Введение к работе
Актуальность темы. Размер финансовых и временных затрат на создание нового лекарственного препарата заставляет ценить полученные результаты не только как таковые - т.е. собственно лекарство, - но и всю совокупность информации, которая суммируется в ходе работ. В связи с этим перспективным направлением остается поиск новых применений известным лекарственным препаратам или их ближайшим аналогам. Работа с известной базовой структурой в этом случае позволяет с большей вероятностью прогнозировать токсичность соединений и фармакокинетические аспекты их поведения. Этот момент является весомым аргументом поиска биологической активности в ряду соединений, являющихся прямыми аналогами известных лекарств, по сравнению с внедрением соединений, имеющих совершенно новые структуры, данные по токсичности и фармакокинетике которых на животных не системны, а на людях - отсутствуют.
Ярким примером такого рода подхода являются работы по созданию лекарственных препаратов, содержащих 4-хинолоновый фрагмент. 4-Хинолоны нашли применение в медицинской практике в качестве антибактериальных средств широкого спектра действия. Кроме антибактериальной, 4-хинолоны обладают и другими видами активности: противоопухолевой, антипротозойной, противомалярийной, противовирусной активностью. Это заставляет продолжать исследования данных соединений, искать новые методы их синтеза, совершенствовать известные. Синтез 4-хинолонов из 4-ацил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов составляет альтернативу уже имеющимся методам синтеза. Он дает богатый материал для исследований, благодаря доступности исходных соединений, возможности введения широкого спектра заместителей как в гетероциклическое, так и в ароматическое кольцо. Получаемые данным методом 4-хинолоны содержат ацильный и метоксикарбонильный фрагменты, что позволяет модифицировать молекулу и выходить на новые классы органических веществ. Исследование соотношений «структура-активность»дает возможность целенаправленного синтеза веществ с нужным биологическим действием. Цель работы. Целью данного исследования является синтез новых биологически активных 4-хинолонов и продуктов их превращений через синтез промежуточных биологически активных продуктов - производных ацилпировиноградных кислот. Задачи исследования: 1. Синтез функционально замещенных 4-хинолонов. 2. Изучение реакции синтезированных 4-хинолонов с О, N-нуклеофилами. 3. Поиск среди полученных соединений биологически активных веществ. 4. Изучение зависимости «структура - активность» полученных 4-хинолонов и продуктов их превращений, а также промежуточных продуктов (метил 4-оксо-4-(гет)арил-2-фениламино- Z-2-бутеноатов, метил 1-арил-3-(гет)ароил-2,4-дигидрокси-5-оксо-2,5-дигидро-1//-пиррол-2-карбоксилатов).
Научная новизна. Синтезированы и охарактеризованы 200 ранее не описанных в
литературе соединений. Впервые изучены взаимодействия метил 4-оксо-1,4-
дигидро-2-хинолинкарбоксилатов с нуклеофильными реагентами
(моноэтаноламином, гидроксиламином, метоксиамином, бензиламином, о-аминобензиламином, этилендиамином), приводящие к образованию неизвестных ранее гетероциклических систем, содержащих 4-хинолоновый фрагмент.
Проведено изучение противомикробной активности метил 4-оксо-1,4-дигидро-2-
хинолинкарбоксилатов, продуктов их модификации, промежуточных продуктов
(метил 4-оксо-4-(гет)арил-2-фениламино- Z-2-бутеноатов, метил 1-арил-З-
(гет)ароил-2,4-дигидрокси-5-оксо-2,5-дигидро-1Я-пиррол-2-карбоксилатов) и
впервые — противотуберкулезной активности синтезированных соединений. Выявлены вещества, обладающие выраженным противомикробным и противотуберкулезным действием. Установлены зависимости соотношения «структура - активность».
Практическая ценность. Разработаны методы синтеза замещенных 11b-
(гет)ари л-2,3,6,11Ь-тетрагидрооксазоло[2' ,3' :2,1 ]пирроло [4,3-6]хинолин-5,11 -
дионов, 1-(гет)арил-2-(2-гидроксиэтил)-1-[(2-гидроксиэтил)амино)]-1Я-
пиррол[3,4-*]хинолин-3,9(2Я,4Я)-дионов, 1-(гет)арил-4Я-[1,2]оксазино[5,4-
А]хинолин-4,10(5Я)-дионов, метил 3-[(метоксиимино)фенилметил]-4-оксо-1,4-
дигидро-2-хинолинкарбоксилатов, 11 Ь-(гет)арил-2,3,6,11 b-тетрагидро- 1Я-
имидазо[2',Г:5,1]пирроло[3,4-6]-хинолин-5,11-дионов, 2-бензил-1-(бензиламино)-
1-фенил-1Я-пирроло[3,4-6]хинолин-3,9(2Я,4Я)-дионов, 13а-фенил-5,8,13,13а-
тетрагидрохино[3',2':3,4]пирроло[2,1-6]хиназолин-6,14-дионов. Разработанные методы просты по выполнению, позволяют получать соединения с заданной комбинацией заместителей и могут быть использованы в качестве препаративных. В ходе работы синтезировано 200 не описанных в литературе соединений. 100 соединений было протестировано на противомикробную активность, 178 - на противотуберкулезную активность. Выявлены зависимости «структура -активность», которые будут использованы в дальнейшей работе. Найдено 1 вещество с высокой противомикробной активностью в отношении штаммов S. aureus, Е. coli и 10 веществ в отношении М. tuberculosis.
Публикации. По материалам работы опубликовано 14 работ: 3 статьи в центральной печати, 11 статей и тезисов докладов конференций различного уровня. Подано 2 заявки на выдачу патентов РФ.
Апробации. Результаты работы доложены на: Третьем Всероссийском симпозиуме по органической химии «Стратегия и тактика органического синтеза» (Ярославль, 2001), международной научной конференции «Перспективы развития естественных наук в высшей школе» (Пермь, 2001), Четвертом Всероссийском симпозиуме по органической химии «Органическая химия - упадок или возрождение?» (Москва - Углич, 2003), международной научно-практической конференции «Фармация и здоровье» (Пермь, 2006), Пятом Всероссийском научном семинаре «Химия и медицина» (Уфа, 2005), International symposium on advances in synthetic and medicinal chemistry (St. Petersburg, 2007), 235th ACS National Meeting (New Orleans, LA, United States, 2008).
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (номер государственной регистрации 01. 9. 50 007419).
Структура и объем работы. Работа общим числом 187 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы по методам синтеза,
