Введение к работе
Актуальность темы, В настоящее время значительно возросла радиационная нагрузка на население земного шара. Кроме природного радиационного фона, который представлен космической радиацией (протоны, альфа-частицы, гамма-лучи), и излучения естественных радиоактивных веществ, присутствующих в почве, воздухе, воде и пище, на организм человека оказывают влияние техногенные системы радиационного излучения. Остальную часть популяционной дозы человек получает при медицинских диагностических процедурах: рентгеновских снимках, флюорографии, просвечивании и т.д., при пребывании в современных зданиях. Но все это очень малые величины, практически не оказывающие вредного влияния на здоровье человека. Причинами, вызывающими острое или хроническое лучевое поражение, чаще всего могут стать как аварийные ситуации, так и тотальное облучение организма с лечебной целью. В связи с этим, сегодня вопросы фармакологической защиты населения от радиационного поражения остаются актуальными.
Радиопротекторами называются лекарственные препараты или составленные на их основе рецептуры, которые при введении в организм перед его облучением оказывают защитное действие. Несмотря на то, что высокие радиозащитные свойства обнаружены у многих химических веществ и лекарственных средств, для практического использования рекомендованы лишь некоторые из них. Это связано с тем, что имеющиеся в арсенале медицинской науки радиопротекторы обладают рядом существенных недостатков - низкой эффективностью и узкой широтой терапевтического действия, высокой токсичностью и малой по времени продолжительностью радиопротекторного эффекта. В литературе по радиобиологии в основном представлены работы, посвященные изучению фармакологических свойств и роли механизмов противолучевой защиты лекарственных препаратов, относящихся к серосодержащим соединениям, индолилалкиламинам, арилалкиламинам,
производным имидазола, и мало уделяется вшптатта-фаюдьным соедииени-
) *'us.. ;j. ;., л,, _ :.,-)
ям, обладающим антиоксидантными свойствами. Вместе.с^тем доказана и
4 достаточно хорошо изучена роль свободно-радикальных механизмов повреждения в патогенезе развития лучевого поражения.
Цель: выявить наиболее активное соединение в ряду производных 3-фенилпропеновой (коричной) кислоты с различными заместителями в ароматическом ядре и оценить его радиопротекторную активность.
Для достижения поставленной цели нами решались следующие задачи:
1. Изучить радиопротекторное действие синтетических производных 3-фенилпропеновой кислоты in vitro с использованием эритроцитар-ной радиомиметической методики и УФ-индуцированного гемолиза эритроцитов.
Выбрать наиболее активное соединение в ряду производных 3-фенилпропеновой кислоты.
Определить острую токсичность, оптимальную концентрацию и время введения выбранного соединения.
Провести оценку радиопротекторной активности выбранного соединения по клиническим показателям лучевого поражения.
Оценить антимутагенную активность изучаемого соединения с помощью микроядерного теста в облученном организме.
Определить биохимические показатели в облученном организме и влияние на них изучаемого соединения и препарата сравнения циста-мина.
Изучить влияние исследуемого соединения и цистамина на морфологические изменения в критических органах при облучении.
Научная новизна работы. В результате проведённых исследований впервые выявлена закономерность между структурой и радио протекторной активностью в ряду 27 синтетических производных 3-фенилпропеновой кислоты. Установлено, что феруловая кислота (З-метокси-4-гидрокси фенил-пропеновая кислота) задерживает УФ-индуцированный гемолиз эритроцитов,
5 оказывает выраженный мембраностабилизирующий эффект при тестировании на эритроцитарной радиомиметической методике с использованием модельных радиотоксинов; повышает выживаемость животных при однократном общем у-облучении в летальных и сублетальных дозах; нормализует клинические, биохимические и некоторые цитологические показатели радиационного поражения; усиливает компенсаторно-приспособительные реакции клеток организма облучённых животных.
Практическая значимость работы. Проведенные исследования позволяют определить влияние феруловой кислоты в сравнении с цистамином на течение острой лучевой болезни по клиническим, цитологическим, биохимическим и морфологическим показателям. Полученные результаты указывают на высокую эффективность и низкую токсичность феруловой кислоты, что создает предпосылки для дальнейшего более углубленного ее изучения в качестве радиопротектора.
Внедрение результатов исследования в практику. По результатам фармакологических исследований, полученным при выполнении данной работы, составлен и утвержден в ПятГФА отчет о биологической активности феруловой кислоты, материалы которого будут использоваться на кафедре фармакологии ПятГФА для дальнейшего изучения ее церебропротекторной активности в условиях радиационного воздействия; разработаны методические указания для студентов по патологии по теме: «Облучение - физический повреждающий фактор» содержащие информацию к проведению лабораторного занятия с использованием в качестве изучаемого объекта феруловой кислоты. Методические указания будут использоваться в курсе общей патологии ПятГФА и Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии.
Положения, выносимые на защиту: 1. В результате сравнительной оценки антиоксидантной активности в ряду 27 синтетических производных коричной кислоты с их антигемолитическим действием при ультрафиолетовом повреждении эритроцитов установлена тесная корреляционная зависимость между этими двумя видами
фармакологических эффектов.
2. Наибольший антиоксидантний и антигемолитический эффект среди
изученных производных коричной кислоты проявила феруловая кислота.
На липидной радиомиметической модели подтверждено радиопротектор
ное действие феруловой кислоты.
Феруловая кислота относится к практически нетоксичным веществам.
В сравнении с цистамином показано влияние феруловой кислоты на степень выраженности острой лучевой болезни, вызванной гамма-облучением у разных видов животных на организменном, органном, тканевом и клеточном уровнях. Феруловая кислота улучшает клинические, цитогенетические, биохимические и морфологические показатели при остром радиационном поражении.
5. Экспериментально установлены некоторые механизмы радиопротек
торного действия феруловой кислоты, показаны преимущества феруловой
кислоты по сравнению с цистамином.
Апробация работы: Основные результаты диссертационной работы доложены на 56-й, 58-й, 59-й региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров Пятигорской государственной фармацевтической академии (Пятигорск, 2001, 2003; 2004 гг), на ежегодной конференции молодых ученых «Аспирантские чтения» (Самара, 2002).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии (№ государственной регистрации 01.2001.02926).
Объём и структура диссертации. Материал диссертации изложен на 125 страницах текста компьютерного набора (без приложений), содержит 20 таблиц и 29 рисунков. Диссертационная работа состоит из введения, пяти взаимосвязанных глав, выводов, списка литературы и приложений. Библиографический указатель включает 167 литературных источников, в том числе -
7 41 на иностранных языках.
Похожие диссертации на Изучение радиопротекторного действия феруловой кислоты
