Введение к работе
Актуальность исследования. Несмотря на многочисленные эксперименты и клинические исследования, фармакотерапия ИБС нуждается в изыскании и внедрении в практику новых препаратов (Климов А.Н., 1989; Оганов Р.Г., 1990; Чнчканов Г.Г., 1994; Метелица В.И. и др., 1995; Померанцев В.П. и др., 1996). Важным резервом в этом плане могут служить синтетические антнокснданты производные оксиннкотиновои кислоты (Гапура В.В», Смирнов Л.Д., 1992; Сернов Л.Н., 1995), обладающие мембраностабнлизирующим, противоишемическим, антиаритмическим, коронародилатирующим действием (Светликова И.В., 1993; Некипелова А.А., 1996).
Известно, что при многих патологических процессах (ишемия миокарда, аритмии сердца, злокачественный рост, лучевая болезнь, интоксикация цитостатиками, гепатотоксинами и др.) поражение мембранных структур в результате интенсификации процессов ПОЛ играет основную роль в патогенезе. Следует отметить и тот факт, что имеется определенное сходство в характере нарушений в мембранах клеток миокарда при ишемии миокарда и в непораженных органах животного опухоленосителя, особенно в печени: происходит резкое уменьшение и в том и в другом случае содержания эндогенных ан-тиоксидантов (при злокачественном росте вследствие их оттока в растущую опухоль, при ишемии миокарда - из-за разрушения при рекомбинации с активными радикалами), что способствует последовательному накоплению в мембранах гидроперекисей, алкипере-кнсей, кетоальдегидов и др. Следствием этого являются глубокие перестройки метаболизма клетки и в конечном итоге ее деградация, а в случаях злокачественного роста происходит снижение устойчивости внутренних органов к метастазированию (Кинзирский А.С., 1994). Материалы конгрессов Европейской секции международного общества по изучению сердца (1991, 1992) свидетельствуют о том, что решение проблемы фармакологического торможения ПОЛ при инфаркте миокарда продолжает оставаться одной из важных задач кардиофармакологии.
В ВНЦ БАВ ведется целенаправленный поиск антиоксидантов производных оксиннкотиновои кислоты для защиты миокарда от ншемических и реперфузионных повреждений и производных пространственно затрудненных фенолов для применения в онкологии в качестве гепатопротекторов (Кинзирский А.С., 1991, 1992; Королева А.М., Кинзирский А.С., 1992). Пространственно затрудненные фенолы являются наиболее активными ингибиторами свободных ра-
4 дикалов, что придает им гепатопротекторные свойства при токсических поражениях печени, сопровождающихся интенсификацией ПОЛ, в той числе при канцерогенезе.
Учитывая неудовлетворенность практической кардиологии в препаратах с антиоксидантньшн свойствами, оправданным являются дальнейшие исследования кардиопротекторного действия новых производных оксиникотиновой кислоты и пространственно затрудненных фенолов. Что касается проблемы защиты печени от метаста-зирования злокачественных опухолей с помощью пространственно затрудненных фенолов, следует отметить отсутствие систематических исследований в этом плане, несмотря на очевидную практическую значимость этих работ.
Настоящее диссертационное исследование выполнено по плану НИР ВНЦ БАВ в рамках комплексной научно-технической программы: "Создание новых лекарственных средств методами химического и биологического синтеза".
Тема утверждена на заседании Ученого Совета ВНЦ БАВ 7 февраля 1995 года.
Цель исследования. Изучить кардиопротекторное действие антиоксидантов производных оксиникотиновой кислоты при окк-люзионноы инфаркте миокарда, аритмиях и кальциевой перегрузке сердца и гепатопротекторное действие пространственно затрудненных фенолов при карциноме легкого Льюис и токсическом поражении печени четыреххлористым углеродом (ССЦ).
Основные задачи исследование.
-
Изучить влияние трех производных оксиникотиновой кислоты (5-гидроксиникотината этаноламина - ЛБК-10, 5-гидроксинико-тнната-трис-(р-гидроксиэтил) аммония - ЛБК-137, 5-гндроксини-котнна-ЙК-диметил-Р-гидроксиэтил аммония - ЛБК-138) и одного соединения из класса пространственно затрудненных фенолов - (4,4і-(шопроішлиденедитао)-бис-2,6-да-і-бутиленфенола - фенбутола) на формирование зоны некроза миокарда и кардиогемодинамику после окклюзии коронарной артерии в опытах на крысах и собаках.
-
Изучить протнвоаритмическое действие производных оксиникотиновой кислоты при окклюзионных, реперфузнонных, адреналиновой и акошггановой аритмиях в опытах на крысах и кошках.
-
Изучить значение токсической гепатопатии, вызванной СС1<, в процессах метастазирования карциномы легкого Льюис и оценить гепатопротекторное действие двух пространственно затрудненных фенолов (фенбутола и фенбудитола) прн этой патологии.
НаучиоЕ новизни. Показано, что исследованные производные оксиникотиновой кислоты повышают порог ишемии миокарда, оказывают кардиопротекторное действие при оккшознонном ин-
5 фаркте миокарда, кальциевой перегрузке кардиомиоцнтов и акони-тиновой аритмии, обладают профилактическим антифибрнллятор-ным действием при окклюзии н реперфузии ишемизированного миокарда, не влияют на переживаемость миокарда в условиях острой аноксии.
Установлено, что ЛБК-10 улучшает показатели метаболизма в ишемизированпом участке миокарда, снижает ацидоз в пробах венозной крови из зоны ишемии, уменьшает депрессию сократимости миокарда после коронарной окклюзии. Установлено, что фенбутол уменьшает размеры поражения миокарда при окклюзионном инфаркте.
Впервые установлена эффективность антноксндантов из класса пространственно затрудненных фенолов в плане защиты печени от метастазирования при токсической гепатопатип у животных опухо-леносителей карциномы легкого Льюис.
Практическая ценность. Полученные экспериментальные данные о противошпемическом н антифнбрилляторном действии антиоксидантов производных оксшшкотиновой кислоты служат обоснованием для направленного синтеза карднопротекторных соединений этого класса для внедрения в практическую кардиологию з качестве протекторов при свободнорадикальных повреждениях миокарда.
Обоснована целесообразность применения антиоксидантов из класса пространственно затрудненных фенолов при злокачественных новообразованиях в качестве гепатопротекторов.
Материалы исследования внедрены в учебный процесс и тематику НИР кафедр фармакологии Курского государственного медицинского университета, Воронежской и Кемеровской государственных медицинских академий.
Положению, выносимые на защиту.
-
Исследованные производные окспншсотпновой кислоты относятся к классу практически нетоксичных соединений, обладают выраженным противоишемическнм н антнфибрнлляторньш действием, оказывают карднопротекторпое действие при кальциевой перегрузке кардпомиоцнтов; ЛБК-10 оптимизирует биоэнергетику в ишеми-знрованном участке миокарда.
-
Фенбутол уменьшает зону некроза миокарда при 4-часовой окклюзии коронарной артернн.
-
Пространственно затрудненные фенолы фенбутол н фенбуди-тол обладают гепатопротекторньш действием при гепатопатни, вызванной СС1д у животных опухоленоснтелей карциномы легкого Льюис, ингибнруют метастазнрованне карциномы в печень при токсической гепатопатии.
Основные сведения об апробации работы. Результаты диссертационного исследования докладывались на Всероссийской конференции "Научная работа на кафедре как основа творческого роста преподавателя" (Волгоград, 1993), II и III Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 1995, 1996), I съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, 1995), итоговой научной конференции Курского государственного медицинского университета (Курск, 1996).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста (из них 33 страницы занимает список литературы) и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав, в которых изложены результаты собственных исследований, заключения и выводов. Список литературы включает в себя 275 источников, из которых 113 иностранных. Таблиц 17, рисунков 10.
Похожие диссертации на Кардио- и гепатопротекторное действие некоторых производных оксиникотиновой кислоты и пространственно затрудненных фенолов
