Введение к работе
Актуальность темы. Биологическая роль эссенциальных микроэлементов У1Э) широко известна. Поступающие в организм в минорных количествах, они грают важную роль в функционировании органов и систем (Г.А.Бабенко, 974; Л.Р. Ноздрюхина, 1977; А.П. Авцын и др., 1991; F.H.Nielsen, 1996; .Verma е.а., 1998). Результаты клинико-экспериментальных исследований видетельствуют о том, что сахарный диабет, атеросклероз, туберкулез и ногие другие заболевания различной этиологии сопровождаются изменением эдержания МЭ в тканях организма больного и животных, что служит снованием для изучения их роли в патогенезе различных заболеваний Г.А.Брежнева, 1969, 1971; Ю.М.Бала и др., 1971; Х.К.Каримджанова, 1978; .G.Hamel е.а., 1993). Однако арсенал имеющихся в медицине лекарственных репаратов, содержащих МЭ, способных корригировать эти изменения, явно едостаточен.
В последние десятилетия нашего столетия интенсивно изучаются дологические свойства эссенциалыюго МЭ ванадия - переходного металла V эуппы (D.Rechder, 1992; R.J.French, P.J.H.Jones, 1993). На модельных сспериментах показаны антидиабетические, антиатеросклеротические, ітигипертензивньїе, противотуберкулезные свойства ванадила и ванадата, шлющихся неорганическими дериватами этого МЭ (Ю.М.Бала и др., 1971; .Н. Иванов, 1975; Р.В. Бойчук и др., 1987; З.Салиходжаев, 1988; СЕ. Heyliger, 585; S.Ramanadham е.а., 1989; S.Bhanot, 1994, 1995; А.В. Goldfine е.а., 1995; Pugazhenthi е.а., 1995). Дальнейшие исследования фармако-жсикологических свойств соединений ванадия в основном были направлены і изучение их антидиабетической активности на экспериментальных моделях парного диабета I и II типов, которая реализуется за счет ісулиномиметического эффекта, имеющегося в механизме действия данного Э (M.Boissonnenault е.а, 1995; I.G.Fantus, 1995; C.Feurnsinn, 1996; M.J.King а., 1995; R.L.Khandelwal, 1995; Y.Shechter е.а, 1995; S.K.Pandey е.а., 1998).
Однако, при лечении ванадилом и ванадатом указанной патологии экспериментальных животных были зарегистрированы такие побочны эффекты, как снижение массы тела, ухудшение функции почек, нарушена деятельности центральной нервной системы (J.L.Domingo е.а., 1990, 1991, 199! 1996; D.J.Sanchez е.а., 1998). Другим недостатком неорганических соединени ванадия является нестабильность их физико-химических свойств, что в первуї очередь повлияет на биодоступность этого МЭ (D.C.Crans е.а., 199! C.Djordjevic, 1995).
Поэтому синтез новых соединений ванадия оригинальной химическо структуры и изучение их биологических свойств с целью поись лекарственных средств является актуальной задачей фармакологии.
Цель исследования. Первичная оценка биологических свойств новы соединений ванадия, выяснение взаимосвязи между их химической структуро и биологической активностью.
Задачи работы:
1. Оценить и проанализировать зависимость между химическим строение
новых соединений ванадия и токсичностью, общим характером действи;
антибактериальной активностью и влиянием на гладкомышечную ткань трахе
морской свинки.
2. Провести оценку антидиабетической активности новых соединени
ванадия в сравнении с ванадил сульфатом на модели аллоксанового диабет
крыс и изучить содержание отдельных микроэлементов во внутренних органа
у этих животных.
3. Оценить антидиабетическую активность препарата 8 при введении его
различных дозах.
4. Изучить токсическое действие препарата 8 при многократном ег
воздействии на организм экспериментальных животных и распределени
ванадия в их внутренних органах.
Научная новизна. Впервые выявлены биологические эффекты 15 новых омплексных соединений ванадия, имеющих аминокислотный, пептидный и идразидный лиганды. Установлены их антидиабетическая и нтимикобактериальная активность, не однотипное влияние на тонус и ократительную активность гладкомышечной ткани и зависимость выявленных ффектов от химической структуры исследуемых соединений.
Установлено, что новое соединение ванадия - препарат 8 - в широком иапазоне доз обладает антидиабетическим действием: снижает повышенный ровень глюкозы в крови, предотвращает накопление продуктов перекисного кисления липидов, корригирует микроэлементный дисбаланс. Препарат 8 при лительном введении не вызывает выраженных патологических изменений в рганизме крыс.
Полученные данные расширяют теоретические представления о иологической активности соединений ванадия.
Научно-практическая ценность работы. Результаты работы босновывают возможность создания ванадийсодержащих лекарственных репаратов, которые обладают антидиабетической и антимикобактериалышй чтивностью. Впервые показано, что течение экспериментального члоксанового диабета крыс, наряду с дисбалансом в содержании железа и пика, сопровождается снижением концентрации ванадия в тканях некоторых эганов. Результаты исследований выявили особенности распределения тадия в организме крыс в зависимости от химической структуры его эединений. На основании результатов работы целесообразным является ільнейший синтез органических соединений ванадия оригинатьной омической структуры, а также более углубленные доклинические испытания шболее перспективного из них - препарата 8, проявившего выраженное ітидиабетическое действие и антимикобактериатьную активность.
По материалам диссертации подана заявка на изобретение "Новое змплексное соединение ванадия с гидразидом изоникотиновой кислоты,
обладающее антидиабетическим действием и проявляют^
антимикобактериальную активность", на которую получена приоритета: справка (заявка № 99104168 от 10.03.99).
Апробация работы. Основные положения диссертационной работ доложены и обсуждены на заседаниях предметно-проблемной комиссии КГМ (1997, 1999); Российской конференции, посвященной 75-летию со ці рождения проф. И.В.Заиконниковой (Казань, 1996); III, IV, VI Национальнь: конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 1996, 1997, 1999); научнс конференции, посвященной 35-летию ЦНИЛ КГМУ (Казань, 1997); итоговс конференции по результатам Российского конкурса на лучшую медицинску работу студентов по разделу "Медицинские науки" (Москва, 1998), III научи практической конференции молодых ученых КГМУ (Казань, 1998), I международном Симпозиуме по патофизиологии (Лахти, Финляндия, 1998 Всероссийской конференции с международным участием "Актуальнь проблемы экспериментальной и клинической фармакологии" (С.-Петербур 1999).
Публикации. По теме диссертации подана одна заявка на изобретение опубликовано 11 научных работ.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Биологическая активность новых соединений ванадия зависит от і: химической структуры. Комплексирование ванадия с органическим лигандами приводит к снижению токсичности новых соединений. Новь соединения ванадия проявляют избирательную антимикобактериальну активность. Исследуемые соединения ванадия не однотипно влияют і базальный тонус и сократительную активность гладкомышечной ткани трахе морской свинки.
-
На модели аллоксанового диабета у крыс новые соединения ванаді-обладают антидиабетической активностью и оказывают нормализуют*
шияние на дисбаланс в содержании некоторых микроэлементов в тканях этих
кивотных.
!. Длительное введение препарата 8 белым крысам не вызывает выраженных
штологических изменений в организме животных.
Структура и объем работы. Диссертация объемом 134 страниц іашинописи состоит из введения, обзора литературы, главы - Материалы и методы исследования, 3 глав результатов собственных исследований, выводов, фактических рекомендаций, приложения и списка цитируемой литературы, іключающего 250 источников, из них 149 иностранных авторов. Диссертация одержит 12 рисунков и 24 таблицы.
![Изучение нейротропной активности производных пиразоло[C]пиридина и родственных соединений](/i/i/4375/171088.png "Изучение нейротропной активности производных пиразоло[C]пиридина и родственных соединений Мелетова Ольга Константиновна")
