Введение к работе
Актуальность темы. Создание новых местнообезболивающих лекар-енных средств и коррекция побочных эффектов препаратов анало-ного типа действия с помощью так называемых "drags' helpers" мощников лекарств) является одной из важнейших задач современной шакологии (Ю.Д.Игнатов, 1983; Н.БЛеонидов, 1997; Armitage, 1989; ilet, 1989; Holdrup et al., 1992).
Дикаина гндрохлорид, наряду со способностью вызывать терми-ъную анестезию, оказывает (с увеличением концентрации от 0,5% и ие) местнораздражающее действие, выражающееся в десквамащш эпи-ия роговицы, инъекции склер, отеке конъюнктивы, что влечет за собой [жение местнообезболивающей активности препарата, угнетение реге-ативных процессов в тканях глаза (Н.А.Искарев, 1959: Д.И.Семенова, 1; Н.Ф.Быков, Д.И.Семенова, 1972; Н.В.Рациборинская, 1991; Т.Б.Рыб-:ова, 1994; М.Д.Машковский, 1996). Кроме того, дикаина гидрохлорид гадает выраженным общетоксическим, в том числе кардиотоксическим, ствием (М.Д.Машковский, 1996; Д.С.Галыго, 1996). Все это ограничи-т широкое использование дикаина гидрохлорида в медицинской, в тности офтальмологической, практике.
Вместе с тем известно, что янтарная кислота (интермедиат цикла ;бса), включенная в структуру лекарственных препаратов, например, сукцимида, сукцинилхолина, сукцинилсульфатиазола и др., способству-гучшему проникновению их через биологические мембраны, повышает цифическую активность, снижает токсичность (В.В.Гацура, 1993). еются предпосылки использования динатриевой соли янтарной кисло-(сукцината натрия) в качестве противовоспалительного средства и сти-итора регенеративных процессов при проникающих ранениях рогови-(Е.В.Иваницкая, Н.Ф.Леус, 1986). Сукщшат натрия может быть ис-сьзован как эндогенный адаптоген, повышающий резистентность тка-к повреждающим воздействиям (К.С.Васьков, 1989; В.М.Криворо-ко, 1996; Bindoli, 1982). Наличие у этого вещества антиоксидантных йств обусловливает его мембраностабилизирующее и противогипок-еское действие (В.В.Гацура, 1993; Ю.Г.Звягинцева, 1997). Важное чение придается сукцинату натрия при детоксикационной терапии от-лений медикаментозными средствами (В.И.Малюк и соавт., 1981; .Гацура, 1993). Включение сукцината натрия в состав глазных капель их препаратов, как катахром и витафакол, улучшает окислительные и ргетические процессы в тканях (М.Д.Машковский, 1996).
В последнее время внимание врачей и фармакологов привлекает су-i - кардиотоник негликозидной природы (Н.А.Горчакова, 1986), пред-вляющий собой дикалиевую соль К-сукцин-д1-триптофана, обладаю-
щий также выраженными кардиопротекторными и антигипоксантга свойствами (А.И.Гриневич и соавт., 1994; А.И.Ханкоева, 1995; Д.С.Гг го, 1996; П.А.Галенко-Ярошевский и соавт., 1996).
Учитывая вышеизложенное, представлялось целесообразным і вести исследования местноанестезирующего, местнораздражающего и щетоксического, в том числе кардиотоксического, действия дикаина г< сукцината и сочетаний дикаина гидрохлорида с сукцинатом натрия и фаном.
Настоящая работа выполнялась в соответствии с научной те "Поиск и изучение кардио-, нейро- и дерматотропных веществ среди і изводных ГАМК, янтарной кислоты и гетероциклических соединений" гос. регистрации 01.860008465) кафедры фармакологии Кубанской г дарственной медицинской академии (КГМА). Тема диссертации соста ет часть плана научно-исследовательских работ КГМА, утверж; (протокол № 1 от 10.01.1997 г.) на заседании Ученого Совета.
Цель работы. Изучить местноанестезирующее, местнораздражаю и общетоксическое свойства дикаина гемисукцината, сочетаний дика гидрохлорида с сукцинатом натрия и суфаном; разработать нау практические рекомендации.
Основные задачи исследования. В соответствии с целью работы і усматривалось решение следующих задач:
-
Провести изучение местноанестезирующей (терминальной, фильтрационной и проводниковой) активности и местнораздражаюи действия дикаина гемисукцината, сочетаний дикаина гидрохлорида с цинатом натрия и суфаном, а также дикаина гидрохлорида и леокаї взятых для сравнения.
-
Исследовать возможность пролонгирования местноанестезир щего действия дикаина гемисукщшата адреналином и влияние стерилі ции и длительного хранения на его обезболивающую активность.
-
Изучить общетоксическое, в том числе кардиотоксическое, де: виє дикаина гемисукцината, сочетаний дикаина с сукцинатом натрї суфаном; влияние на гистологические изменения в тканях переднего от; глаза при их раздражении и репаративную регенерацию роговицы пр дозированном повреждении.
-
Исследовать антиаритмические свойства дикаина гемисукцш на моделях нарушений ритма сердца различного происхождения.
Научная новизна. Впервые исследованы местнообезболивающие, стнораздражающие и общетоксические, включая кардиотоксические, сі ства дикаина гемисукщшата и сочетаний дикаина гидрохлорида с суі натом натрия и суфаном.
Показано, что дикаина гемисукцинат и сочетания дикаина пь хлорида с сукцинатом натрия и суфаном при терминальном методе обе: 2
вания более значимо увеличивают полную и общую продолжительность естезирующего эффекта и имеют большую широту терапевтического нствия (ШТД), чем дикаина гидрохлорид и леокаин, взятые для сравне-я. При этом дикаина гемисукщщат и сочетания дикаина гидрохлорида с щинатом натрия и суфаном оказывают менее выраженное местноразд-жающее действие на ткани переднего отдела глаза, чем дикаина гидро-орид; леокаин в этом отношении сопоставим с изучаемыми веществом и четаниями.
Дикаина гемисукцинат при инфильтрационном и проводниковом тодах обезболивания по анестезирующей активности (глубине и дли-иьности обезболивания) сопоставим с дикаина гидрохлоридом и леокаи-м, а по ШТД превосходит их (в большей мере дикаина гидрохлорид); в повиях проводниковой анестезии вызывает обезболивающий эффект ачительно позже, чем дикаина гидрохлорид, сопоставим в этом отноше-и с леокаином.
Установлено, что дикаина гемисукщщат при подкожном (п/к) и утрибрюшинном (в/бр) введениях белым мышам и крысам менее ток-чен, чем дикаина гидрохлорид, и в несколько меньшей степени, чем лео-ин. При внутривенном (в/в) инъецировании первого и сочетаний дикаи-гидрохлорида с сукцинатом натрия и суфаном их токсичность (ЛД50) щественно не отличается от таковой дикаина гидрохлорида и леокаина.
Дикаина гемисукцинат по сравнению с дикаина гидрохлоридом ока-[вает менее выраженное угнетающее влияние на эшггелизацшо роговицы и ее дозированном повреждении. Превентивное в/в введение сукцината трия и суфана способствует еще более значимому нивелированию де-имирующего действия дикаина гидрохлорида на репаративную регене-цию эпителия роговицы.
Научно-практическая ценность. Проведенные исследования обосно-щают целесообразность углубленных доклинических исследований, в стности хронической токсичности, дикаина гемисукцината для пред-авления его в Фармакологический комитет МЗ РФ с целью получения зрешения на клинические испытания в качестве местнообезболивающего едства для терминальной анестезии.
Данные о местноанестезирующей активности дикаина гемисукцина-
и сочетаний дикаина гидрохлорида с сукцинатом натрия и суфаном
лючены в программу обучения студентов на кафедрах фармакологии
/банской и Волгоградской медицинских и Пятигорской фармацев-
ческой академий, Ростовского медицинского университета.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Дикаина гемисукцинат по сравнению с дикаина гидрохлоридом и окаином обладает более продолжительным местноанестезирующим эф-ктом при терминальном методе обезболивания; в достаточном диапазо-
не концентраций, необходимых для получения глубокой и продолжите ной анестезии, не оказывает местнораздражающего действия.
-
Сочетания дикаина гидрохлорида с сукцинатом натрия и суфаі (при предварительном в/в введении двух последних веществ) ПрОЯВЛ! высокую местнообезболивающую активность при терминальной ане< зии, не оказывая при этом существенного местнораздражающего действ
-
Дикаина гемисукцинат при п/к и в/бр введениях менее токси1 чем дикаина гидрохлорид и леокаин.
-
Дикаина гемисукцинат при инсталляции в конъюнктивалы мешок в условиях дозированного повреждения роговицы проявляет ме выраженное угнетающее действие на ее эпителизацию, чем дикаина гвд хлорид. Предварительное в/в введение сукцината натрия и суфана еще лее значимо нивелирует угнетающее действие дикаина гидрохлорида репаративную регенерацию эпителия роговицы.
Апробация работы. Результаты исследований доложены и обсужд на студенческой научной конференции с участием молодых ученых КГ (16.05.1994 г.), II Российском национальном конгрессе "Человек и лека] во" (г. Москва, 1995 г.) и на расширенных заседаниях (18.02.1997 14.04:97 г.) Краснодарского краевого отделения Российского научного щества фармакологов с приглашением представителей кафедр пате гической физиолопш, военной и экстремальной медицины, глазных бо ней и отоларингологии КГМА.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 работ.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 175 страни машинописи и состоит из введения (6), обзора литературы (29), описа материалов и методов исследований (11), 3-х глав с изложением прове; ных исследований (86), обсуждения результатов исследований (7), выво (2) и списка литературы (33).
![Фармакологическая коррекция нарушений энергетического обмена в печени при экспериментальной патологии [B]-окисления жирных кислот](/i/i/4397/408076.png "Фармакологическая коррекция нарушений энергетического обмена в печени при экспериментальной патологии [B]-окисления жирных кислот Тимофеев Максим Сергеевич")
![Клинико-фармакологические возможности в коррекции местного действия лакриматоров на орган зрения [Электронный ресурс]](/i/i/4602/203980.png "Клинико-фармакологические возможности в коррекции местного действия лакриматоров на орган зрения [Электронный ресурс] Логвиненко Сергей Владимирович")
