности заметно уступают современным антибиотикам и характеризуются при этом выраженной токсичностью [41, 160]. В связи с этим рекомендации по назначению этого класса химиотерапевтиче-ских средств при шигеллезах являются устаревшими и недостаточно обоснованными [10, 17, 21]. Как показало данное исследование, даже ко-тримоксазол не может использоваться для эмпирической терапии шигеллезов в западных регионах России в связи с высоким уровнем приобретенной резистентности шигелл.
Налидиксовая кислота фигурировала в 13 (44,8%) из проанализированных источников. Для лечения шигеллезов у взрослых безусловно показаны ФХ, а прменение налидиксовой кислоты нерационально [11, 17, 18, 22, 25, 31], поскольку при широком использовании к ней быстро формируется устойчивость, ведущая к значительному росту риска резистентности к ФХ [85, 130, 153]. Другие хинолоны I поколения не имеют никаких преимуществ перед налидиксовой кислотой, а рекомендации по их использованию также иррациональны [11].
Инфекционный процесс при шигеллезах имеет тенденцию к саморазрешению [29, 95, 143]. Цели, которые преследуются при назначении антибактериальной терапии этих состояний [120, 185], могут быть достигнуты лишь при использовании высокоактивных препаратов. Как показало настоящее исследование, ампициллин, ко-тримоксазол, тетрациклины и хлорамфеникол не являются адекватным выбором для эмпирической терапии шигеллезов при существующей в западных регионах России резистентности шигелл.
Таким образом, доступные практическим врачам рекомендации по антибактериальной терапии шигеллезов не соответствуют современному со -СО СТОЯНИЮ антибиотикорезистентности в России и нуждаются в существенном пересмотре.
![Микробиологические и фармакоэпидемиологические подходы к оптимизации терапии кандидоза [Электронный ресурс]](/i/i/4415/187595.png "Микробиологические и фармакоэпидемиологические подходы к оптимизации терапии кандидоза [Электронный ресурс] Веселов Александр Валерьевич")
