Введение к работе
Актуальность проблемы. В ряду проблем, стоящих в настоящее время ге ред фармацевтической химией, одной из наиболее важных является поиск ее единений, обладающих высокой биологической активностью и малой токсин ностью. Одним из перспективных классов с точки зрения синтеза биологическ активных веществ являются З-гидрокси-З-пирролин-2-оны, а также их прои: водные и конденсированные системы из гетероциклов, полученные на их оспе ве. К настоящему времени среди соединений этого класса обнаружены вещеез ва, обладающие высокой противовирусной, противомикробной, противовосш лительной, анальгетической, ноотропной и антиагрегантной активностью. Ус тановлено, что на химические свойства и биологическую активность соедине ний существенное влияние оказывает природа заместителя в положении 4 гете роцикла. Продолжая синтез 4-замещенных пирролидин-2,3-дионов с целью пс иска среди них биологически активных соединений, представляло интерес вве ста в положение 4 гетероцикла метилсульфонильную группу и оценить какиї образом она влияет на химические свойства и биологическую активность 1,5 диарил-3-гидрокси-4-метилсулъфонил-3-пирролин-2-онов и соединений, полу чениых на их основе.
Цель работы. Целью данного исследования является синтез новых биолс гически активных соединений ряда 1,5-диарил-3-гидрокси-4-мстилсульфонил З-пирролин-2-онов, разработка методов их получения, изучение свойств, а так же выявление взаимосвязи строения полученных веществ с их биологическое активностью.
Задачи исследования. Для достижения поставленной цели были сформу лированы следующие задачи:
-
Разрабогать простые препаративные методы синтеза 1-алкил-1 -(2-аминоэтил)- и 1,5-диарил-3-гидрокси-4-мегилсульфонил-3-пирролин-2 онов.
-
Изучить взаимодействие синтезированных 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метил сульфонил-З-пирролин-2-онов с различными моно- и бинуклеофильньїмі реагентами, алифатическими диазосоединениями и другими ацилирующимі и алкилирующими средствами
3. Исследование биологической активности 1,5-диарил-, 1-алкил-5-арил-3
гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов, их производных и продуте
тов химических превращений, установление зависимости "Структура - ак
тивность", выявление наиболее перспективных соединений для углубленны)
испытаний.
Научная новизна. Установлено, что взаимодействие этилового эфира ме тилсульфонилпировиноградной кислоты и его натриевой соли со смесью аро матического альдегида и алкил- или ариламина приводит к образованию солей из которых посредством обработки соляной кислотой получаются 1,5-диарил или 1-алкил-5-арил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-оны. Для ус тановления пространственного строения и оценки реакционной способносп
толученных соединений проведен рентгеноструктурный анализ и квантово-шмические расчеты молекулы 1,5-дифенил-3-гадрокси4-метилсульфонил-3-пирролин-2-она.
Использование в качестве амина этилендиамина в реакции этилового эфира «етилсульфонилпировиноградной кислоты и бензальдегидов приводит к обра-юванию 5-арил-1 -(2-аминоэтил)-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-энов.
Установлено, что при взаимодействии с моно- и бинуклеофильными реагентами 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфошіл-3-пирролин-2-онов атаке нук-лефильного реагента подвергается атом углерода енолизованной карбонильной фуппы в положении 3 гетероцикла с образованием ариламинопроизводных. В реакции с мочевиной образуются 1,5-диарил-3-амино-4-метилсульнонил-3-пирролин-2-оны, а реакцией ацилирования и алкилирования протекают с образованием Оацильных и О-алкильных производных.
Взаимодействием 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонл-3-пирролин-2-онов с орто-фенилевдиамином впервые получены конденсированные системы пирроло[2,3-Ь]хиноксалина.
Осуществлен синтез 112 новых соединении. На основании ИК, ЯМР 'Н и масс-спектров установлена их структура. Фармакологическому скринингу подвергнуто 82 соединения, среди которых обнаружены вещества с ноотропной, анальгетической, противовоспалительной и противомикробной видами активности. Выявлены некоторые закономерности между строением и биологической активностью исследованных соединений. Обнаружены вещества, обладающие ноотропным действием, превышающим таковое у пирацетама.
Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза 1,5-диарид- и 1-алкил-5-арил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов и их 3-ариламинопроизводных, а также 5-арил- 1-(2-аминоэтил)-3-гидрокси-4-метилсульфонил-З-пирролин-2-онов, 1,5-диарил-З-амино^-метилсульфонил-З-пирролин-2-онов, 1,5-диарил-3-ацетокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов, 1,5-диарил-3-[циклогекснлимино(циклогексиламино)метокси]-4-метилсульфо-нил-З-пирролин-2-она, 1,5-диарил-3-дифенилметокси-4-метилсульфонил-3-пир-ролин-2-онов, солей 1,5-диарил-3-гидрокси-4-метилсульфонил-3-пирролин-2-онов с гидразин-гидратом и этилендиамином, 2,3-диарил-4-метил-сульфонил[2,3-Ь]хиноксалинов.
Среди полученных соединений выявлены вещества, обладающие высокой ноотропной, а также анальгетической, противоспалительной, антидепрессант-ной и противомикробной активностью. Для ряда соединений установлена качественная зависимость между структурой и фармакологической активностью, что может быть в дальнейшем использовано в целенаправленном поиске лекарственных препаратов в ряду 1,4,5-тризамещенных З-гидрокси-З-пирролин-2-онов.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались н юбилейной научно-практической конференции, посвященной 60-летию ПГФл (г. Пермь, 1997г), на юбилейной межвузовской конференции, посвященно 275-летию г.Перми и 80-летию фармацевтического образования на Урал (г.Пермь, 1998 г), на конференции Пермского института Московского универ ситета коммерции (г.Пермь,1998г), на V и УП национальных конгресса "Человек и лекарство" (г.Москва, 1998,2000г.г.), на конференции Молодежно] научной школы по органической химии (г.Екатеринбург, 1998, 1999, 2000г.г.', на второй международной конференции молодых ученых "Актуальные тенден ции в органическом синтезе на пороге новой эры (г.Санкт-Петербург, 1999г.] на региональной конференции молодых ученых "Современные проблемы эко логии, микробиологии и иммунологии" (г.Пермь, 1999г.), на юбилейной меж вузовской научно-практической конференции, посвященной 40-му выпуск провизоров заочного обучения ПГФА (г.Пермь,2000г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи в цен тральной печати и 18 тезисов докладов на конференциях различного уровня.
Объем и структура диссертации. Содержание работы изложено на 14: страницах машинописного текста и состоит из 4 глав, выводов, списка литера туры, включающего 130 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссер тация содержит 40 таблиц, иллюстрирована 16 рисунками.
