Введение к работе
Актуальность темы. Необходимость оптимизации фармакотерапии ИБС продиктована запросами практической кардиологии. Существенное значение при этом играют исследования, направленные на коррекцию отдельных звеньев патогенеза ишемических повреждений миокарда. В последние годы большое внимание уделяется изысканию соединений, обладающих противогипоксическим, антиок-сидантным и противоишемическим действием (Климов А. Н., 1989; Оганов Р. Г., 1990; Чичканов Г. Г., 1994; Метелица В. И. и др., 1995; Померанцев В. П. и др., 1996).
Внимание исследователей привлекает новый подход к проблеме фармакологической коррекции повреждений сердечной мышцы, основанный на стимуляции кровоснабжения ишемизированного миокарда, энергопродукции в кардиомиоцитах и повышении утилизации кислорода с помощью препаратов метаболического типа действия (Гацура В. В., 1981, 1991, 1993; Сернов Л. Н. и др., 1989, 1991, 1995). В этом плане определенный интерес представляют нейроак-тивные кислоты — гамма-аминомаедяная (ГАМК) и гамма-оксимас-ляная (ГОМК) кислоты.
Известно, что гамма-аминомасляная кислота оказывает прямое действие на миокард. В частности, положительно влияет на кровоснабжение и энергетику интактного и ишемизированного миокарда, снижает сопротивление коронарных сосудов, увеличивает напряжение кислорода в миокарде, улучшает показатели ЭКГ при коронарос-пазме (Бороян Р. Г., 1967; 1969; 1971; Чичканов Г. Г., 1994 ). Имеются зведення о положительном применении ГАМК у больных инфарктом миокарда (Туровая А. Ю., 1996). Кроме того, среди различных производных ГАМК найдены соединения с выраженным протекторным действием при гипоксии (Екавян А. Г., 1989; Граник В. Г. и др., 1989; Кадушкин А. В. и др., 1989; Воронина Т. А. и др., 1995).
Имеются данные литературы о том, что другой представитель о-аминокислот — эпсилон-амннокапроновая кислота (с-АКК), помимо широко известного гемостатического эффекта, оказывает по-тожителыюе влияние на транскапиллярный обмен воды и белков три отеке легких, способствует восстановлению состава крови по-
_ 4 —
слс острой кровопотери, оказывает протекторное действие при гипоксии (Исламов И. И., 1964, 1970), улучшает репаративные процессы (Fritsch Y., 1970). Производное с-АКК — капролактам вызывает положительный инотропный эффект (Полушкин Б. В., 1964).
Имеющиеся в литературе данные указывают на целесообразность углубленных исследований противогипоксической активности новых производных ГАМК и е-АКК с целью расширения арсенала средств, обеспечивающих фармакологическую коррекцию гипоксических состоянии как универсальных патологических процессов, лежащих в основе многих заболеваний или сопутствующих им.
В последние годы ассортимент потенциальных лекарственных ве-» ществ расширяется за счет синтеза и изучения аддуктов — солей с ионным типом связи. Высокая биологическая активность аддуктов по сравнению с составляющими их фрагментами, вплоть до появления новых свойств, отсутствующих у компонентов, привлекает внимание исследователей к этим соединениям (Нефедова Т. В. и др., 1986; Ша-роварникова Л. А., Голубсва М. И., 1987; Плешаков М. Г. и др., 1994).
В работе фармакологическому исследованию подвергались суль-фоновые производные ю-аминокислот (ГАМК и є-АКК) и их циклических форм, синтезированные в лаборатории органического синтеза ВНЦ БАВ под руководством к. х. н. М. Г. Плешакова.
Избранные для изучения вещества, являющиеся аддуктами состава 1:1, представлены сульфоновыми производными линейной и циклической форм ГАМК, соответственно ЛОС-7-91 И ЛОС-8-91, и сульфоновыми производными линейной и циклической форм Е-АКК соответственно ЛОС-9-91 и ЛОС-10-91.
Настоящая работа выполнена по плану НИР Курского государственного медицинского университета в соответствии с комплексной программой Центрально-Черноземного научного центра РАМН (номер государственной регистрации 01.9.70006911). Тема утверждена на заседании Ученого Совета лечебного факультета Курского государственного медицинского университета 21.11.94 г.
Цель исследования. Изучить антигипоксическое действие представителей класса аддуктов — сульфоновых производных линейных и циклических форм ГАМК и е-АКК и кардиопротекторное дейст-
вне этих соединений при экспериментальном инфаркте миокарда и острой аноксии.
Основные задачи исследования.
-
Оценить антигипоксическую активность сульфоновых производных ГАМК и с-АКК на различных моделях гипоксии.
-
Изучить действие сульфоновых производных ГАМК и є-АКК на динамику образования метгемоглобина при нитритной мст-гемоглобинемии.
-
Изучить влияние сульфоновых производных ГАМК и є-АКК на редуктазную активность эритроцитов.
-
Оценить влияние сульфоновых производных ГАМК и s-AKK на формирование зоны некроза в острый период инфаркта миокарда.
-
Определить острую токсичность сульфоновых производных ГАМК и е-АКК.
Научная новизна. Впервые проведено изучение антигипоксиче-ских и противоишемических свойств представителей класса аддук-тов — оригинальных сульфоновых производных линейной и циклической форм ГАМК (ЛОС-7-91 и ЛОС-8-91) и линейной и циклической форм є-АКК (ЛОС-9-91 и ЛОС-10-91).
Установлено наличие противоптоксической активности у всех исследуемых веществ при гемической, гипобарической гипоксии, особенно выраженной у ЛОС-7-91 и ЛОС-10-91, превосходящей активность препаратов сравнения — натрия оксибутирата и метиленового синего.
Показано ингибирующее действие изученных веществ на динамику образования метгемоглобина при нитритной меттемоглобинемии.
Установлено, что все исследованные соединения повышают редуктазную активность эритроцитов, пролонгируют биоэлектрическую активность миокарда при острой аноксии и уменьшают размер зоны некроза при остром нарушении коронарного кровотока.
Научно-практическая ценность работы. В результате проведенных исследований выявлены протнвогипоксические и противоишемиче-ские свойства у сульфоновых производных ГАМК и є-АКК.
Полученные результаты являются экспериментальным обоснованием перспективности дальнейшего поиска потенциальных антиги-гюксантов и противоишемических средств среди аддуктов сульфоно-
— 6 -
вых кислот и w-аминокислот. Получена приоритетная справка о вы даче патента на изобретение «Сулъфосалицилатос-пирролидона, про являющий антиптоксическую активность» (номер государственно! регистрации 971096273/20 от 24 июля 1997 г).
Материалы исследований внедрены в учебный процесс кафедр фармацевтической химии, фармакологии и технологии ФПО Курского государственного медицинского университета, кафедры фармакологии Кемеровской государственной медицинской академии и в научные исследования ВНЦ БАВ.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Сульфоновые производные ГАМК и є-АКК являются мало-ток сичными соединениями, проявляющими противогипок-сическую активность на моделях гемической, гипобарической, гиперкапнической и гистотоксической гипоксии.
-
Сульфоновые производные ГАМК и є-АКК пролонгируют биоэлектрическую активность миокарда при острой аноксии, уменьшают размеры зоны некроза при остром нарушении коронарного кровотока.
-
Аддукты сульфоновой кислоты *и ю-аминокислот (линейной и циклической форм ГАМК и є-АКК) проявляют выраженное противогипоксическое и кардиопротекторное действие в отличие от образующих их структурных компонентов.
Апробация работы. Материалы диссертационного исследования доложены на III и IV Российских нац. конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1996, 1997), итоговой научно-практической конференции, посвященной 30-летию фармацевтического факультета Курского государственного медицинского университета (Курск, 1996), итоговых научно-практических конференциях студентов и молодых ученых (Курск, 1996, 1997).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 работ.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 137 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, шести глав с описанием результатов собственных экспериментов, заключения и выводов. Список цитируемой литературы включает 155 отечественных и 51 иностранный источник. Таблиц 26 , рисунков 23.
— 7 -
Похожие диссертации на Антигипоксическое и кардиопротекторное действие производных гамма-аминомасляной и эпсилон-аминокапроновой кислот
